Wat is een klinisch onderzoeksprogramma?

Presentatie over: "Wat is een klinisch onderzoeksprogramma?"— Transcript van de presentatie:

1 Wat is een klinisch onderzoeksprogramma?
III KLINISCH ONDERZOEK Korte Inhoud Wat is een klinisch onderzoeksprogramma? De verschillende fasen in klinisch onderzoek Wat is een klinische studie? De gouden standaard: de gerandomiseerde gecontroleerde studie De betekenis van: placebo, randomisatie, blindering De verwerking van de studiegegevens De interpretatie van klinische studieresultaten Gezondheidseconomische studies

2 PRIJS EN TERUGBETALING REGISTRATIEPROCEDURE
III stap 1 ONTDEKKING NIEUWE MOLECULE stap 2 PREKLINISCH ONDERZOEK stap 3 KLINISCH ONDERZOEK stap 4 FDA/EMEA REVIEW Stap 6 LANCERING Stap 5 PRIJS EN TERUGBETALING moleculen 250 moleculen fase 1 fase 2 REGISTRATIEPROCEDURE fase 3 1 geregistreerd geneesmiddel gezonde vrijwilligers patiënten patiënten 2,9 jaar 1,5 jaar 5,7 jaar 1,3 jaar 1,5 jaar 7 à 9 jaar We bevinden ons in de fase waarbij een geneesmiddel bij de mens wordt onderzocht. Men begint met zeer kleine groepjes vrijwilligers, doorgaans gezonde mensen. Gaandeweg worden er meer mensen bij betrokken en zal men het middel ook geven aan patiënten die aan de ziekte lijden waarvoor het geneesmiddel wordt ontwikkeld. Van registratie tot lancering/terugbetaling Van lancering tot patentverlies Van de ontdekking van een nieuwe stof tot registratie Gemiddelde tijdsduur van elke fase: bron CMR International Factbook 2004 (Centre for Medicines Research International)

3 I. WAT IS EEN KLINISCH ONDERZOEKSPROGRAMMA?
III I. WAT IS EEN KLINISCH ONDERZOEKSPROGRAMMA? Geheel van studies waarbij de doeltreffendheid en veiligheid van een geneesmiddel bij de mens wordt onderzocht Studies spelen zich af in verschillende fasen: Fase 1 studies Fase 2 studies Fase 3 studies (Fase 4 studies: na het op de markt brengen van een geneesmiddel) Vooraleer men het klinisch onderzoek aanvat, gaat men in overleg met medische specialisten en de overheden een klinisch onderzoeksprogramma opstellen. Dit wil zeggen dat men een geheel van studies uittekent zodat alle aspecten van doeltreffendheid en veiligheid aan bod komen. Normaal gezien worden al de fasen van klinisch onderzoek en al de studies die vooraf werden opgesteld volgens een bepaald tijdsschema uitgevoerd. Telkens wanneer men van de ene fase van onderzoek naar de andere overgaat is er een moment van evaluatie en kan het zijn dat de beslissing wordt genomen om met het onderzoeksprogramma te stoppen. Soms beslist men om ook midden in de uitvoering van een studie te stoppen. De beslissing om de ontwikkeling van een geneesmiddel stop te zetten kan op elk ogenblik genomen worden. Uiteraard zullen de meeste geneesmiddelen sneuvelen in de eerste preklinische en in de vroege klinische fase van het onderzoek. Toch gebeurt het ook dat een geneesmiddel dat al een aantal jaren in ontwikkeling is, kenmerken vertoont die men niet eerder heeft opgemerkt en die verplichten tot stopzetten van de ontwikkeling. Vooral het gebrek aan veiligheid of een onvoldoende doeltreffendheid, zullen een bedrijf aanzetten om een studie of het geheel van studies stop te zetten. De beslissing wordt door het bedrijf zelf genomen, dit op advies van een raad: de DSMB (Data Safety & Monitoring Board) en in overleg met de overheid (EMA; FDA; DGG: zie verder in module over registratie)

4 I. WAT IS EEN KLINISCH ONDERZOEKSPROGRAMMA?
III I. WAT IS EEN KLINISCH ONDERZOEKSPROGRAMMA? Geheel van studies, opgesteld in overleg en samenwerking met medische specialisten en overheden (EMA/FDA), waarbij onder meer volgende zaken worden vastgelegd: De objectieven: wat men juist gaat onderzoeken Tijdsduur: hoelang studies moeten duren om relevant te zijn Het vergelijkingsmateriaal: vergelijking met placebo of een ander geneesmiddel Wat men als een afdoend resultaat beschouwt, welke “meetmethodes” gaat men hiervoor gebruiken Veiligheidsaspecten: bijvoorbeeld extra aandacht voor cardiologische veiligheid Welke groepen patiënten moeten onderzocht worden (bv. rokers, 65+, vrouwen…) Welke interactiestudies moeten worden uitgevoerd Een klinisch onderzoeksprogramma wordt opgesteld op internationaal niveau in overleg met de meest belangrijke specialisten in het betrokken domein van de verschillende landen. Verder wordt ook de overheid erbij betrokken: men gaat zowel de Europese instantie die zich bezighoudt met registratie (de EMA) als de Amerikaanse overheid (FDA) consulteren. Er wordt overlegd over inhoudelijke aspecten, zoals wat er juist gemeten gaat worden (bv. bepaling van cholesterolgehalte), hoe vaak dit gaat gemeten worden, bij hoeveel patiënten, welke dosis van de medicatie gegeven zal worden en zo meer. Verder wordt ook bepaald hoeveel patiënten men zal nodig hebben om een effect al dan niet te kunnen aantonen en hoe lang de studie moet duren. Men bepaalt of het om een open studie gaat (dit wil zeggen dat zowel de patiënt als de onderzoeker weten wie wat neemt) of om een geblindeerde studie. Men bepaalt of men het effect van het geneesmiddel zal vergelijken met een placebo of met een ander geneesmiddel. Soms gaat men ook speciale populaties onderzoeken, bv. patiënten boven de 65 jaar of patiënten met een hartinfarct in de voorgeschiedenis. Men tekent een aantal interactiestudies uit die afhankelijk zijn van de soort van geneesmiddel en vooral van de manier waarop het middel in het lichaam wordt verwerkt en afgebroken. Er zullen in het klinische onderzoeksprogramma een aantal interactiestudies uitgevoerd worden met geneesmiddelen die via dezelfde weg worden afgebroken in het lichaam. Er zijn ook zeer typische interactiestudies met geneesmiddelen die een “nauwe therapeutisch marge” hebben. Dit zijn middelen waarvan de concentratie in het bloed zeer nauwkeurig en zeer stabiel moet blijven omdat er anders gevaarlijke situaties kunnen optreden. Het gaat dan om geneesmiddelen tegen epilepsie, antibloedstollingsmiddelen en andere. Mogelijke interacties met deze groepen van geneesmiddelen en het nieuwe middel zullen systematisch vooraf worden onderzocht. Soms zijn ook bijkomende toxicologische studies nodig om bijvoorbeeld uit te sluiten dat het nieuwe geneesmiddel geen nadelige invloed op de lever- nier–of hartfunctie heeft bij de mens.

5 II. DE VERSCHILLENDE FASEN IN KLINISCH ONDERZOEK
IV II. DE VERSCHILLENDE FASEN IN KLINISCH ONDERZOEK Fase 1 Fase 2 Fase 3 Fase 4 Op deze dia zien we de opeenvolgende fasen van klinisch onderzoek. In de eerste fase gebeurt het onderzoek meestal bij gezonde vrijwilligers, vanaf fase twee is dat ook bij patiënten. De groep patiënten wordt steeds groter naarmate het programma verder evolueert. Fase 4-onderzoek komt hier niet in detail aan bod, omdat het zich afspeelt nadat het geneesmiddel al op de markt is. Deze fase van onderzoek wordt later besproken in de module “op de markt brengen van een geneesmiddel”.

6 FASE 1: STUDIES MET GEZONDE VRIJWILLIGERS
III II. DE VERSCHILLENDE FASEN VAN KLINISCH ONDERZOEK FASE 1: STUDIES MET GEZONDE VRIJWILLIGERS Deelnemers per studie: gezonde vrijwilligers (M/V) Doel: Vooral veiligheid Bepalen van veiligheidsprofiel Bepalen veilige dosering, veiligheidsmarges Farmacokinetiek en –dynamiek Doorgaans geen onderzoek naar doeltreffendheid Locatie Veelal in ziekenhuis in speciale eenheid (met strikt geregelde setting) Tijdsduur: ongeveer 18 maanden Budget: 5% van de totale ontwikkelingskost = ongeveer 46 miljoen US dollar of 37 miljoen euro Hier zien we de verschillende typische kenmerken van fase 1-onderzoek. Er worden uiteraard meerdere fase 1-studies uitgevoerd in het kader van de ontwikkeling van één geneesmiddel. Typisch voor fase 1-onderzoek is dat het meestal wordt uitgevoerd met gezonde vrijwilligers die doorgaans tussen 18 en 45 jaar oud zijn. Deze vrijwilligers worden vaak opgenomen in een daartoe uitgeruste fase 1-eenheid en mogen deze dan niet verlaten gedurende een paar dagen tot zelfs een paar weken. Zij ontvangen hiervoor een vergoeding, indien men immers tijdens deze periode gewerkt zou hebben, zou men ook betaald worden. Deze vergoeding is niet buitensporig en niet van dien aard dat men er rijk van wordt. Men kan ook niet onbegrensd aan studies deelnemen, tussen twee achtereenvolgende deelnames moet een zekere periode liggen die in het protocol van de studies vastgelegd wordt (cfr. Art 32, paragraaf 1, Belg Staatsblad , pag 39532) Bovendien zal men, indien de motivatie van een persoon in vraag kan gesteld worden, de deelname aan de studie weigeren. Men wil immers enkel werken met gemotiveerde personen. Tot slot kan niet zomaar iedereen aan elke studie deelnemen. Men moet steeds aan een bepaald profiel beantwoorden, afhankelijk van de studie waaraan men zal deelnemen. Ref. Dr. P Corr, Science &nd Technology Pfizer, Zurich

7 FASE 1: STUDIES MET GEZONDE VRIJWILLIGERS
III II. DE VERSCHILLENDE FASEN VAN KLINISCH ONDERZOEK FASE 1: STUDIES MET GEZONDE VRIJWILLIGERS Nieuwe stof heeft ± 60% kans om deze fase te overleven  Veiligheid  Commercieel Farmacokinetiek  Toedieningsvorm  Toxicologisch  Efficiëntie  Multifactorieel  Een geneesmiddel in fase 1-onderzoek heeft ongeveer 60% kans om naar de volgende fase over te gaan. Dit cijfer varieert naar gelang van de bron die men raadpleegt; sommige bronnen spreken van slechts 20%... In de eerste fase sneuvelen de middelen vooral omwille van farmacokinetische problemen en toxicologische problemen. Ook commerciële redenen zoals de toedieningsvorm of dosering die niet aantrekkelijk is op de markt, of een gelijkaardig geneesmiddel dat in een verdere ontwikkelingsfase zit… al dan niet bij hetzelfde bedrijf. Marktonderzoek kan in deze fase ook aantonen dat een geneesmiddel met bepaalde kenmerken zoals ze uit fase 1-onderzoek naar voren komen geen echte meerwaarde gaat betekenen en niet echt gaat tegemoetkomen aan de noden van de markt. Bron: CMR International, Centre for Medicines Research International, 2005 IIR Prod Meet CEL

8 FASE 2: STUDIES MET KLEINE GROEPEN PATIËNTEN
III II. DE VERSCHILLENDE FASEN VAN KLINISCH ONDERZOEK FASE 2: STUDIES MET KLEINE GROEPEN PATIËNTEN Deelnemers: patiënten (M/V) Profiel bepaald in het ontwikkelingsprogramma Studies worden voorgesteld aan de patiënt door de behandelende arts Locatie: doorgaans in een ziekenhuis Strikt gereglementeerde setting, onder medisch toezicht Doel: Onderzoek naar werkzaamheid en verder onderzoek veiligheid (toxicologie, bijwerkingen) Opstellen van een eerste doseerschema Verder onderzoek van de farmacokinetiek en – dynamiek Hier zien we de verschillende typische kenmerken van fase 2-studies. Ook hier geldt dat er uiteraard meerdere fase 2-studies uitgevoerd worden tijdens de ontwikkeling van één geneesmiddel. Tijdens een fase 2-studies wordt het geneesmiddel toegediend aan patiënten die op vrijwillige basis deelnemen. Vrijwilligers en patiënten krijgen voorafgaandelijk steeds een volledige informatiebundel over de studie en over het geneesmiddel dat er in gebruikt wordt. Zij krijgen ook een document (geïnformeerd toestemmingsformulier) dat zij moeten ondertekenen. In dit document staat alle informatie over de studie (de opzet, het doel, de duur, de verwachte resultaten) en alles wat men tot nu toe al weet over het product (welke bijwerkingen gekend zijn, wat men nog meer verwacht, welke risico’s er zijn). Dit document wordt op een begrijpelijke manier opgesteld in de taal van de vrijwilliger/patiënt en wordt voorafgaandelijk nauwkeurig nagekeken door een Ethisch Comité. Een patiënt of vrijwilliger kan bovendien op elk moment van een studie bijkomende uitleg vragen aan de arts die de studie voorstelt en begeleidt. Belangrijk om weten is ook dat elke patiënt/vrijwilliger op ieder ogenblik het recht heeft om zijn/haar deelname aan de studie stop te zetten, dit zonder enige opgave van reden en zonder enige verdere consequentie. Ref. Dr. P Corr, Science &nd Technology Pfizer, Zurich

9 II. DE VERSCHILLENDE FASEN VAN KLINISCH ONDERZOEK
III II. DE VERSCHILLENDE FASEN VAN KLINISCH ONDERZOEK FASE 2: STUDIES MET KLEINE GROEPEN PATIËNTEN Tijdsduur: ongeveer 18 maanden Budget: 10 % van de totale ontwikkelingskost= 85 miljoen US dollar of ongeveer 80 miljoen euro Evaluatie “proof of concept” Tijdens de fase 2-studies gaat men ook kijken of de vooropgestelde idee ook in de realiteit vertaald wordt. Men gaat het theoretische model met andere woorden toetsen aan de werkelijkheid. Onder ”Proof of Concept” verstaat men het feit dat de preklinische en/of klinische resultaten aantonen dat een kandidaat-geneesmiddel of therapie ook doeltreffend zal zijn, met andere woorden gaat doen wat men ervan verwacht. Doet de stof wat we dachten dat ze zou doen ? (bijvoorbeeld de bloeddruk verlagen) Klopt het theoretisch model ook met de werkelijkheid?

10 FASE 2: STUDIES MET KLEINE GROEPEN PATIËNTEN
III II. DE VERSCHILLENDE FASEN VAN KLINISCH ONDERZOEK FASE 2: STUDIES MET KLEINE GROEPEN PATIËNTEN Nieuwe stof heeft +/- 50% kans om deze fase te overleven  Veiligheid  Commercieel  Farmacokinetiek Toxicologisch  Efficiëntie  Multifactorieel  Hier zal meer het gebrek aan doeltreffendheid een geneesmiddel in deze fase doen sneuvelen. Ook veiligheid en bijwerkingenprofiel spelen nu een grote rol. Bron: CMR International, Centre for Medicines Research International, 2005 IIR Prod Meet CEL

11 FASE 3: ONDERZOEK BIJ GROTERE GROEPEN PATIËNTEN
III II. DE VERSCHILLENDE FASEN VAN KLINISCH ONDERZOEK FASE 3: ONDERZOEK BIJ GROTERE GROEPEN PATIËNTEN (“REAL-LIFE”- POPULATIE) Deelnemers patiënten Locatie In ziekenhuizen en ambulante praktijk Tijdsduur 2,5 tot 4 jaar (soms tot 7 jaar) Budget 11% van de totale ontwikkelingskost 102 miljoen US dollar of 84 miljoen euro Doel Verder bevestigen van Doeltreffendheid Veiligheid Studie van bijwerkingen Statistische gegevens verzamelen als bevestiging van fase 2-resultaten Gegevens voor registratiedossiers Tijdens fase 3-onderzoek wordt een geneesmiddel bij zeer grote groepen patiënten onderzocht, het gaat dan om internationale studies die in verschillende landen op hetzelfde ogenblik plaatsvinden; ze duren ook vrij lang. Tijdens deze periode leert men een geneesmiddel echt goed kennen. Het zijn ook deze studies die een belangrijk deel van het registratiedossier gaan vormen en waarin zal aangetoond worden dat het geneesmiddel bij bepaalde aandoeningen doeltreffend is. Hoewel de veiligheid nooit uit het oog wordt verloren en patiënten steeds nauwgezet opgevolgd blijven, zal de vraag of een geneesmiddel al dan niet doeltreffend is, van cruciaal belang zijn in deze fase van onderzoek. Ref. Dr. P Corr, Science &nd Technology Pfizer, Zurich

12 II. DE VERSCHILLENDE FASEN VAN KLINISCH ONDERZOEK
III II. DE VERSCHILLENDE FASEN VAN KLINISCH ONDERZOEK FASE 3: ONDERZOEK BIJ GROTERE GROEPEN PATIËNTEN Een nieuwe stof heeft 50 tot 90% kans om deze fase te overleven  Veiligheid  Commerciële aspecten Efficiëntie  Multifactorieel  75% van de geneesmiddelen die sneuvelen in deze fase doen dit door gebrek aan doeltreffendheid en/of veiligheid en door onaanvaardbare nevenwerkingen (bv. overdreven misselijkheid, op zich niets dat de veiligheid van een patiënt direct in het gedrang brengt maar die een correcte inname van een geneesmiddel niet mogelijk maakt). Bron: CMR International, Centre for Medicines Research International, 2005 IIR Prod Meet CEL EFPIA, key messages.

13 III. WAT IS EEN KLINISCHE STUDIE ? Enkele definities:
Definitie Klinisch Onderzoek: Op een ethisch aanvaardbare manier wordt bij de mens, door middel van onderzoek, kennis verworven over een bepaalde ziekte en/of behandeling, een nieuwe diagnosetechniek, medische hulpmiddelen. Ook kan het hier gaan om zuiver epidemiologisch onderzoek. Definitie Klinische Studie: dit is een vorm van wetenschappelijk onderzoek bij de mens waarbij doeltreffendheid, veiligheid en andere aspecten van één of meerdere behandelingen onderzocht worden. Een studie is een onderdeel van een klinisch onderzoeksprogramma.

14 III. WAT IS EEN KLINISCHE STUDIE ?
Goed om weten: Elke studie vindt plaats onder strikt medisch toezicht (in een gespecialiseerde omgeving, ziekenhuis, huisartsenpraktijk, ...) Vooraleer een studie kan starten moet ze eerst worden goedgekeurd door een ethisch comité (zie verder bij module over veiligheid) Bij elke studie worden internationale richtlijnen gevolgd die de veiligheid van de deelnemer garanderen Iedereen die deelneemt aan een studie doet dit op vrijwillige basis en kan op elk ogenblik zijn deelname stopzetten, zonder opgave van reden Er zijn verschillende soorten van studies met een verschillende studieopzet mogelijk. Gemiddeld worden er studies gedaan voor de registratie Er bestaan 101 verschillende soorten van studies: ze kunnen open zijn of geblindeerd, er kan een vergelijking worden gedaan met een actief vergelijkingsgeneesmiddel of met placebo. Er kunnen verschillende groepen van patiënten worden onderzocht. Patiënten kunnen steeds in eenzelfde groep worden ingedeeld of wisselen van groep… Er is echter één soort van studie die men als de « gouden standaard » beschouwt: de gerandomiseerde, gecontroleerde studie, ook wel RCT studie (randomised controled trial) genoemd. Op dit soort van studie gaan we hierna wat dieper in.

15 III. WAT IS JUIST EEN KLINISCHE STUDIE ?
Basiselementen: Elke studie verloopt volgens een vooraf bepaald schema, volgens een zogenaamd protocol Elke studie heeft zijn eigen protocol Alle gegevens worden minutieus genoteerd in een CRF (Case Report Form): een voorgedrukt invulboek waarin alle gegevens van een patiënt op anonieme wijze worden bijgehouden. Elke patiënt in een studie heeft een eigen CRF Alle medische gegevens gecollecteerd bij bloedafnamen, RX-foto’s, klinisch onderzoek … worden erin genoteerd Elke medicatie-inname wordt exact genoteerd Alle bijwerkingen worden genoteerd Alle resultaten worden objectief genoteerd (bijvoorbeeld verbetering van pijn op een pijnschaal) In een klinische studie is een strikte opvolging van het studieverloop en een nauwgezette registratie van alle gegevens van het allergrootste belang. Daarom maakt men gebruik van een protocol, dit is een soort van “draaiboek” waarin precies beschreven wordt wat wanneer moet gebeuren, bv. op welk tijdstip het geneesmiddel moet worden ingenomen, welke onderzoeken wanneer moeten gebeuren en op welke manier ze moeten gebeuren… Alles wordt dan zeer minutieus bijgehouden in een CRF (Case Report Form), waarvan er eentje per patiënt is en waarin je alle gegevens van de patiënt terugvindt behalve zijn naam, adres en dergelijke…zodat de registratie volledig anoniem blijft. Een CRF is een soort van invulboek waarin alles op een gestructureerde manier wordt genoteerd, tegenwoordig zijn veel CRFs elektronisch wat de verwerking van de gegevens vergemakkelijkt en alles sneller laat verlopen. Alle gegevens van een studie worden dan in één grote databank verzameld waarop al de statistische analyses worden uitgevoerd. Ook de wijze waarop deze analyses moeten gebeuren wordt vooraf vastgelegd, dit om een betrouwbaar resultaat te kunnen garanderen.

16 III. WAT IS JUIST EEN KLINISCHE STUDIE ?
DE GOUDEN STANDAARD: GERANDOMISEERDE GECONTROLEERDE STUDIE (RCT = RANDOMISED CONTROLED TRIAL) Deelnemers worden geselecteerd op basis van protocol: in - en exclusiecriteria Deelnemers krijgen informatie en geven toestemming (Informed Consent) Goedkeuring van de studie door een Ethisch Comité Gerandomiseerd en dubbelblind: zie verder Prospectief Twee groepen: meest eenvoudige voorbeeld groep A krijgt actief geneesmiddel, groep B krijgt placebo of referentie-medicatie Statistisch meest krachtige studie = de Rolls Royce van de klinische studies In een gerandomiseerde gecontroleerde studie verloopt alles volgens een zogenaamd protocol. Dit is een document dat het hele verloop van de studie beschrijft. Elke handeling, elke inname van medicatie, de tijdsduur van de studie en alle mogelijke aspecten worden in detail besproken. Dit protocol wordt dan ook strikt gevolgd bij de uitvoering van de studie. In– en exclusiecriteria bepalen aan welke voorwaarden een vrijwilliger/patiënt moet voldoen om aan de studie te mogen deelnemen. Een goede studie verloopt verder prospectief: de studie start, er worden gegevens over patiënten genoteerd en deze worden verzameld. Onder statistische kracht verstaat men de maat die men gebruikt om te kunnen uitmaken in hoeverre een behaald resultaat aan het toeval te wijten is of echt het gevolg is van een bepaalde behandeling. De begrippen “randomisatie” en dubbelblind worden in de volgende dia’s toegelicht. Vooraleer iemand aan een studie kan deelnemen tekent hij een “Informed Consent”, ook wel “geïnformeerde toestemming” genoemd. Vrijwilligers en patiënten krijgen voorafgaandelijk steeds een volledige informatiebundel over de studie en over het geneesmiddel dat er in gebruikt wordt. In dit document staat alle informatie over de studie (de opzet, het doel, de duur, de verwachte resultaten) en alles wat men tot nu toe al weet over het geneesmiddel (welke bijwerkingen gekend zijn, wat men nog meer verwacht, welke risico’s er zijn). Dit document wordt op een begrijpelijke manier opgesteld in de taal van de vrijwilliger/patiënt en wordt voorafgaandelijk nauwkeurig nagekeken door een Ethisch Comité. Het Ethisch Comité is een orgaan dat verbonden is aan een universitair centrum, een huisartsencentrum of een ziekenhuis en dat raad geeft bij alle ethische aspecten van ziekenverzorging. Zeker wanneer het gaat om experimenteel onderzoek, waakt dit comité over wat kan en mag. Een goede studie verloopt verder prospectief: de studie start, er worden gegevens over patiënten genoteerd en deze worden verzameld. Onder statistische kracht verstaat men de maat die men gebruikt om te kunnen uitmaken in hoeverre een behaald resultaat aan het toeval te wijten is of echt het gevolg is van een bepaalde behandeling. De begrippen “randomisatie” en dubbelblind worden in de volgende dia’s toegelicht.

17 De betekenis van « PLACEBO »
III III. WAT IS JUIST EEN KLINISCHE STUDIE ? De betekenis van « PLACEBO » “de placebo”: middel (capsule/tablet) dat eruitziet als een geneesmiddel maar waarin geen actieve stof aanwezig is. placebo-effect: Een effect (resultaat) dat bekomen wordt bij een behandeling die eigenlijk geen effect zou mogen hebben maar die toch resulteert in een bepaald effect en/of een positief resultaat. de placebogroep: de groep van patiënten die in een studie “ de placebo” toegediend krijgt. Het fenomeen placebo werd voor het eerst beschreven in Later heeft men ontdekt dat het placebo-effect een zeer algemeen fenomeen is waarbij personen die een niet-actief middel krijgen, dat eruitziet als een geneesmiddel, toch een verbetering in hun gezondheidstoestand ondervinden. Men ziet dit in alle mogelijke therapeutische gebieden, gaande van astma, depressie, over maaglast tot pijn. Men vindt het niet terug wanneer men een volledig objectief meetresultaat onderzoekt, zoals bijvoorbeeld het cholesterolgehalte. Men ziet ook het omgekeerde, mensen die bij een inactief middel neveneffecten rapporteren. Een experiment dat bij een grote groep studenten werd uitgevoerd illustreert dit. Ze kregen een hoofdtelefoon opgezet en men vertelde hen dat er radiogolven zouden doorgestuurd worden. In werkelijkheid kregen ze gewoon een hoofdtelefoon op zonder meer. Achteraf zei meer dan de helft dat ze iets hadden gevoeld en ploeg een groot deel onder hen over hoofdpijn. Hoewel men eerst dacht dat het placebo-effect zich enkel voordeed bij inname van geneesmiddelen heeft men het later ook gezien bij bepaalde ingrepen. In de begintijd van de hartchirurgie was het zo dat men soms maar na openen van de borstkas kon beslissen of een ingreep kon uitgevoerd worden. Indien de ingreep niet kon uitgevoerd worden, sloot men de borstkas terug zonder aan hart of bloedvaten te raken. Toch meldden sommige patiënten nadien een verbetering van hun hartklachten. Het placebo-effect kan niet echt verklaard worden, er zijn verschillende theorieën voor, maar geen enkele geeft een bevredigende verklaring. Er zijn een aantal factoren die het placebo-effect beïnvloeden. Zo spelen angst, verwachtingen, de reputatie van de arts, de ernst van de ziekte een rol. Ook de kleur van een pilletje doet ertoe: geel wekt een stimulerend gevoel op, wit associeert men onbewust met iets pijnstillend. Er zijn ook studiegebonden factoren, zoals de tijdsduur van een studie, het studieschema, flexibele of vaste dosissen…

18 De betekenis van « PLACEBO »
III III. WAT IS JUIST EEN KLINISCHE STUDIE ? De betekenis van « PLACEBO » Placebocontrole in een studie: een inactieve stof die wordt toegediend aan een controlegroep patiënten. De resultaten in de “placebo” groep worden vergeleken met de resultaten van de “actieve” groep. Bij het onderzoek naar een nieuw geneesmiddel is het heel belangrijk om te weten wat nu het effect van het geneesmiddel is en wat het aandeel van het placebo-effect is. Daarom zal men vaak aan een controlegroep patiënten enkel placebo toedienen en de resultaten van deze groep vergelijken met die van een groep die een actief geneesmiddel kreeg. Indien in beide groepen bv. 30% van de patiënten een bepaalde verbetering meldt dan weet men dat dit een placebo-effect is. Indien er echter een groter deel patiënten, bv. 50%, verbetering ondervindt in de groep met het actieve middel dan weet men dat het middel ook echt werkt en dat dit resultaat niet te wijten is aan een placebo-effect. Als het verschil tussen beide groepen groot genoeg is zodat het niet enkel aan toeval kan geweten worden, dat spreekt men van een statistisch significant verschil. Het gebruik van placebo wordt tegenwoordig meer en meer vervangen door het gebruik van een actieve stof. Men gaat het nieuwe geneesmiddel nu eerder vergelijken met een geneesmiddel dat al op de markt is en dat als referentiebehandeling in deze pathologie wordt beschouwd. Groep patiënten die placebo krijgt Groep patiënten die actief middel krijgt

19 III III. WAT IS JUIST EEN KLINISCHE STUDIE ? De betekenis van « BLINDERING » dubbelblind enkelblind Een studie kan volledig “open” worden gevoerd of er kan sprake zijn van “blindering”. Dit wil zeggen dat één of meerdere van de partijen niet weet wie welke medicatie krijgt of wie er placebo krijgt. Men doet dit om alle beïnvloeding van vooraf bestaande verwachtingen zoveel mogelijk uit te sluiten. In een open studie weten zowel de patiënt/vrijwilliger als de onderzoeker/arts wat de patiënt krijgt als studiemedicatie (geneesmiddel A, geneesmiddel B of placebo). In een enkelblinde studie weet de onderzoeker/arts wat de patiënt krijgt als studiemedicatie maar de patiënt/vrijwilliger zelf weet het niet. In een dubbelblind design weet geen van beide partijen wat er genomen wordt. Men zal er steeds voor zorgen dat de medicatie en placebo (of het actieve vergelijkingsgeneesmiddel) er net hetzelfde uitzien zodat men hier ook niet uit kan afleiden wat men neemt. open

20 De betekenis van “RANDOMISATIE”
III III. WAT IS JUIST EEN KLINISCHE STUDIE ? De betekenis van “RANDOMISATIE” behandelde groep controlegroep Indien er twee groepen patiënten zijn in een studie (bv. één groep die geneesmiddel A krijgt en een andere die B krijgt) dan zal het toeval bepalen in welke groep een patiënt terechtkomt. Er kan met andere woorden geen voorafgaande beïnvloeding zijn door de arts (die bv. zou kunnen denken dat een bepaalde patiënt beter zal reageren op geneesmiddel A en die dan ook in groep A gaat plaatsen). Dit noemt men randomisatie. Bij een goede randomisatieprocedure krijgt men na het beëindigen van de studie uiteindelijk twee groepen die perfect vergelijkbaar zijn, d.w.z. met dezelfde leeftijdsdistributie, dezelfde verhouding mannen/vrouwen. Andere kenmerken en karakteristieken zouden eveneens in beide groepen evenveel moeten vertegenwoordigd zijn. Dit om geen appels met peren te vergelijken.

21 III IV. DE VERWERKING VAN DE STUDIERESULTATEN Noteren van de verzamelde gegevens in CRF’s Al de gegevens die tijdens een klinische studie worden verzameld, worden minutieus op een daartoe speciaal ontworpen invulboek genoteerd. Dit om zeker te zijn dat er niets over het hoofd wordt gezien en dat alles op een correcte, uniforme manier wordt genoteerd. Tegenwoordig zijn veel CRF’s (Case Report Forms) elektronisch beschikbaar, wat de invoer van de gegevens in een databank uiteraard vergemakkelijkt (zie volgende dia).

22 IV. DE VERWERKING VAN DE STUDIERESULTATEN
III IV. DE VERWERKING VAN DE STUDIERESULTATEN Geheel van studiegegevens komt in gegevenbanken (data-bases): Volledig geanonimiseerd Volgens principe van “double entry” Gevolgd door een statistische analyse Presentatie eerste resultaten op internationale congressen Publicaties & bekend maken van de resultaten via internet ( & Meta-analyses Nadat een studie beëindigd is, beschikt men over een massa gegevens van een heleboel, soms duizenden patiënten. Bovendien worden er vaak gelijktijdig of met korte tijdsintervallen verschillende studies uitgevoerd. Dit om al de aspecten van een geneesmiddel goed te kunnen onderzoeken. Al deze gegevens moeten nu in een databank worden ingevoerd, alvorens ze kunnen geanalyseerd worden. Dit gebeurt uiteraard op een volledig geanonimiseerde wijze en volgens het principe van “double entry” (dubbele invoer). Dit wil zeggen dat twee personen onafhankelijk van elkaar dezelfde gegevens invoeren, wanneer één van beiden een fout maakt tijdens deze invoer, komt dit niet overeen met wat de andere persoon invoerde en zal het systeem aangeven dat er een “discrepantie” is. Op deze manier worden fouten te wijten aan een verkeerde invoer van gegevens vermeden. Tegenwoordig gebeurt veel van de invoer direct vertrekkend van een elektronisch CRF. Wanneer de databank volledig is en men zeker is dat er geen fouten zijn, zal ze naar een statistisch departement worden doorgestuurd waar de gegevens op een systematische wijze zullen worden onderzocht en er een aantal conclusies zullen worden getrokken. Dit laatste uiteraard ook in overleg met de klinische specialisten in een bepaalde pathologie. Uiteindelijk worden de resultaten van een studie voorgesteld aan het medisch corps op internationale congressen en worden ze gepubliceerd in de medische vaktijdschriften. Bovendien hebben al de grote geneesmiddelenbedrijven zich ertoe verbonden om na beëindigen van een studie de resultaten publiek toegankelijk te maken. Deze resultaten kunnen geconsulteerd worden op of op Wanneer er een aantal studies beëindigd zijn, zal men de resultaten samenbundelen en zogenaamde “meta-analyses” uitvoeren. Een meta-analyse is een systematische review (overzicht) waarin tevens een kwantificering van de resultaten plaatsvindt. In een meta-analyse worden de afzonderlijke resultaten samengebracht en wordt het effect van al deze gegevens samen beoordeeld.

23 V. DE INTERPRETATIE VAN KLINISCHE STUDIERESULTATEN
III V. DE INTERPRETATIE VAN KLINISCHE STUDIERESULTATEN Resultaten van één studie nooit alleenstaand bekijken, ze zijn een deel van een groter geheel Een resultaat kan nooit als dusdanig worden geïnterpreteerd moet steeds worden vergeleken moet steeds in een brede context geplaatst worden Vergelijking met andere studies (gehele studiepakket) Men kan niet zomaar in het wilde weg studieresultaten gebruiken of interpreteren zonder ze in de juiste context te plaatsen. In een volledig klinisch studieprogramma zijn er vaak één of twee studies die het vooropgezette doel (bv. bloeddrukverlaging door inname van een bepaald middel) niet aantonen. Men spreekt dan van een “negatieve studie”. Soms kunnen hier voor de hand liggende redenen gevonden worden, het aantal patiënten in de studie was bv. te laag, soms vindt men niet direct een reden. Is dit dan genoeg om te zeggen dat het geneesmiddel niet werkt? Niet steeds, het is immers best mogelijk dat er een aantal andere studies zijn uitgevoerd waarbij het beoogde effect wel werd aangetoond, maar toevallig niet in deze ene specifieke studie. Het is heel normaal dat in een volledig studieprogramma van 30 tot 100 studies een paar van deze “negatieve studies” worden teruggevonden. Het is echter het geheel van alle gegevens samen dat ons echt iets zal leren over het geneesmiddel in kwestie. Ook ongewenste neveneffecten die in studies worden gevonden dienen met de nodige omzichtigheid te worden geïnterpreteerd. Ten eerste gaat men steeds moeten kijken of er in de controle (of placebo) groep ook patiënten zijn die dezelfde bijwerking vertonen. Het kan bv. zijn dat “koorts” als neveneffect wordt genoteerd bij een aantal patiënten maar dat dit in de controlegroep ook het geval is, bv. omdat er een griepepidemie heerst. Niet het voorkomen van de bijwerkingen op zich, maar wel het verschil in incidentie bij de groep die het actieve geneesmiddel krijgt en de controlegroep is belangrijk. Het is ook zeer belangrijk om het verband tussen de inname van het geneesmiddel en de bijwerking te gaan onderzoeken.

24 V. DE INTERPRETATIE VAN KLINISCHE STUDIERESULTATEN: SLEUTELELEMENTEN
III V. DE INTERPRETATIE VAN KLINISCHE STUDIERESULTATEN: SLEUTELELEMENTEN De titel > object, doel van de studie De auteurs > waarde, ernst van de studie De introductie > laat toe studie in bredere context te plaatsen Methodologie > hoe en op welke manier werden resultaten bekomen en gemeten, vergelijkbaarheid van de gegevens Studieschema & evaluatiecriteria > vooraf bepaald Gebruikte statistische methode > ook vooraf vastgelegd De resultaten > geen statistisch verschil of wel een statistisch verschil (significant of niet: P-waarde) De discussie > resultaten in een perspectief geplaatst De conclusies > resultaten in de volledig context besproken en geïnterpreteerd Referenties, datum van publicatie Als men een medische publicatie leest, is het belangrijk om een aantal elementen grondig te bekijken. Zij kunnen ons iets leren over de waarde en de betrouwbaarheid van het artikel.

25 III V. DE INTERPRETATIE VAN KLINISCHE STUDIERESULTATEN: STATISTISCHE BEGRIPPEN Hamvraag: Hoe bepalen we dat een verschil tussen twee groepen te wijten is aan een bepaalde behandeling en niet aan het toeval? α - risico: risico dat men heeft om een verschil aan de therapie toe te schrijven terwijl het eigenlijk toeval is. Mag niet worden overschreden (vooraf vastgelegd) P- waarde: duidt aan dat het om een “significant” verschil gaat, dit wil zeggen een verschil tussen twee groepen dat niet enkel door toeval te verklaren is. (p<0,05 = significant verschil). P = 0,05: 1 kans op 20 dat het verschil nog aan toeval te wijten is P = 0,01: 1 kans op 100 dat het verschil aan toeval te wijten is Een paar statistische sleutelbegrippen die in elke studie teruggevonden worden.

26 VI. GEZONDHEIDSECONOMISCHE STUDIES of:
III VI. GEZONDHEIDSECONOMISCHE STUDIES of: Wat is gezondheid waard ? Financiën hebben grenzen, noden niet. Wat is een gezondheidseconomische studie? Een vergelijking tussen verschillende behandelingsopties (bvb behandelen met geneesmiddel A, of met B, of niets doen of opereren) waarbij men naar het eindresultaat kijkt niet enkel op vlak van gezondheid maar ook op vlak van kosten Vraagstelling: welke keuze levert de meeste “winst” qua gezondheid op per eenheid geïnvesteerd kapitaal? Rekening houdend met de reële kosten die een ziekte met zich meebrengt: hospitalisatie / huisartsbezoek / ziekteverlof / … Gezondheidseconomische studies worden meer en meer door de overheid gevraagd in het totale pakket van studies. Men moet aantonen dat een geneesmiddel geen grote meerkost gaat opleveren wanneer het terugbetaald gaat worden, dit in het kader van een rationeel gebruik van de budgetten. Men gaat de “waarde” van gezondheid uitdrukken door het begrip “QALY” of Quality Adjusted Life Year. Maat voor de kwaliteit van een levensjaar (uitgedrukt in tijd). Deze maat is opgebouwd uit de resterende levensduur enerzijds en de kwaliteit van leven van een persoon na een medische interventie anderzijds. QALY's worden berekend als een schatting van de 'gewonnen levensjaren', waarbij elk jaar vermenigvuldigd wordt met een gewicht dat de kwaliteit van leven weergeeft van de persoon in dat jaar.

27 VI. GEZONDHEIDSECONOMISCHE STUDIES
III VI. GEZONDHEIDSECONOMISCHE STUDIES Een voorbeeld: vergelijking van nieuw geneesmiddel B met de reeds bestaande therapie A Reële kostprijs op de markt: B duurder dan A Kosten bijkomende therapie Arts Hospitaal Chirurgie Andere medicatie Testen … Netto resultaat: A duurder dan B Dit is een vereenvoudigde voorstelling van een gezondheidseconomische evaluatie, het illustreert het principe dat wordt gehanteerd. Ggezondheidseconomische studies worden meestal uitgevoerd in het kader van de terugbetalingdossiers van “innovatieve geneesmiddelen”, geneesmiddelen die een meerwaarde bezitten t.o.v. de bestaande behandelingen. Deze studies worden uitgevoerd om de terugbetaling van het geneesmiddel te verkrijgen of om de terugbetaling van het geneesmiddel te bewaren (in het geval van ‘tijdelijke terugbetaling’). Men vraagt om met dergelijke studies aan te tonen dat het geneesmiddel “kosteneffectief” is. Dit wil zeggen dat, doordat het geneesmiddel beter werkt en/of minder neveneffecten veroorzaakt, of doordat het de levenskwaliteit van de patiënt verbetert, het minder medische kosten genereert. De Belgische wetgeving schrijft voor dat dergelijke studies of enquêtes eerst de goedkeuring van een Ethische Commissie dienen te hebben vooraleer de studie kan plaatsvinden, zoals ook voor een klinische studie geldt. De patiënt is vrij deel te nemen aan dergelijke studie en kan op elk moment zijn deelname weigeren. Zijn gegevens worden te allen tijde geanonimiseerd. Vaak zijn er een heleboel vragenlijsten die moeten worden ingevuld en die peilen naar de kwaliteit van leven, wat soms tijdrovend kan zijn voor patiënten die eraan deelnemen. Maar op het ogenblik is dit zowat de enige manier om een aantal zaken, zoals kwaliteit van leven, te beoordelen en in kaart te brengen en het dossier te vervolledigen zodat de toegang tot innoverende geneesmiddelen voor de patiënt kan gegarandeerd worden. B A B A B A