AL-Amyloidose.

Presentatie over: "AL-Amyloidose."— Transcript van de presentatie:

1 AL-Amyloidose

2 Inleiding Extracellulaire neerslag van eiwitten in abnormale fibrillaire structuren (met name in nieren, hart, zenuwstelsel, gastro-intestinaal, beenmerg) Het amyloïd-precursor eiwit kan bestaan uit monoklonale lichte ketens, meestal lambdaketens(λ) (= AL Amyloïdose) of andere eiwitten (B2-microglobuline, amyloïd AA, C-reactief proteine etc.). De abnormale lichte ketens worden geproduceerd door een klonale B-of plasmacelpopulatie. 1639 – Nicolaas Fonteyn beschrijft voor het eerst ziektebeeld 1854 – Rudolf Virchow gebruikte voor het eerst term amyloïdose 1872 – Adams en Dowse beschrijven amyloïd bij patiënten met multiple myeloma

3 Indeling AA amyloïdose AL amyloïdose ATRR amyloïdose
a.g.v. chronische ontsteking precursoreiwit: acute fase eiwit serum amyloïd A (SAA) kliniek: proteïnurie en nierfunctiestoornissen AL amyloïdose a.g.v. plasmaceldyscrasie precursoreiwit: kappa of lambda immuunglobuline vrije lichte keten kliniek zeer divers: cardiomyopathie, hepatomegalie, nefrotisch syndroom, ernstige diarree en autonome neuropathie ATRR amyloïdose a.g.v. (autosomaal dominant) erfelijke puntmutatie van het precursoreiwit transthyretine, maar ook a.g.v. schijnbaar onveranderd transthyretine op hoge leeftijd precursoreiwit: transthyretine (TTR) kliniek: (familiaire) perifere en autonome neuropathie, cardiale, renale en oculaire betrokkenheid (ook sporadische gevallen!). Op hoge leeftijd een geïsoleerde langzaam progressieve cardiomyopathie.

4 Typen amyloïdose UpToDate

5 Epidemiologie 8 / Waarschijnlijk is incidentie hoger (onderdiagnose) Man : vrouw = 2 : 1 Gemiddelde leeftijd bij presentatie: 64 jaar Waarschijnlijk net als bij andere plasmacelaandoeningen: Lagere incidentie in Azië Meer bij donkere mensen dan bij blanken

6 Etiologie Oorzaken AL amyloidose: 30% multipel myeloom 70% MGUS
complicatie bij Morbus Waldenstrom (zeldzaam)

7 Pathofysiologie Normaal worden mis-folded proteïnen door proteasen tot proteolyse gebracht Sommige foute eiwitten zijn echter te robuust voor proteolyse doordat natieve alfa-helix in een niet vloeibare β-pleated sheets kan veranderen en zo oligomeren vormen (zijn erg hydrofoob) Deze oligomeren kunnen dan weer verder verbinden tot fibrillen Bij AL-amyloïdose gebeurt dit vaak met de lambda ketens bij plasmaceldyscrasieën Klonen van 6aV lambda VI: nierbetrokkenheid Klonen van 1c, 2a2, 3rV lambda: hartbetrokkenheid, multisysteem

8 Klinische presentatie
Ritmestoornissen, LV-functie stoornissen (38%) Nierfunctiestn + nefrotisch syndroom (30%) Polyneuropathie (15%) Chronische diarree (13%) Bloedingen (FXa en antiplasmine deficiënties) Carpaaltunnelsyndroom Macroglossie 30% van patiënten met AL-amyloïdose heeft MM

9 Diagnostiek Diagnostiek multipel myeloom, serum FLC assay
Histologisch biopt (Congo-rood kleuring): buikvetbiopsie (sens %, spec. 100%); rectumbiopsie (sens %, spec. 100%); beenmergbiopt (minder sensititief, circa 50-60%); op indicatie orgaan biopsie sensitiviteit meestal 100 %;   Stollingsonderzoek; waaronder antiplasmine en factor Xa  Cardiale functie: ECG/ echo cor (septumdikte/EF) + Pro-BNP, Troponine , urinezuur Nefrotisch syndroom, andere ziektekenmerken  Overweeg SAP-scan (via Dr. B. Hazenberg, afd. Interne Geneeskunde, UMCG).

10 Morfologie/Immunologie/ Cytogenetica/Moleculaire Diagnostiek
Conform MM diagnostiek

11 Histologie Congo-rood kleuring Gewoon licht Gepolariseerd licht In meerdere weefsels kunnen amyloïdose fibrillen worden gevonden

12 Criteria AL-amyloïdose
Aanwezigheid van een amyloid-gerelateerd systemisch syndroom zoals betrokkenheid van lever, nier, hart, tractus digestivus of zenuwen)  Congo-rood aankleuring in een weefsel (b.v. buikhuidvetaspiraat, beenmerg of orgaanbiopt)  Bewijs dat het om AL-amyloid gaat (immunohistochemie, sequencing)  Aanwezigheid van een clonale plasmacelafwijking (serum of urine M-proteine, abnormale FLC ratio of clonale plasmacellen in het BM)

13 Criteria Orgaanbetrokkenheid
Gertz MA. et al. Am J Hematol Aug;79(4):319-28

14 Gradering/Stadium Enkel verschil in diffuus of op één plaats, verder geen stadium/graad

15 Prognostische factoren
urinezuur > 0.48 mmol/l,  cardiale troponine T >0.035 ug/l,   N-terminalpropeptide of brain-typenatriureticpeptide (NT-pro-BNP) > 39.2 pmol/l.  FLC: absolute levels relevanter dan ratio als voorspeller voor hematologische respons, orgaan respons en OS na ASCT. De FLC assay neemt hierin de plaats in van het eiwit spectrum en bepaling M-proteine.  Kumar S et al. Mayo Clin Proc. 2008;83: Dispezieri et al. BLOOD, 15 APRIL 2006 VOLUME 107, NUMBER 8

16 Behandeling Algemeen Afhankelijk van prognostisch profiel van patiënt
Uitsluiten ernstig orgaan falen  Gericht op elimineren van de ziekte verantwoordelijk voor productie van amyloidfibrillen  Multidisciplinaire aanpak (cardiologie, neurologie, nefrologie)  Includeren in klinische studies  NB: Zelfs met effectieve therapie, kunnen de onderliggende klinische syndromen blijven bestaan 

17 Behandeling < 65 jaar HOVON-104
Buiten studieverband en geschikt voor intensieve therapie met hoge dosis Melfalan + autologe stamceltransplantatie (ASCT): Inductie met 3 kuren bortezomib 1,3 mg/m2/ dexamethason 20 mg (alleen indien geen baseline PNP) 1e alternatief: 3 kuren lenalidomide 25 mg/ dexamethason 40 mg (bijv bij presentatie met neuropathie, cave nierfunctieverlies, dan dosis aanpassing) 2 alternatief: 3 kuren dexamethason 20 mg / thalidomide 100 mg (LUMC) Stamcelmobilisatie met cyclofosfamide 4000 mg/m2 i.v. dag 1 Hoge dosis Melfalan (2 x 100 mg/m2) + ASCT

18 HOVON-104

19 Behandeling > 65 jaar of cardiaal falen (geen SCT)
In studieverband: EMN-3 trial Buiten studieverband: Alternatief: melfalan 0.25 mg/kg / dexamethason 20 mg/ thalidomide 100 mg

20 EMN-3 trial

21 Beslisboom Skinner et al., Ann Intern Med 2004

22 Bijwerkingen behandeling
Bortezomib: pijnlijke PNP (70% reversibel), diarree, trombopenie, vermoeidheid Lenalidomide: leukopenie, neutropenie Thalidomide: PNP (niet reversibel), DVT, teratogeen, sedatie Dexamethason: verhoging oogdruk, visusklachten, vertraagde wondgenezing, diabetes Melfalan: beenmergdepressie, GI-klachten, alopecia, stijging ureum

23 Profylaxe Trombose profylaxe met LMWH (bij Thalidomide)
Bij repetitieve ventriculaire ritmestoornissen: amiodarone 200 mg 1 dd.

24 Responsevaluatie Minimaal 2 kuren om de respons te beoordelen. Duur bij gebleken respons: 6 tot maximaal 9 kuren Complete Respons (CR) (als aan alle 3 criteria voldaan wordt) Normale FLC ratio, normale FLC concentratie: normale concentratie κ-ketens: 3.3 mg/L mg/L, λ-ketens: 5.7 mg/L mg/L  Afwezigheid van originele serum en/of urine M-component mbv immunofixatie techniek bij twee opeenvolgende metingen. Oligoklonale bandjes post stamceltransplantatie toegestaan.                      < 5% plasmacellen in beenmerg  Partiële Respons (PR) Als serum M-component meetbaar, dus bij diagnose > 5 g/L, en ≥ 50% reductie van serum M-component bij twee opeenvolgende metingen   Als FLC ketens in serum meetbaar, dus bij diagnose > 100 mg/L en ≥ 50% reductie.  Als FLC ketens in urine meetbaar, dus bij diagnose > 100 mg/24 uur, en ≥ 50% reductie.  Geen Respons (No change) Elke situatie waarbij geen sprake is van een CR, PR of progressieve ziekte Recidief na CR (minimaal 1 criterium en bevestigd) abnormale FLC ratio (verdubbeling FLC ketens)  opnieuw verschijnen van M-component in serum of urine   > 5% plasmacellen in beenmerg  Progressie (bij patiënten niet in CR)(minimaal 1 criterium en bevestigd) ≥ 50% stijging FLC ketens en FLC ketens >100 mg/L  > 50% toename van urine M-component (tenminste 200 mg/24 uur) bij 2 metingen  Als aanwezig: >50% toename van serum M-component (tenminste 5g/L) bij 2 metingen Gertz MA. et al. Am J Hematol Aug;79(4):319-28

25 Prognose

26 Follow-up Conform MM 1e jaar: 4x (serum, urine, IEF, IMF, NF, alb, B2M) 2-10e jaar: 3x (serum, urine, IEF, IMF, NF, alb, B2M)  Jaarlijks X-skelet

27 Studies H-104 bij 1e lijnsbehandeling

28 Literatuur http://www.amyloid.nl/
Hazenberg BPC, van Gameren II, Bijzet J, Jager PL, van Rijswijk MH. Diagnostic and therapeutic approach of systemic amyloidosis. Neth J Med 2004; 62: 121-8 Witteman EM, Janssen HL, Hazenberg BP, Janssen S. Amyloidosis; pathogenese en therapie. [Amyloidosis; pathogenesis and therapy]. Ned Tijdschr Geneeskd 1992; 136(47): Comenzo R. How I treat amyloïdosis, 2009, Blood 8, okt, vol 114, no 15.