Clozapine en mortaliteit

Presentatie over: "Clozapine en mortaliteit"— Transcript van de presentatie:

1 Clozapine en mortaliteit
Y. van der Zalm, I. Sommer, F. Termorshuizen, R. Schulte en J.P. Selten

2 Onderwerpen Lopend onderzoek Clozapine en mortaliteit, problemen
Database-studies Voordelen Nadelen Bias Clozapine Design Suicide als uitkomstmaat Afzonderlijke studies

3 Lopend onderzoek Clozapine-trial Prescriptiecijfers
Database-studie Denemarken, clozapine en mortaliteit Achmea database-studie Meta-analyse clozapine en mortaliteit

4 Meta-analyse mortaliteit
Weinig RCT’s Veel beperkingen en bias in studies die er zijn Verschillen in: Populaties Diagnose Leeftijd Duur follow-up Vergelijkingsgroepen Geen AP AP anders dan clozapine

5 Database studies, voordelen
A-selectieve representatieve populatie Lange observatieperiode Grote statistische power Scandinavië: gekoppelde registers Finland Denemarken Cohort Prevalentie Incidentie, nieuwe gebruikers

6 Database studies, nadelen
Selectie-bias bv voorschrijfgedrag verandert, vaker SGA’s bij jongere patiënten Onbekend: Medicatie Inname Dosering en duur gebruik Tijdens opname Leefstijlfactoren Ernst ziekte Prevalentie, ook onbekend: Ziekteduur Medicatie-historie Opnames

7 Bias clozapine en mortaliteit
Ernst Pos en neg symptomen Suïcidaliteit Vaker opnames Monitoring beschermend effect Bij start som. onderzoek 18 weken intensieve monitoring Regelmatig contact, o.a. metabole screening Bij somatische ziekte clozapine als eerste stop Infecties Onbekendheid clozapine in ziekenhuis

8 Bias design Intention-to-treat analyse Clozapine en sterfte algemeen
Clozapine en suicide (-cloz) Current use analyse Clozapine en sterfte algemeen (+cloz) Clozapine en suicide

9 Suicide, extra bias Survivor-ship bias
Suicides in eerste jaren na diagnose Clozapine na 2 andere AP, met vertraging Howes-> theoretische vertraging 4 jaar

10 Suïciderisico (1) Nederlandse database-studie
3 psychiatrische casusregisters 286 suicides Duur sinds diagnose: < 2jr 2-5jr >5jr Leeftijdsgroepen <40jr 40-60jr >60jr Termorshuizen et al., 2013

11 Termorshuizen et al., 2013

12 Suïciderisico (2) Kuo et al, 2005 Case-control studie, Taiwan
78 suïcides, helft in eerste vier jaar na eerste opname Melle, 2017 Prospectief, 10 jr follow-up, Denemarken/Noorwegen 16 suicides, 38% in eerste 2 jaar Black &Winokur, 1988 USA, 10 jr. follow-up 13 suïcides, allemaal <40jr.

13 Mortaliteit Schoenbaum et al., 2017 USA,
Totale sterfte per leeftijdscategorie Eerste jaar na diagnose psychose MR 26-30jr 4,4 x groter dan MR 16-25jr

14 Suïciderisico geen AP Weitoft et al., 2014

15 Afzonderlijke studies
Walker, 1997 Tiihonen, 2009 Reid, 1999 Gjerden, 2010 Munro, 2000 Girgis, 2011 Modai, 2001 Kivinimie, 2013 Sernyak, 2001 Crump, 2013 Meltzer, 2003 Weitoft, 2014 Hayes, 2014 Zagozdzon, 2016 Stroup, 2016 Wimberley, 2017

16 Walker et al., 1997 USA, Retrospectief, prevalentie
2 jaar follow-up clozapinegebruikers (Nationaal Clozapine Register) <54jr >54jr Current use vergeleken met: recent use past use Vergelijking met gestandaardiseerde mortaliteitscijfers in VS voor patiëntjaren, etniciteit, geslacht en leeftijd

17

18

19 Huidig (<15d) versus recent gebruik (15-106d)
Totale sterfte: mortaliteit-ratio 0.27 Suïcide: 0.15

20 Discussie Walker Hoogste mortaliteit in diegene die net gestopt waren
Mogelijk gestopt door ziekte (bij all-cause mortality weinig autopsies) Mogelijk gestopt omdat resistent onder clozapine Rebound fenomeen? Volgens Walker niet: Gevonden suicide rates bij recent en past use komen overeen met suicidecijfers voor patiënten met schizophrenie. Maar: leeftijd gem. >35jr Nauwelijks verschil tussen recent en past use

21 Reid et al., 1998 Cohort, prevalentie, USA N> 30 000
Follow-up voor clozapine 6 jaar 1 suïcide Follow-up voor controles (met of zonder AP) 2 jaar 38 suïcides Current use

22 Reid et al. Geen verschillen in leeftijd Ziekteduur onbekend
Mn bij clozapine lager suïciderisico? Niet gecorrigeerd voor: Ernst ziekte Dosis AP Risicofactoren suïcide Frequentie behandelcontact Andere medicatie

23 Munro et al., 1999 UK, prevalentie, follow-up 7 jaar
clozapine-gebruikers 144 sterfgevallen 13 suicides Aannames: verwachte aantal suïcides in UK suicide komt 20 x vaker voor bij patiënten met schizofrenie Gevonden resultaat: bij clozapine-gebruikers 5 x meer suïcides dan in algemene bevolking RR: 4,26

24 Munro et al. Niet gecorrigeerd voor: Dosis AP Risicofactoren suïcide
Frequentie behandelcontact Andere medicatie Current use analyse Gem. leeftijd op baseline: Vrouwen: 39.7 jr, range Mannen: 35.4 jr, range

25 Modai et al., 2000 Israël, Retrospectief, 6 jaar Cloz: N=561
Non-cloz: N=4918 Clozapine-gebruikers 3,6 keer vaker suïcide 2 suïcides vgl met 5 non-clozapine) p = 0.11 Geen informatie over: Leeftijd Stoppen AP Statistiek ?

26 Sernyak et al., 2001 USA, prevalentie, register veteranen
Nieuwe gebruikers clozapine, n=1415 2380 controles 10 suicides cloz MR: 1,50 Short-term exposure MR: 2, P=0,76 Long-term exposure MR: 1,05 23 suicides non-cloz MR: 1,75 Voor mortaliteit algemeen: clozapine wel significant minder sterfte en groot verschil tussen korte en lange termijn gebruik van clozapine.

27

28 Sernyak, discussie Generaliseerbaarheid?
Ontslag na klinische behandeling Veteranen Gem. leeftijd 43 Patienten blijven in clozapinegroep, ook na stoppen Wel gematcht op Leeftijd Psychosociale variabelen Klinisch verloop Bij matchen geen rekening gehouden met: Eerdere suicidepogingen Depressie

29 Meltzer, 2003 InterSept RCT, 11 landen High risk suicide
2 year follow-up Clozapine vs olanzapine Suicides 5 vs 3 (p=.73) Niet allemaal therapie-resistent We gematcht op frequentie behandelcontact

30 Meta-analyse Hennen et al. 2005
Walker (prevalentie, geen of ander AP) Reid ( “ “ ) Munro ( “ “ ) Sernyak 1999 ( “ “ ) Meltzer (RCT, olanzapine )

31 Tiihonen et al. 2009 Finland, databasestudie Follow-up 1996-2006
N= gem. leeftijd 51jr Gem duur start follow-up: 8,6jr Sterfte Aantal pat zonder AP: (28,3%) Duur follow-up: 7,8jr Sterfte 8277 (MR* 56,1) Aantal pat met AP: Duur follow-up: 8,9jr Sterfte (MR* 26,8) *MR per 1000p pj

32 Database-studie, prevalentie
Geen gegevens over: Inname AP Dosis, duur gebruik (associatie sterfte) Alle gegevens tijdens opname Middelenmisbruik Burgerlijke staat Socio-economische status Ziekteduur Frequentie behandelcontact Ook missend: Leeftijden per AP-groep, met name geen-AP groep Polyfarmacie, onderscheid tusen wel/niet clozapine

33 Wel correctie voor Geslacht Leeftijd Ziekteduur, voor zover bekend
Eerdere opnames ivm suïcidepogingen Schizofrenie Som. Diagnoses: Cancer, ischaemic heart disease Duur sinds start follow-up

34 Follow-up Grote groep met diagnose voor 1996, survivors of early suicide risk. Binnen AP’s grote verschillen in ziekteduur Start follow-up: Toename gebruik clozapine Enorme groei in gebruik SGA’s Beddenreductie

35 Current use analyses: 4100 van de 19 735 sterfgevallen (8277 nooit AP)
7358? Na 2 dagen ziekenhuisopname exclusie Webappendix, patient years

36

37 Cumulatief gebruik AP ten opzichte van nooit AP

38 Proportional hazards assumption

39

40 Analyse cumulatief gebruik
Doordat clozapine pas als derde AP gegeven wordt: overlijden bij clozapine telt altijd ook mee bij andere AP Andersom veel minder het geval

41 Aannames herberekening
Proportie clozapine in monotherapie = proportie in polyfarmacie (waar OR’s op gebaseerd zijn) Proportie clozapine gebruik stabiel over tijd Verloop mortaliteit over tijd in hele sample is gelijk aan verloop mortaliteit in clozapine-groep Verlaagde suïcide clozapine tov perfenazine blijft Olanzapine: Webappendix: olanzapine meest van alle AP’s in eerste jaren

42 Gjerden, 2010 Noorwegen, N=34 494, prevalentie
Monotherapie in 2003, follow-up meting in 2007 Geen informatie voor 2004 Alle AP-gebruikers in 2004 Diagnose onbekend Grootste deel voorgeschreven door GP Follow-up meting in 2007 Medicatie tussen 2004 en 2007 onbekend

43

44

45 Girgis et al., 2011 RCT, China N=169 Clozapine vs chlorpromazine
2 jaar behandeling, nog 7 jaar follow-up Beide armen 2 sterfgevallen

46 Kiviniemi et al., 2013 Finland, database-studie
eerste diagnoses schizofrenie, incidentie-studie , 5 jaar gevolgd n = 6987 Current use, maar tot 6mnd voor dood 357 sterfgevallen 122 (34.2%) suicides en 83 (23.2%) CVD

47

48

49

50 Kivinimie niet gecorrigeerd voor: Levensstijl burgerlijke staat
Ernst ziekte voorgeschreven medicatie ingenomen? Extra discussie-punten extra monitoring bij mensen die clozapine gebruiken survivorship bias

51 Crump et al., 2013 Zweden, database, diagnose (F20) tussen 2001 en 2009 N=23 971 Alleen ouder dan 25 jaar Gem ongeveer 45 jaar Follow-up Verschillende AP Sole use Any use

52

53 Weitoft et al., 2014 Zweedse data-base studie
Nested case-control voor mortaliteit Prevalentie, alle pat. met schizofrenie (F20 + F25) N=26 046 Gem. leeftijd 48jr 4 jaar follow-up ( ) Cases 2284, rest controle Current use Geen informatie ernst ziekte Diagnoses vanaf 8 jr voor follow-up bekend

54

55

56 Resultaten Zowel olanzapine- als clozapine-gebruik is geassocieerd met verlaging in suicide-risico, maar alleen als niet gecorrigeerd wordt voor eerdere opnames en suicide-pogingen Bij aripiprazol is zowel algehele sterfte als sterfte door suïcide significant verlaagd

57 Weitoft/Crump Weitoft: Crump: Diagnose F20 + F25 Diagnose F20
Current use Verschillende AP Sole use Any use Gem leeftijd 48 Gem leeftijd 45 jr ouder dan 25 jaar

58 Hayes et al. 2014 UK, incidentie studie (eerste ICD-10 diagnose: F20, F25, F31 Follow-up: Vergelijking: eerste clozapine recept vs nooit clozapine gebruikt (ander AP en geen AP) 14,754 mensen geïncludeerd in 5 jaar 879 overleden (clozapine 15) Aantallen: 696 clozapinegebruikers (bij excl bipolair) Gemiddelde follow-up 1105 dagen (SD 571)

59 Gecorrigeerd voor: ernst van stoornis psychiatrische en somatische problemen, mate van functioneren (gemeten met HoNOS), opiaat en drugsmisbruik etnicicteit huwelijkse staat leeftijd diagnose sociaal economische status Intensiteit monitoring

60

61 Discussie Reductie mortaliteit clozapine niet door toename monitoring
Mensen die clozapine kregen waren ernstiger ziek, en functioneerden minder goed Factoren geassocieerd met clozapine-gebruik waren geassocieerd met hogere mortaliteit, behalve leeftijd Geen rekening gehouden met immortal-time bias

62 Left truncation

63 clozapine with those who were not (N = 14 754).
Fig. 1. Kaplan–Meier curves displaying the survival status of people with serious mental illness comparing those who were prescribed clozapine with those who were not (N = ). Fig. 1. Kaplan–Meier curves displaying the survival status of people with serious mental illness comparing those who were prescribed clozapine with those who were not (N = ).

64

65 Zagozdzon et al., 2016 Database Polen
Alleen AP-gebruik, geen diagnoses Alleen gecorrigeerd voor leeftijd

66 Discussie Grote verschillen tussen de verschillende jaren
Andere regels Veranderingen in voorschrijfgedrag SGA: Bipolair dementie FGA: Depressie Angst Andere psychotische stoornissen

67 Stroup et al., 2016 USA, database, retrospectief
Follow-up: 1 jaar, start bij nieuw AP Clozapinegebruikers, N=3123 Vergelijking met start ander AP Matched controls met TRS, N=3123 Gemiddelde leeftijd 38,9 jr i.t.t. en as treated analyse

68

69 Wimberley et al., 2017 Denemarken, database-studie
2370 TRS patients, 1372 clozapine-gebruikers Clozapine Diagnose schizofrenie + psychiatrische opname binnen 18 maanden na tenminste 2 AP gebruikt te hebben. >90 dagen polyfarmacie Clozapine vergeleken met geen clozapine Incidentiestudie, eerste diagnose schizofrenie na 1996 TRS voor 158 sterfgevallen in 17 jaar follow-up

70

71

72

73 Discussie (1) Niet gecontroleerd voor: Ernst ziekte
Andere medicatie naast AP Reden van stoppen AP Contact hulpverlening Eerste jaar na stoppen clozapine hoogste mortaliteit Stoppen monitoring? Veroorzaakt door eerder clozapine-gebruik?

74 Discussie (2) Sensitiviteitsanalyses: Tijd klinisch geëxcludeerd
Follow-up tot 2007 (2 jaar med. onbekend) geen verschil Depotmedicatie (monitoring) Follow-up 1 jaar (Stroup?) sterker effect

75 Stroup/Wimberley Grote verschillen prescriptiecijfers
Stroup: alleen vergelijking met andere AP Wimberley: alleen schizofrenie

76 Mortaliteit suïcide Clozapine vs olanzapine Study HR (suicide) 95% CI
Weitoft 1,02 0,22-4,67 Kiviniemi 0,35 0,10-1,29 Tiihonen 0,36 0,14-0,93 Meltzer 1,67 0,4-6,96 Totaal 0,56 0,21-1,52

77 Algehele conclusie Veel bias in studies over clozapine en mortaliteit.
Bewijs minder sterk dan studies suggereren, zeker tov andere AP. Wel aanwijzingen dat clozapine zowel algehele sterfte als sterfte door suïcide vermindert.

78 Verdere vragen Yvonne van der Zalm Tel.: