Academisch Medisch Centrum Lab. Genetische Metabole Ziekten

Presentatie over: "Academisch Medisch Centrum Lab. Genetische Metabole Ziekten"— Transcript van de presentatie:

1 Academisch Medisch Centrum Lab. Genetische Metabole Ziekten
Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiëntie en ernstige 5-fluorouracil toxiciteit Academisch Medisch Centrum Lab. Genetische Metabole Ziekten Amsterdam

2 Introductie 5-Fluorouracil:
- meest gebruikte cytostaticum bij de behandeling van dikke darm tumoren en borstkanker patiënten per jaar krijgen 5FU - 50% van deze patiënten overlijden tengevolge van metastasen - 30% van de patiënten ontwikkelt ernstige toxiciteit Farmacogenetica: - Identificatie van patiënten met tumoren die gevoelig of resistent zijn voor 5FU - Identificatie van patiënten die ernstige toxiciteit zullen gaan ontwikkelen Bijwerkingen: - Verantwoordelijk voor meer dan sterfgevallen per jaar (VS) - Op drie na belangrijkste doodsoorzaak

3 5FU toxiciteit Toxiciteit 5FU CI 5FU Bolus (n=607) (n=612)
Graad 3-4 hematologisch 4% 31% Graad 3-4 niet hematologisch 13% 14% Diaree 4% 6% Misselijkheid/overgeven 3% 4% mucositis 9% 7% Hand-foot syndroom 34% 13% Meta-Analysis Group (1998) J Clin Oncol 16;

4 Metabolisme van 5FU

5 DPD en 5FU 5FU - kleine therapeutische bandbreedte
- sterke correlatie tussen de 5FU dosis en effectiviteit/toxiciteit Effectiviteit - Tumoren met een lage DPD mRNA en DPD activiteit vertonen een betere respons met 5FU - Patiënten met een lage intra-tumor expressie van DPD hebben een veel langere overleving (medium survival 7 versus 14 maanden) Toxiciteit - Geen duidelijke relatie tussen een normale DPD activiteit en de klaring van 5FU - Een partiële of volledige DPD deficiëntie gaat gepaard met een sterk vertraagde klaring van 5FU

6 Farmacokinetiek van 5FU en DPD activiteit
Brit J Cancer (2002) 86: Plasma niveaus van 5FU na bolus toediening van 5FU (425 mg/m2), in controles () en in een patiënt heterozygoot voor de IVS14+1G>A mutation ().

7 Studie opzet Vraagstelling:
Wat is het belang van DPD bij 5FU toxiciteit? Methode: Analyse van 54 tumor patiënten met ernstige 5FU toxiciteit Bepaling van de DPD activiteit Klinische gegevens DPD mutatie analyse

8 DPD activiteit en 5FU toxiciteit
DPD deficiëntie Normaal DPD < 70% DPD > 70% Aantal patiënten (61%) 21 (39%) DPD activiteit (nmol/mg/uur) Mean ± SD ± ± 2.4 Range Controles: DPD = 9.9 ± 2.8 nmol/mg/uur Clin Cancer Res (2000) 6: Conclusie: Een DPD deficiëntie is de belangrijkste oorzaak voor ernstige 5FU toxiciteit

9 DPD deficiëntie en toxiciteit
DPD deficiëntie Normaal Totale groep DPD <70% DPD>70% Graad IV Neutropenie 46% % % Aanvang toxiciteit ± ± ± 15. (dagen, mean ± SD) Int J Cancer (2002) 10: DPD deficiëntie: een 3.4-voudige grotere kans op graad IV Neutropenie

10 DPD activiteit in controles en heterozygoten
Panel A: Controles Panel B: Heterozygoten voor een mutatie in DPYD DPD < 70% DPD >70% Controles 14% 86% Heterozygoten 90% 10%

11 Structurele organisatie van DPD
Protein: - homodimer van 2 x 111 kDa - elke subunit heeft één FAD, één FMN en vier [4Fe-4S] clusters - vijf aparte domeinen - domein I, twee [4Fe-4S] clusters - domein II, FAD - domein III, NADPH - domein IV, FMN, uracil/thymine - domein V, twee [4Fe-4S] clusters Gen: - Zeer geconserveerd gedurende de evolutie - localisatie op chromosoom 1p22 - 23 exonen - 950 kb groot met 3kb aan coderende sequentie

12 DPD genotype in patiënten met ernstige 5FU toxiciteit
Ann Clin Biochem (2003) 40: 41-45 Elk symbool stelt een patiënt voor die homozygoot (o) of heterozygoot () is voor de betreffende mutatie/polymorfisme

13 Screening voor de IVS14+1G>A mutatie
Clin Cancer Res (2001) 7:

14 Prevalentie van de IVS14+1G>A mutatie
Populatie n1 Allel frequentie (%) Nederlandse Duitse Turkse Finse Taiwaneese Japanse African-Americans 1, aantal geanalyseerde allelen

15 5FU Toxiciteit en prevalentie van de IVS14+1G>A mutatie
IVS14+1G>A Totale groep DPD <70% DPD >70% Patiënten (n = 60) Heterozygoten 16 (27%) 15 (42%) 1 (4%) Homozygoten 1 (2%) 1 (3%) 0 Nederlandse populatie: 1.8% (24/1357) Pharmacogenetics (2002) 12:

16 Conclusies Patiënten met ernstige 5FU toxiciteit:
- 60% van de patiënten heeft een verlaagde DPD activiteit - DPD deficiëntie: - 3.4 voudige hoger risico op graad IV neutropenie - toxiciteit treedt twee keer zo snel op - 12 mutaties zijn gevonden in DPYD - de IVS14+1G>A mutatie komt voor bij 28% van alle patiënten Bepaling van de DPD activiteit of screening voor de IVS14+1G>A mutatie zou routinematig moeten worden uitgevoerd voordat de 5FU therapie begint.

17 Acknowledgement AMC Slingeland ziekenhuis Doetinchem
Lab. Genetische Metabole Ziekten Rutger Meinsma Eva Beke Lida Zoetekouw Henk van Lenthe Hans Waterham Albert van Gennip André van Kuilenburg Kliniek Anneke Westermann Dick Richel Slingeland ziekenhuis Doetinchem Erik Muller Ziekenhuis Meppel-Hoogeveen Jan-Gerard Maring Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Evert Bais Joke Baars