Medicamenteuze behandeling van astma met combinatiepreparaten

Presentatie over: "Medicamenteuze behandeling van astma met combinatiepreparaten"— Transcript van de presentatie:

1 Medicamenteuze behandeling van astma met combinatiepreparaten
<naam FTO> <plaats> In deze presentatie zal er nader in gegaan worden op de medicamenteuze behandeling van astma . In deze presentatie zal specifiek gekeken worden naar het gebruik van de combinatiepreparaten(inhalatiecorticosteriod en langwerkende luchtwegverwijders).

2 Locatie astma - COPD astma = grotere luchtwegen
COPD = kleinere luchtwegen emfyseem = alveoli Astma en COPD zijn beide chronische luchtwegaandoeningen met een hoge en toenemende prevalentie en incidentie. Lange tijd werden astma, longemfyseem en chronische bronchitis met een naam aangeduid: CARA. Tegenwoordig maken we onderscheid in astma en COPD. Dit onderscheid is gemaakt omdat gebleken is dat de ontsteking bij astma een andere oorzaak heeft dan de ontsteking bij COPD. Bij astma speelt o.a erfelijke aanleg een belangrijke rol terwijl bij COPD roken meestal de oorzaak is. Astma bevindt zich vooral in het bovenste deel van de onderste luchtwegen. COPD bevindt zich vooral in het onderste deel van de onderste luchtwegen

3 Wat is astma Chronische ontsteking van de luchtwegen met een variabel verloop van symptomen: Benauwdheid, kortademigheid, hoesten Reversibel Eosinofiele cellen CD4 Tcellen Erfelijke component is vaak aanwezig Kan al op jonge leeftijd ontstaan ‘Astma’ stamt uit de Griekse taal en betekent letterlijk kortademigheid. Astma is een chronische ontsteking van de luchtwegen met een variabel verloop van symptomen. De ernst van het astma kan verschillen tussen personen en de ernst en symptomen variëren in de tijd. Klachten die ontstaan bij astma kunnen zijn: benauwdheid, hoesten, piepen op de borst, en een bedrukkend gevoel op de borst. Bij een groot deel van de mensen met astma speelt allergie een belangrijke rol (80%). Astma heeft een variabel ziektebeloop: er zijn periodes dat een astmapatiënt veel klachten heeft en periodes dat er nauwelijks hinder van het astma ondervonden wordt. Het ontstekingsproces wordt gedomineerd door CD4 positieve T-cellen en eosinofiele granulocyten De aanleg van astma is deels erfelijk. Daarnaast zijn er bepaalde risicofactoren die leiden tot het daadwerkelijk ontwikkelen van astma. Astma kan op elke leeftijd ontstaan. Waarom sommige mensen deze ziekte wel en andere deze niet hebben is niet bekend. Klachten kunnen veroorzaakt worden door allergenen (zoals huisstof, dierlijke huidschilfers, stuifmeel en pollen), infecties aan de luchtwegen, koude droge lucht, tabaksrook, inspanning of een combinatie van deze factoren.

4 Pathofysiologie van astma
Dwarsdoorsnede luchtwegen Astma wordt gekenmerkt door een specifiek ontstekingsproces in de luchtwegen. Door de ontsteking aan de luchtwegen zwellen de slijmvliezen aan de binnenkant van de luchtwegen op en de slijmvliezen produceren meer slijm dan normaal. Ook trekken de gladde spieren om de luchtwegen samen. Hierdoor vernauwen de luchtwegen zich en wordt de doorgang voor lucht kleiner dan normaal. Dit bemoeilijkt de ademhaling en er ontstaat benauwdheid, kortademigheid en of een piepende ademhaling. De klachten ontstaan als mensen prikkelende stoffen inademen. Er kan een onderscheid gemaakt worden tussen allergische prikkels en niet allergische prikkels. De belangrijkste allergische prikkels van astma patienten zijn: huisstofmijt, huidschilfers, graspollen en schimmels. De niet allergische prikkels zijn onder meer tabaksrook, luchtvervuiling, parfum maar ook het weer, inspanning en een infectie aan de luchtwegen kunnen klachten uitlokken. normaal ontstoken constrictie

5 Streefdoel van astmabehandeling: GINA en NHG standaard
optimale longfunctie controle van symptomen voorkomen van exacerbaties medicatie in de laagst effectieve dosering Wat is het standpunt van de nationale en internationale richtlijnen voor de behandeling van astma. De overeenkomsten tussen de streefdoelen van de GINA(internationale standaard) en de NHG standaard astma: optimale longfunctie controle van symptomen voorkomen van exacerbaties medicatie in de laagste effectieve dosering met de laagste toedieningsfrequentie GINA guidelines 2005 en NHG standaard 2001

6 Behandeling van astma volgens NHG-stappenplan
ICS > 800 µg + langwerkende ß2 en/of anticholinergica OF orale steroïden, kortwerkend ß2 ‘zo nodig’ Ernstig persisterend STAP 4 ICS  800 µg plus langwerkende ß2 agonisten of ICS >800 µg, kortwerkend ß2 ‘zo nodig’ Matig persisterend STAP 3 ICS µg 2dd, kortwerkend ß2 ‘zo nodig’ Mild persisterend STAP 2 Het medicamenteuze beleid bij volwassen astma patiënten zoals in 2001 geformuleerd door Geijer et.al. Het astma stappenplan volgens de NHG richtlijnen: een geleidelijke, stapsgewijze benadering waarin de beschikbare medicatie weloverwogen dient te worden ingezet. Stap 1: bij mild astma starten met een kortwerkende luchtwegverwijder Stap 2: bij mild persisterend astma is in eerste instantie een lage of matige dosis inhalatiesteroid geïndiceerd Stap 3: bij matig persisterend astma kan voor de verbetering van de longfunctie en symptomen aan de ICS een langwerkende beta2 agonist toegevoegd worden Stap 4: bij ernstige astma kan de dosering ICS opgehoogd worden of toevoeging van een anticholinergica of orale steroiden Over de keuzemogelijkheid van de langwerkenden in stap 3 wordt in de laatste herziene versie gezegd dat het toevoegen hiervan aan een matige dosering inhalatiecorticosteroïden wat meer symptoomvrije dagen en nachten geeft dan een hoge dosering inhalatiecorticosteroïden. Dit is in lijn met internationale richtlijnen (GINA) die de voorkeur voor toevoegen van langwerkende al langer adviseren op basis van nieuwe inzichten uit klinische studies. Over de plaats van de leukotrienantagonisten wordt in deze standaard nog geen uitspraak gedaan. De exacte plaatsbepaling moet nog plaatsvinden. Kortwerkend ß2 mimeticum ‘zo nodig’ Intermitterend STAP 1 NHG richtlijnen 2001

7 Combinatie-preparaten voor astma
Symbicort® ß2-agonist: formoterol Inhalatie-corticosteroïd: budesonide Dosering: 100/6 200/6 Seretide® ß2-agonist: salmeterol Inhalatie-corticosteroïd: fluticason Dosering: 100/50 250/50 500/50 De combinatenpreparaten worden voor geschreven aan mensen met astma in NHG stap 3 en 4, de mensen met matig, ernstig persisterend astma. Indicatie combinatiepreparaten bij astma 1. Een combinatiepreparaat wordt gebruikt als onderhoudsbehandeling voor astma wanneer een combinatiepreparaat van een inhalatiecorticosteroïden met een langwerkende beta2-agonist geschikt wordt geacht: ·           Patiënten wiens astma niet adequaat onder controle is met een inhalatie corticosteroïd en zonodig een kortwerkende beta agonist ·           Patiënten wiens klachten al adequaat onder controle zijn met een inhalatie corticosteroïd en een langwerkende beta-agonist Symbicort bevat de werkzame inhalatiestoffen budesonide en formoterolfumaraatdihydraat. Symbicort bevat een ontstekingsremmer (corticosteroïd), budesonide en een luchtwegverwijder, formoterol. Seretide bevat de werkzame inhalatiestoffen fluticason (ontstekingsremmer) en salmeterol (luchtwegverwijder). De ontstekingsremmer vermindert de ontsteking in de luchtwegen en beschermt tevens de luchtwegen tegen prikkels. De luchtwegverwijder zorgt er tegelijk voor dat de spieren in de luchtwegen zich ontspannen, waardoor de luchtwegen verwijden. Hierdoor zullen de benauwdheid en benauwdheidklachten afnemen. Het verschil tussen deze twee combinatenpreparaten wordt veroorzaakt door de lang werkende luchtweg verwijder component.  Formoterol is een langwerkende luchtwegverwijder met een snelle (binnen 1-3 minuten luchtwegverwijding) werking. Salmeterol is een langwerkende luchtwegverwijder die binnen minuten luchtwegverwijding geeft. In de volgende dia’s zullen we nader ingaan op differentiatie van beide producten. 250/50

8 De luchtwegverwijders: ß2 agonisten
Effect op luchtwegverwijding/werkingssnelheid herstel FEV1 na 3 minuten 25 ** 20 15 herstel FEV1 in liters 10 5 In deze grafiek staat het herstel in FEV1 gemeten na een metacholine test waarbij verschillende luchtwegverwijders, zowel kort als langwerkende, met elkaar vergeleken worden De snelle luchtwegverwijding van formoterol is vergelijkbaar met de snelheid van werking van de kortwerkende luchtwegverwijders zoals salbutamol (politiek et al 1999). Het luchtwegverwijdend effect van formoterol 6 mcg is merkbaar in 1-3 minuten (Palmqvist et al 1997, Seberova et al 2000). Bij een verslechtering van de ziekte of exacerbatie zal de behoefte aan luchtwegmedicatie toenemen. formoterol salmeterol salbutamol placebo N=17, astmatische patiënten Methacholine-induced bronchoconstrictie ** p< formoterol vs salmeterol en placebo; geen significant verschil tussen formoterol en salbutamol Politiek et al, Eur Respir J 1999

9 Farmacologische eigenschappen
salbutamol formoterol en salmeterol Cel membraam met ß2-receptor Waterige omgeving Farmacologische eigenschappen:luchtwegverwijders Formoterol Formoterol is een unieke luchtwegverwijder, het combineert een snelle werking met een lange werking. Deze combinatie leidt ertoe dat formoterol zowel gebruikt kan worden als onderhoudsmedicatie als zo nodig medicatie (of rescue-medicatie). Het verschil in werking tussen formoterol, salbutamol en salmeterol kan verklaard worden door de theorie van de partiële agonist. Salbutamol is hydrofiel (wateroplosbaar) en kan alleen de waterige fase rondom de celmembraan bereiken. Als gevolg hiervan kan salbutamol snel naar de receptor komen (wat leidt tot een snel effect), maar het wordt ook weer snel weggewassen (wat leidt tot een korte werkingsduur). Formoterol is matig lipofiel (vetoplosbaar). Het kan daarom net als salbutamol snel naar de receptor komen, maar in tegenstelling tot salbutamol gaat formoterol ook in de lipofiele celmembraan zitten. Hier wordt het niet snel weggewassen en kan het de receptor langer blijven activeren. Deze combinatie maakt formoterol een goede β2-agonist. Salmeterol is zeer lipofiel, zodat het snel de celmembraan in gaat, maar het duurt relatief lang voordat het de receptor kan bereiken. salbutamol hydrofiel korte werking snelle werking formoterol matig hydrofiel en lipofiel lange werking snelle werking salmeterol lipofiel lange werking langzame werking Andersson et al. Eur Respir J 1994;7:

10 De langwerkende luchtwegverwijders formoterol versus salmeterol
Verschil in bronchoprotectief effect 5 P=0.0001 4 P=0.0021 3 Beschermingsfactor tegen metacholine 2 formoterol 1 salmeterol Uit de studie Palmqvist et al (1999) blijkt dat de respons op formoterol significant meer dosisafhankelijkheid is dan salmeterol als er wordt gekeken naar de bescherming van formoterol tegen metacholine geïnduceerde bronchoconstrictie. De relatief vlakke dosis responscurve is het gevolg van het feit dat salmeterol een partiele agonist is. formoterol 12 formoterol 60 formoterol 120 salmeterol 50 salmeterol 250 salmeterol 500 Dosis in µg Palmqvist et al. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:244–249.

11 Exacerbations / patiënt / jaar
De rationale van het combineren van ICS en LABA. Reductie ernstige exacerbaties FACET: matig-ernstig astma (FEV1 76%), n=852 1 26% reductie Exacerbations / patiënt / jaar 0.5 In de Facet studie( Pauwels et al NEJM 1997) zijn 852 patiënten met matig ernstig astma gerandomiseerd (blind) over 4 verschillende behandelingsgroepen. Het aantal exacerbaties nam significant af bij patiënten die budesonide en formoterol kregen. De patiënten die een lage dosis budesonide kregen in combinatie met formoterol. Het toevoegen van een langwerkende luchtwegverwijder aan een onderhoudsdosering inhalatiesteroïden is effectief en wordt ook aanbevolen aan bepaalde astma patiënten (NHG stap 3 en 4) in de nationale en internationale richtlijnen. Volgens de NHG richtlijn is het gewenst om naar een zo laag mogelijk effectieve dosering van inhalatiesteroïden te gaan. budesonide 200 g budesonide 200 g +formoterol 24 g budesonide 800 g budesonide 800 g + formoterol 24 g Pauwels et al NEJM 1997

12 Traditionele behandelingsstrategie
Vast doseren met combinatiepreparaat Astma is een chronische ontsteking van de luchtwegen met een variabel verloop van symptomen Ernst van de ziekte luchtwegverwijder inhalatiesteroïd Astma kan zich klinisch presenteren in verschillende gradaties, varierend van zeer licht tot zeer ernstig, en kan binnen een persoon spontaan in de loop van de tijd in ernst fluctueren. Astma is een aandoening waarvan de ernst en symptomen varieren in de tijd, symptoomvrije periode kunnen afgewisseld worden met intensiveren van sympomen. Indien astmapatienten goed behandeld worden kan de longfunctie gelijk blijven. Combinatietherapie is een effectieve behandeling voor astma maar kan in een vaste dosering soms te kort schieten. Patiënten worden blootgesteld aan prikkels die variabel en onvoorspelbaar zijn. tijd (bijvoorbeeld seizoenen)

13 Ideale behandeling van astma
Ernst van de ziekte De ideale behandeling van astma speelt in op het variabel karakter van astma. Uit onderzoek is gebleken dat patiënten zelf heel goed aanvoelen wanneer het astma verslechterd (Rabe et al. Aire study. Eur Respir J 2000; 16: 802–807). Dit uit zich vaak in het extra gebruik van beta2 agonisten. tijd (bijvoorbeeld seizoenen)

14 Behandeling van astma door vroegtijdig ingrijpen?
Exacerbatie gediagnostiseerd. Behandeling met orale steroiden gestart “window of opportunity” Tattersfield (Tattersfield et al, AJRCCM 1999;160:594–599) heeft een studie gedaan naar het gedrag van astma patienten rondom een astma-exacerbatie (astma verslechtering). Dag 0 is de daadwerkelijke astma exacerbatie, waarop de patient naar de huisarts gaat en een kuur mee krijgt. Patiënten gaan 5-10 dagen voordat de exacerbatie er is, meer bijpuffen met de kortwerkende beta2 agonisten, patiënten voelen dat de astma verslechterd en willen meer lucht krijgen. Patiënten hebben ook meer last van nachtelijk ontwaken en ze hebben een daling van piekflow. De“window of opportunity” is de tijdspanne waarin de arts en de patiënt eigenlijk willen kunnen ingrijpen. Op dit moment moet de dosering van de corticosterioden worden verhoogd om de onderliggende ontsteking aan te pakken. Patiënten hebben op dit moment ook behoefte aan meer luchtwegverwijding. Vandaar dat dit moment geschikt is om de dosering inhalatiesteroid te verhogen = vroegtijdig ingrijpen door variabel doseren. Het combinatiepreparaat budesonide/formoterol is hiervoor geschikt aangezien formoterol een snelle directe luchtwegverwijding geeft en het een positieve dosis respons curve heeft. Meer inhalaties formoterol leiden tot meer luchtwegverwijding (Ringdal et al, Resp. Med, 1998:92: ). Tattersfield et al, AJRCCM 1999;160:594–599.

15 stap terug naar dosis nodig voor behoud van controle
Variabel doseren met budesonide/formoterol vroegtijdig de dosering verhogen astma verslechtering Astma controle bereik controle behoud controle stap terug naar dosis nodig voor behoud van controle Bij variabel doseren wordt de onderhoudsbehandeling aangepast aan de ernst van het astma. De patiënt ontvangt van de arts de instructie over het verhogen en verlagen van de onderhoudsdosering. De onderhoudsdosering budesonide/formoterol 200/6 wordt verhoogd indien de patiënt twee op een volgende dagen een of meerdere klachten heeft van: nachtelijk ontwaken, 3 of meer keer per dag kortwerkende beta2 agonisten nodig heeft en/of een ochtendpiekflow lager dan 85% van de baseline waarde. De ophoging van de onderhoudsdosering gaat naar 2dd4 inhalaties budesonide/formoterol 200/6 gedurende 1 week, indien de klachten niet verbeteren dan vervolgens nog 1 week deze dosering gebruiken. Na 1-2 weken de onderhoudsdosering verhoogd te hebben gaat de patiënt terug naar de normale onderhoudsdosering van 2dd 1 inhalatie budesonide/formoterol 200/6. Daarnaast wordt de kortwerkende beta2 agonist gebruikt als zo nodig medicatie. Indien na twee weken verhoging de klachten niet verbeterd zijn dan moet de patiënt contact opnemen met zijn arts. De theorie achter deze variabele behandeling is dat wanneer patiënten in staat worden gesteld zelf hun onderhoudsdosering vroegtijdig te verhogen bij het verergeren van de klachten een verergering mogelijk kan worden voorkomen. Dit is aangetoond in meerdere wetenschappelijke studies (1,2,3) In deze studies hebben de patiënt een astmabehandelplan ontvangen waarin de bovenstaande instructies staan beschreven. 1.Fitzgerald et al. Can Resp J 2003;110: 2.Stallberg et al. Int J Clin Pract 2003;57(8): 3.Aalbers et al. Curr Med Res and Opinion 2004;20(2): 2dd2 2dd1 2dd4 2dd1 Tijd (maanden) + kortwerkend β2-mimeticum zo nodig

16 Fitzgerald studie Doel van de studie was de effectiviteit en veiligheid vergelijken tussen een vast doseringsregime met budesonide/formoterol en een variabel doseringsregime met budesonide/formoterol. De volgende parameters worden vergeleken: Exacerbaties Longfunctie Adverse events kosten 95 centra uit Canada hebben deelgenomen N=995 Hier staat een van de studies die uitgevoerd is om het vroegtijdig ingrijpen door variabel doseren te vergelijken met vast doseren. De Fitzgerald studie: Fitzgerald et al, Can Respir J 2003:10(8); Fitzgerald et al, Can Respir J 2003:10(8);

17 Studie opzet Fitzgerald
Bud/Form variabel doseren(2dd1 – 2dd4) n=499 n=446 Run in R Bud/Form 2dd2 n=496 n=437 Bud/ Form vast (2dd2) verkrijg controle behoud controle De studieopzet van de Fitzgerald studie. De patiënten werden gerandomiseerd naar een vaste onderhoudsdosering budesonide/formoterol of naar een variabel behandeling met budesonide/formoterol gedurende 5 maanden. Naast de vaste onderhoudsdosering gebruikten de patiënten de kortwerkende beta 2 agonisten als zonodig medicatie. Patiënten met de diagnose astma en 12 jaar en ouder mochten geïncludeerd worden. Het primair eindpunt van de studie was het optreden van exacerbaties (behandeling met orale steroiden , bezoek aan de spoed eisende hulp of ziekenhuisopname, ernstige adverse events of toegevoegde onderhoudsbehandeling vanwege astma) Maanden: –1 1 3 5 Visit: 1 2 3 4 5 terbutaline of salbutamol zo nodig Fitzgerald et al, Can Respir J 2003:10(8);

18 bud/form: variabel doseren bud/form: vast doseren Ernst van de ziekte
2dd 4 2dd 2 2dd 2 2dd 2 2dd 2 Ernst van de ziekte 2dd 1 2dd 1 run-in behandeling run-in behandeling

19 Resultaten Fitzgerald studie
Vroegtijdig ingrijpen door variabel doseren % patiënten met 1 exacerbatie 2 4 6 8 10 Bud/form variabel Bud/Form vast (2dd2) p<0.005 p<0.001 Gemiddels aantal SYMBICORT inhalaties per dag 1.0 2.0 3.0 4.0 36% minder medicatie 55% reductie Exacerbaties Medicatie Vroegtijdig ingrijpen door middel van variabel doseren met budesonide/formoterol vergeleken met vaste onderhoudsdosering met budesonide/formoterol resulteert in 55% minder exacerbaties in de vroegtijdig ingrijpen groep. Daar de basis onderhoudsdosering met budesonide/formoterol 2dd1 blijft, is het totale ICS gebruik 36% lager vergeleken met het vast doseren. De conclusie van de Fitzgerald studie: vroegtijdig ingrijpen middels variabel doseren met budesonide/formoterol leidt tot een betere controle van het astma met minder medicatiegebruik dan vast doseren met budesonide/formoterol. Fitzgerald et al, Can Respir J 2003:10(8);

20 Conclusie vroegtijdig ingrijpen door variabel doseren
Budesonide/formoterol variabel doseren: Significante reductie van exacerbaties vergeleken met een vaste onderhoudsdosering met bud/form Goede astma controle Significant minder medicatie gebruik van budesonide/formoterol door het variabele doseringsregime Beide behandelmethoden worden door de astmapatiënten goed verdragen Fitzgerald et al, Can Respir J 2003:10(8);

21 Prijs in euro per dag Hier ziet u een vergelijkend overzicht van de prijs per dag voor Symbicort Turbuhaler en Seretide Diskus in verschillende dagdoseringen.