Overzicht Gemiddeld duurt het ruim 12 jaar en kost het meer dan 1 miljard euro om al het benodigde onderzoeks- en ontwikkelingswerk te doen voordat.

Presentatie over: "Overzicht Gemiddeld duurt het ruim 12 jaar en kost het meer dan 1 miljard euro om al het benodigde onderzoeks- en ontwikkelingswerk te doen voordat."— Transcript van de presentatie:

1 Een geneesmiddel maken: De basisprincipes van geneesmiddelontdekking en -ontwikkeling

2 Overzicht Gemiddeld duurt het ruim 12 jaar en kost het meer dan 1 miljard euro om al het benodigde onderzoeks- en ontwikkelingswerk te doen voordat een nieuw geneesmiddel beschikbaar komt om door patiënten te worden gebruikt. Geneesmiddelenontwikkeling is een risicovolle onderneming. De meeste stoffen (ongeveer 98%) die worden ontwikkeld, halen de markt niet als nieuw geneesmiddel. Dit komt voornamelijk doordat de voordelen en risico’s die tijdens de ontwikkeling worden geconstateerd, zich slecht verhouden tot geneesmiddelen die al verkrijgbaar zijn.

3 Het proces van geneesmiddelenontwikkeling
De stappen voor de ontdekking van geneesmiddelen staan hieronder beschreven.

4 STAP 1: Ontdekking (1) ‘Pre-discovery’ en vaststellen of er een ‘onvervulde behoefte’ is. Wetenschappers verbonden aan instituten (universiteiten) en de industrie (farmaceutische bedrijven) proberen inzicht te krijgen in de ziekte tijdens de fase van ‘pre-discovery’. Een onvervulde behoefte verwijst naar een ziekte waarvoor ofwel: geen geschikt geneesmiddel verkrijgbaar is, of een geneesmiddel bestaat, maar dit veroorzaakt bij sommige patiënten onaanvaardbare bijwerkingen waardoor zij het niet kunnen gebruiken. ‘Pre-discovery’ en vaststellen of er een ‘onvervulde behoefte’ is. Wetenschappers verbonden aan instituten (universiteiten) en de industrie (farmaceutische bedrijven) proberen inzicht te krijgen in de ziekte tijdens de fase van ‘pre-discovery’. Een onvervulde behoefte verwijst naar een ziekte waarvoor ofwel: geen geschikt geneesmiddel verkrijgbaar is, of een geneesmiddel bestaat, maar sommige patiënten krijgen onaanvaardbare bijwerkingen en kunnen het geneesmiddel niet gebruiken.

5 STAP 1: Ontdekking (2) Het proces van onderzoek en ontwikkeling kost veel mankracht en is duur. Er zijn veel medische behoeften waar op dit moment niet in is voorzien, maar waar geen nieuwe geneesmiddelen voor worden ontwikkeld. De indienings- en goedkeuringsprocedure moet met succes zijn voltooid voordat het geneesmiddel in de handel kan worden gebracht. Het proces van onderzoek en ontwikkeling kost veel mankracht en is duur. Bedrijven kunnen alleen een nieuw programma voor een onvervulde behoefte starten als er een commercieel argument is om dat te doen. Dit komt doordat bedrijven winst moeten maken met het nieuwe geneesmiddel om de kosten voor de ontwikkeling te betalen en om te investeren in projecten voor nieuwe geneesmiddelen. Er zijn veel medische behoeften waar op dit moment niet in is voorzien, maar waar geen nieuwe geneesmiddelen voor worden ontwikkeld. De Europese wetgevers zijn zich hiervan bewust en bieden stimuleringsmaatregelen en beloningen ter ondersteuning van de ontwikkeling van geneesmiddelen in lastigere gevallen, bijvoorbeeld voor patiënten met zeldzame ziekten of kinderen. De basisstappen voor de ontwikkeling van geneesmiddelen zijn hier schematisch weergegeven en worden verder uitgelegd in de paragrafen hieronder. Een belangrijke stap is de indienings- en goedkeuringsprocedure bij de toezichthoudende instanties die met succes moet worden voltooid voordat het geneesmiddel in de handel kan worden gebracht. Dit is echter niet in handen van het bedrijf. Elke fase behelst een overeenkomst inzake het geld (de investering) en de mensen die het werk gaan doen – een zogeheten ‘investeringsbesluit’ (ID). De resultaten worden vervolgens geëvalueerd voordat de volgende activiteit kan starten. Dit patroon van “investeringsbesluit – activiteit – resultaten – investeringsbesluit” zet zich voort gedurende het gehele ontwikkelingsproces. Dit betekent dat als de resultaten niet bevredigend zijn, het project zal worden stopgezet. De financiële en menselijke middelen kunnen dan voor andere projecten worden ingezet.

6 STAP 1: Ontdekking (3) Elke fase in de ontwikkeling behelst een overeenkomst inzake het geld (de investering) en de mensen die het werk gaan doen – een zogeheten ‘investeringsbesluit’ (ID). Deze overeenkomst wordt een ‘Investeringsbesluit’ (investment decision, ID) genoemd. Nadat het ID is genomen, kunnen de activiteiten voor de volgende onderzoeksfase beginnen. Dit patroon van “ID – activiteit – resultaten – ID” zet zich voort gedurende het gehele ontwikkelingsproces. Het proces van onderzoek en ontwikkeling kost veel mankracht en is duur. Bedrijven kunnen alleen een nieuw programma voor een onvervulde behoefte starten als er een commercieel argument is om dat te doen. Dit komt doordat bedrijven winst moeten maken met het nieuwe geneesmiddel om de kosten voor de ontwikkeling te betalen en om te investeren in projecten voor nieuwe geneesmiddelen. Er zijn veel medische behoeften waar op dit moment niet in is voorzien, maar waar geen nieuwe geneesmiddelen voor worden ontwikkeld. De Europese wetgevers zijn zich hiervan bewust en bieden stimuleringsmaatregelen en beloningen ter ondersteuning van de ontwikkeling van geneesmiddelen in lastigere gevallen, bijvoorbeeld voor patiënten met zeldzame ziekten of kinderen. De basisstappen voor de ontwikkeling van geneesmiddelen zijn hier schematisch weergegeven en worden verder uitgelegd in de paragrafen hieronder. Een belangrijke stap is de indienings- en goedkeuringsprocedure bij de toezichthoudende instanties die met succes moet worden voltooid voordat het geneesmiddel in de handel kan worden gebracht. Dit is echter niet in handen van het bedrijf. Elke fase behelst een overeenkomst inzake het geld (de investering) en de mensen die het werk gaan doen – een zogeheten ‘investeringsbesluit’ (ID). De resultaten worden vervolgens geëvalueerd voordat de volgende activiteit kan starten. Dit patroon van “investeringsbesluit – activiteit – resultaten – investeringsbesluit” zet zich voort gedurende het gehele ontwikkelingsproces. Dit betekent dat als de resultaten niet bevredigend zijn, het project zal worden stopgezet. De financiële en menselijke middelen kunnen dan voor andere projecten worden ingezet.

7 STAP 2: Doelwitselectie (1)
Ziekten treden op wanneer de normale lichaamsprocessen zijn gewijzigd of niet goed functioneren. Bij de ontwikkeling van een geneesmiddel is het belangrijk om tot in de kleinste details (op het niveau van de cellen) te begrijpen wat er mis is gegaan. Hierdoor kan het abnormale proces vervolgens als doelwit worden aangevallen. Het doelwit kan zijn: Een molecuul waarvan er te veel zijn aangemaakt, wat de normale lichaamsfunctie verstoort, Een molecuul die niet in normale hoeveelheden wordt geproduceerd, of Een molecuul die een abnormale structuur heeft. Doelwitselectie  Ziekten treden op wanneer de normale lichaamsprocessen zijn gewijzigd of niet goed functioneren. Bij de ontwikkeling van een geneesmiddel is het belangrijk om tot in de kleinste details (op het niveau van de cellen) te begrijpen wat er mis is gegaan. Dit betekent dat de abnormale processen vervolgens als doelwit kunnen worden aangevallen en gecorrigeerd. Het doelwit kan een molecuul zijn waarvan er te veel zijn aangemaakt, wat de normale lichaamsfunctie verstoort, of een molecuul die niet in normale hoeveelheden wordt geproduceerd, of een molecuul die een abnormale structuur heeft. Bijvoorbeeld, bij kanker kunnen er te veel van een chemische boodschappermolecuul zijn die de cellen een signaal geven dat ze abnormaal moeten groeien; bij diabetes is ofwel sprake van te weinig insulineproductie ofwel cellen reageren er niet op.

8 STAP 2: Doelwitselectie (2)
In figuur 2 is een eenvoudige voorstelling te zien van een cel met een celkern en een receptor op het celoppervlak. De celkern fungeert als het controlecentrum voor de cel – deze bevat het genetische materiaal. Dankzij de receptor kunnen chemische boodschappermoleculen communiceren met de celkern. Het is in veel gevallen onmogelijk om in detail te weten wat er mis is gegaan. Vaak zijn er bij een ziekte meerdere afwijkingen, of doelwitten, maar wetenschappers kunnen dan niet precies zeggen welk doelwit verantwoordelijk is voor de ziekte. Of deze afwijkingen hebben de ziekte niet veroorzaakt, en pogingen om ze te corrigeren zullen dus niet leiden tot behandeling van de ziekte. In dat geval richt het ontwikkelingsproject zich misschien wel op het verkeerde doelwit, en zal het uiteindelijk mislukken. Dit betekent dat de selectie van het beste doelwit om aan te werken in een project, essentieel is. De celkern bevat het genetische materiaal en fungeert als het controlecentrum voor de cel. Dankzij de receptoren kunnen chemische boodschappermoleculen (in dit geval de groeifactor) communiceren met de celkern, en celactiviteit stimuleren.

9 STAP 2: Doelwitselectie (3)
Voorbeeld: Kanker Een chemische boodschappermolecuul gaat samen met de groeifactorreceptor op het celoppervlak, er wordt een boodschap gegenereerd in de cel. Wanneer de signalering ongecontroleerd is, leidt de celgroei tot kanker. Blokkering van de receptor in kankercellen voorkomt transmissie van de boodschap en voorkomt ongecontroleerde celgroei. Als we de receptor in kankercellen kunnen blokkeren, zal dit: ervoor zorgen dat de boodschap niet wordt verzonden, en ongecontroleerde celgroei voorkomen. Wanneer een chemische boodschappermolecuul, in dit geval de ‘groeifactor’, samengaat met de groeifactorreceptor op het celoppervlak, wordt er een boodschap gegenereerd in de cel. Deze communiceert vervolgens met de celkern, en de cel wordt aangezet om te delen. Wanneer de signalering ongecontroleerd is, leidt de celgroei tot kanker. Blokkering van de receptor in kankercellen voorkomt transmissie van de boodschap en voorkomt ongecontroleerde celgroei. Als we de receptor in kankercellen kunnen blokkeren, zal dit: ervoor zorgen dat de boodschap niet wordt verzonden, en ongecontroleerde celgroei voorkomen. Het doelwit in dit voorbeeld is dan ook de groeifactorreceptor.

10 STAP 2: Doelwitselectie (4)
Vaak kunnen wetenschappers niet precies zeggen welke afwijking of welk doelwit verantwoordelijk is voor de ziekte; pogingen om doelwitten te corrigeren leiden dus niet altijd tot behandeling van de ziekte. In dat geval richt het ontwikkelingsproject zich misschien wel op het verkeerde doelwit, en zal het uiteindelijk mislukken. Selectie van het beste doelwit om aan te werken in een project, is essentieel voor het succes van het project.

11 STAP 3: Leadgeneratie Deze stap behelst het vinden van moleculen die een wisselwerking zullen hebben met het doelwit. Die worden ‘leads’ genoemd. Leads kunnen moleculen zijn die van nature voorkomen of die chemisch vervaardigd zijn. Leads kunnen ook grote moleculen of eiwitten zijn. Die worden ‘biologicals’ genoemd. Het testen op leads wordt een ‘screeningsprocedure’ genoemd. Dankzij moderne robottechnologie genaamd ‘screening met hoge doorvoer’ kunnen miljoenen moleculen snel worden getest. Als de ‘leads’ eenmaal zijn gegenereerd of gevonden, kan in het proces de volgende stap gezet worden. Leadgeneratie  Deze stap bestaat uit het vinden van een molecuul die een wisselwerking zal hebben met het doelwit. De molecuul kan van een natuurlijke bron afkomstig zijn, bijvoorbeeld een plant, of gemaakt zijn door scheikundigen. Dit worden ‘kleine moleculen’ genoemd. Er worden honderdduizenden moleculen getest om ‘leads’ te vinden – moleculen die een wisselwerking hebben met het doelwit. Het testen op leads wordt een screeningsprocedure genoemd. Dankzij moderne robottechnologie is screening met ‘hoge doorvoer’ mogelijk. Dit betekent dat miljoenen moleculen snel kunnen worden getest. Als de ‘leads’ eenmaal zijn gegenereerd of gevonden, kan in het proces de volgende stap gezet worden. Het is ook mogelijk om grote moleculen (eiwitten) te vinden die een wisselwerking hebben met het doelwit. Deze grote moleculen zijn veel complexer om te maken. Ze worden vervaardigd door middel van biotechnologie en worden dan ook omschreven als ‘biologicals’. Bij biotechnologie worden de grote moleculen geproduceerd door gastcellen van een levend organisme, zoals bacteriën, schimmels of diercellen, in grote fermentatievaten. De eiwitten worden vervolgens gescheiden en gezuiverd. De gezuiverde eiwitten kunnen dan worden gebruikt om interacties met het doelwit te onderzoeken. De farmaceutische industrie heeft van oudsher ‘kleine moleculen’ vervaardigd die vervolgens werden ontwikkeld als nieuwe geneesmiddelen. Tegenwoordig worden ook grote moleculen (eiwitten) of ‘biologicals’ vervaardigd. Zowel kleine moleculen als biologicals zijn belangrijk voor de ontwikkeling van geneesmiddelen.

12 STAP 4: Leadoptimalisatie (1)
Een geselecteerde lead heeft misschien maar een zwak effect op het doelwit. Scheikundigen moeten de geselecteerde leadmolecuul veranderen om het effect op het doelwit te vergroten. Ze veranderen de oorspronkelijke lead door elementen toe te voegen of te verwijderen om het effect te vergroten. Hiermee wordt een reeks moleculen gecreëerd die allemaal iets van elkaar verschillen. Leadoptimalisatie Modificaties van de molecuul om het effect ervan te verbeteren. De screeningsprocedure identificeert ‘leads’ - moleculen die een wisselwerking hebben met het doelwit. Maar deze moleculen hebben vaak slechts een zwak effect en zouden niet geschikt zijn om verder te ontwikkelen. Scheikundigen veranderen daarom de geselecteerde ‘lead’-molecuul door elementen toe te voegen of te verwijderen. Hiermee wordt een reeks moleculen gecreëerd die allemaal iets van elkaar verschillen. De molecuul van een bestaand geneesmiddel kan ook worden gemodificeerd om het effect ervan te verbeteren of veranderen. Computertechnologie kan helpen om deze moleculen te ontwerpen. Deze gemodificeerde moleculen worden getest om vast te stellen welke structuur de beste werkzaamheid heeft en beter wordt verdragen (veiligheid). Met behulp van deze studies komen we meer te weten over de farmacologie van de molecuul, oftewel de manier waarop de molecuul werkt in het lichaam. De moleculen met betere werkzaamheid en veiligheid kunnen vervolgens doorgaan om verder te worden getest als ‘kandidaat-geneesmiddel’. Rond dat stadium wordt de wetenschappelijke en technische informatie over de kandidaat-stof (bijvoorbeeld de moleculaire structuur en effecten ervan) meestal geregistreerd, of gepatenteerd, om de stof te beschermen als intellectueel eigendom. Optimalisatie van indomethacine naar een krachtige CRTH2-antagonist.

13 STAP 4: Leadoptimalisatie (2)
Deze gemodificeerde moleculen worden vervolgens getest om vast te stellen welke structuur de beste werkzaamheid heeft en beter wordt verdragen door het lichaam (veiligheid). De moleculen met betere werkzaamheid en veiligheid kunnen vervolgens doorgaan om verder te worden getest als ‘kandidaat-geneesmiddel’. Rond dat stadium wordt de wetenschappelijke en technische informatie over de kandidaat-stof (zoals de moleculaire structuur en effecten ervan) meestal geregistreerd, of gepatenteerd, om de stof te beschermen als intellectueel eigendom.

14 STAP 5: Niet-klinische veiligheidstests (1)
Het volgende stadium in het proces van geneesmiddelontwikkeling behelst het doen van veiligheidsproeven met dieren, en wordt gereguleerd via specifieke regels en voorschriften van goede laboratoriumpraktijken (Good Laboratory Practice, GLP). In deze voorschriften staat welke studies er moeten worden gedaan en welk type dieren moet worden gebruikt om aanvaardbare informatie te verkrijgen. Niet-klinische veiligheidstests Is het veilig om door te gaan naar de fase van klinisch testen? Het volgende stadium in het proces van geneesmiddelontwikkeling behelst het doen van veiligheidsproeven met dieren, en wordt gereguleerd via specifieke regels en voorschriften van goede laboratoriumpraktijken (Good Laboratory Practice, GLP). Geen enkel kandidaat-geneesmiddel kan worden getest op mensen (in klinische onderzoeken) voordat het veiligheidsprofiel ervan is vastgesteld in veiligheidsproeven met dieren. Geneesmiddelenontwikkeling wordt strak gecontroleerd. De wet legt regels en voorschriften op met betrekking tot wat er wordt uitgevoerd, en hoe dat wordt uitgevoerd. Voordat het niet-klinische testwerk kan worden gedaan, moeten grotere hoeveelheden van de kandidaat-stof worden gemaakt zodat alle toepasselijke proeven kunnen worden uitgevoerd. Dit productieproces moet ook verlopen volgens strikte richtlijnen en voorschriften, de zogeheten goede manier van produceren (Good Manufacturing Practice, GMP).

15 STAP 5: Niet-klinische veiligheidstests (2)
Vanuit de GLP en voorschriften inzake niet-klinisch testen is het verplicht om informatie over de effecten van het geneesmiddel te verzamelen: Bij het dier in zijn totaliteit In alle weefsels en organen van het dier (systemische toxiciteitsonderzoeken) Op het voortplantingsvermogen en de normale ontwikkeling van de dieren (reproductietoxiciteitsonderzoeken) Op de huid of ogen (lokale toxiciteitsonderzoeken) Op de chromosomen en genen (genotoxiciteitsstudies) Effecten op kankerverwekking (carcinogeniteitsonderzoeken)

16 STAP 5: Niet-klinische veiligheidstests (3)

17 STAP 5: Niet-klinische veiligheidstests (4)
Deze onderzoeken tonen niet alleen het veiligheidsprofiel bij dieren, maar leveren ook belangrijke informatie op over: hoe de stof het lichaam binnenkomt (Absorptie) verspreiding door het lichaam (Distributie) afbraak van de stof door het lichaam (Metabolisme) hoe de stof het lichaam verlaat (Excretie). Hier wordt soms de afkorting ‘ADME’ voor gebruikt. Al deze informatie wordt gebruikt om te beslissen of de kandidaat-stof kan doorgaan naar het eerste bij de mens uit te voeren (klinische) onderzoek en zo ja, welke doses moeten worden gebruikt. Deze onderzoeken tonen niet alleen het veiligheidsprofiel bij dieren, maar leveren ook belangrijke informatie op over: hoe de stof het lichaam binnenkomt (Absorptie) Distributie door het lichaam afbraak van de stof door het lichaam (Metabolisme) hoe de stof het lichaam verlaat (Excretie). Hier wordt soms de afkorting ‘ADME’ voor gebruikt. Al deze informatie wordt gebruikt om te beslissen of de kandidaat-stof kan doorgaan naar het eerste bij de mens uit te voeren (klinische) onderzoek en zo ja, welke doses moeten worden gebruikt. Samenvatting: Om door te mogen gaan naar klinische proeven met mensen moet de kandidaat-stof een aanvaardbaar veiligheidsprofiel hebben laten zien in alle vereiste niet-klinische toxiciteitsonderzoeken. Maar niet alle niet-klinische veiligheidsproeven zullen dan al zijn afgerond. Langlopende carcinogeniteitsonderzoeken duren bijvoorbeeld gemiddeld twee jaar en lopen tegelijk met de klinische onderzoeken door.

18 STAP 6: Proof of mechanism – Klinische onderzoeken in fase I (1)
Voordat een klinisch onderzoek kan starten, moet eerst een ‘aanvraag voor een klinische proef’ ter goedkeuring worden ingediend bij de nationale bevoegde autoriteit. Er zal ook advies bij de ethische commissie worden ingewonnen. Veiligheid is de topprioriteit; daarom kan een onderzoek met mensen niet starten voordat goedkeuring is verleend door: de interne beoordelingscommissie van het bedrijf, de externe ethische commissie, en de externe toezichthoudende instantie. Proof of mechanism – Klinische onderzoeken in fase I De beslissing om het eerste klinische onderzoek te starten is een belangrijke beslissing. Naarmate een kandidaat-stof verder in het ontwikkelingsproces komt, nemen het aantal, de kosten en de complexiteit van de activiteiten allemaal toe. Voordat een klinisch onderzoek kan starten, moet eerst een ‘aanvraag voor een klinische proef’ worden ingediend. De aanvraag moet de volgende belangrijke documenten bevatten: Een Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD), inclusief ADME en onderzoeken om het effect (op het doelwit) te observeren, de toxicologische veiligheidsinformatie, en informatie over hoe het geneesmiddel is vervaardigd Het onderzoeksprotocol, waarin gedetailleerd staat beschreven hoe het onderzoek wordt uitgevoerd en de resultaten worden geëvalueerd De Investigator’s Brochure (IB), met een samenvatting van de informatie zodat de artsen die het onderzoek uitvoeren (de onderzoekers) begrijpen hoe het studiegeneesmiddel werkt in het lichaam (de farmacologie). Dit stelt de onderzoekers in staat om het onderzoek uit te leggen aan de vrijwilliger of patiënt en geïnformeerde toestemming te krijgen (zie hieronder). De aanvraag moet voor goedkeuring worden ingediend bij de nationale bevoegde autoriteit. Tijdens de procedure zal ook het advies van de ethische commissie worden ingewonnen. Veiligheid is de topprioriteit; daarom kan een onderzoek met mensen niet starten voordat de interne beoordelingscommissie van het bedrijf, de externe ethische commissie en de externe toezichthoudende instantie hun goedkeuring hebben verleend.

19 STAP 6: Proof of mechanism – Klinische onderzoeken in fase I (2)
Onderzoeken met vrijwilligers (klinische onderzoeken in fase I) stellen artsen en wetenschappers in staat om te testen of het geneesmiddel veilig is bij mensen. Ze worden aangeduid als ‘proof of mechanism’-onderzoeken. In klinische onderzoeken in fase I wordt bekeken of het geneesmiddel zich bij mensen op dezelfde manier gedraagt als bij dieren. Alle informatie uit het onderzoek wordt verzameld in een document genaamd ‘case report form’ (CRF). Twee zeer belangrijke elementen zijn: Geïnformeerde toestemming (waarborgen dat de deelnemers begrijpen wat er zal worden gedaan en akkoord gaan met deelname aan het onderzoek), en Beoordeling en advies van de ethische commissie. Onderzoek met vrijwilligers (ook aangeduid als verkennende studie, ‘proof of mechanism’-onderzoek of fase I-onderzoek) Dit onderzoek stelt artsen en wetenschappers in staat om te zien of het geneesmiddel veilig is bij mensen. Er wordt ook bekeken of het geneesmiddel zich bij mensen op dezelfde manier gedraagt als bij dieren. Deze onderzoeken verschaffen informatie over de manier waarop een geneesmiddel werkt – het zogeheten ‘werkingsmechanisme’. Met deze onderzoeken wordt ook getracht eventuele secundaire effecten van het geneesmiddel te vinden. Er worden ongeveer vrijwilligers opgenomen in de eerste fase van de klinische onderzoeken. Deze onderzoeken worden meestal uitgevoerd op speciale fase I-afdelingen waar de vrijwilligers worden gerekruteerd en de onderzoeken worden uitgevoerd. De artsen die deze onderzoeken uitvoeren, worden onderzoekers genoemd en ze zijn gekwalificeerd om klinische onderzoeken uit te voeren om de uitkomst van het onderzoek te bepalen. Het eerste klinische onderzoek wordt meestal gedaan met gezonde, mannelijke vrijwilligers. De gedetailleerde informatie over het klinische onderzoek moet beschreven worden in het onderzoeksprotocol. Hierin moet staan: de achtergrond van de ziekte (de onvervulde behoefte), de niet-klinische informatie, gedetailleerde informatie over het klinische onderzoek (wat er precies wordt gedaan en wanneer), hoe de informatie zal worden gebruikt en geanalyseerd. Alle informatie uit het onderzoek wordt verzameld in een document genaamd ‘case report form’ (CRF). Ook hier gelden vele richtlijnen en voorschriften, bekend als goede klinische praktijken (Good Clinical Practice, GCP), om de veiligheid van de deelnemers in het onderzoek te beschermen. Het onderzoeksprotocol bevat ook een rubriek over ‘statistieken’, dat zijn de statistische toetsen die worden gebruikt om de resultaten te analyseren. Deze aanwijzingen moeten worden overeengekomen voordat het onderzoek begint, zodat het bekend is hoe de informatie wordt verkregen en gebruikt als het onderzoek is afgelopen. Twee zeer belangrijke elementen zijn: geïnformeerde toestemming (waarborgen dat de deelnemers begrijpen wat er zal worden gedaan en akkoord gaan met deelname aan het onderzoek), en beoordeling en advies van de ethische commissie. De ethische commissie is een onafhankelijke groep, meestal bestaande uit artsen, wetenschappers, verpleegkundigen en niet-deskundigen (leken). Ze beoordelen het onderzoeksprotocol (met name het toestemmingsformulier) en letten erop dat alles voldoet aan de ethische voorschriften van de commissie voordat het onderzoek wordt uitgevoerd. Veiligheid heeft de hoogste prioriteit en om de veiligheid van de deelnemers in een klinisch onderzoek te waarborgen, is goedkeuring vereist van het bedrijf zelf, van een externe ethische commissie en van de nationale bevoegde autoriteit. De regels voor fase I-onderzoeken werden nog strenger na een zeldzaam geval in 2006 waarbij vrijwilligers ernstige bijwerkingen kregen na gebruik van een immunomodulerend geneesmiddel voor de behandeling van B-cel chronische lymfatische leukemie en reumatoïde artritis.

20 STAP 6: Proof of mechanism – Klinische onderzoeken in fase I (3)
Omdat veiligheid een prioriteit is, begint het eerste klinische onderzoek met een enkelvoudige zeer lage dosis van het geneesmiddel: Deze dosis wordt vervolgens verhoogd. Deze onderzoeken worden onderzoeken met oplopende enkelvoudige doses genoemd. Hierna volgt meestal een onderzoek met oplopende meervoudige doses, waarbij elke vrijwilliger meerdere doses krijgt. Daarna worden de onderzoeksresultaten geanalyseerd en alle veiligheidsmetingen beoordeeld. Farmacokinetiek: wat het lichaam doet met het geneesmiddel. De bloedspiegels van het geneesmiddel kunnen worden gemeten om ADME te bepalen. Farmacodynamie – wat het geneesmiddel doet met het lichaam (het ‘effect’). Omdat veiligheid een prioriteit is, begint het eerste klinische onderzoek met een zeer lage dosis van het geneesmiddel: Voor elke vrijwilliger wordt een enkelvoudige dosis van het geneesmiddel gebruikt. Als eenmaal is aangetoond dat er geen veiligheidskwesties zijn met deze eerste dosis, kan het onderzoek verdergaan met een iets hogere dosis. De dosis zal vervolgens worden verhoogd (‘oplopende doses’) tot de maximale dosis die voor dit onderzoek is toegestaan, is bereikt. Dit staat beschreven in het onderzoeksprotocol. Daarna kunnen de onderzoeksresultaten worden geanalyseerd en alle veiligheidsmetingen beoordeeld. Dat zijn: farmacokinetiek – wat het lichaam doet met het geneesmiddel. De bloedspiegels van het geneesmiddel kunnen worden gemeten – om absorptie, distributie, metabolisme en excretie te bepalen (ADME – zie ook niet-klinische onderzoeken hierboven). farmacodynamie – wat het geneesmiddel doet met het lichaam (het ‘effect’). Bijvoorbeeld, het onderzoek kan het effect van het geneesmiddel op bepaalde bloedcellen meten. Dit type onderzoek wordt een onderzoek met oplopende enkelvoudige doses genoemd. Hierna volgt meestal een onderzoek met oplopende meervoudige doses dat, zoals de naam al suggereert, meerdere doses per vrijwilliger behelst. Naast de onderzoeken met oplopende enkelvoudige doses en oplopende meervoudige doses zijn er ook andere fase I-onderzoeken nodig. Bijvoorbeeld: om te kijken naar het effect van voedsel om te kijken naar het effect van andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden gegeven om te kijken naar het effect van andere ziekten die ertoe kunnen leiden dat een afwijkende dosis van het geneesmiddel nodig is (bijvoorbeeld bij patiënten met een nierziekte).

21 STAP 7: Proof of principle – Klinische onderzoeken in fase II (1)
Als de resultaten van de fase I-onderzoeken laten zien dat het veilig is om door te gaan, is de volgende stap het starten van klinische onderzoeken met patiënten die de ziekte hebben die wordt behandeld. Er zijn meestal twee behandelgroepen: een groep die het werkzame geneesmiddel ontvangt, een groep die een geneesmiddel ontvangt dat geen effect op het lichaam heeft (een ‘placebo’). Deze klinische onderzoeken worden meestal uitgevoerd met tot 500 patiënten. Ze zijn ontworpen om informatie te verzamelen over het effect van het geneesmiddel op de betreffende ziekte (‘proof of principle’). Proof of principle – Klinische onderzoeken in fase II  Klinische onderzoeken met patiënten. Als de resultaten van onderzoeken met vrijwilligers hebben aangetoond dat het veilig is om door te gaan, is de volgende stap het starten van klinische onderzoeken met patiënten die de ziekte hebben die wordt behandeld. Dezelfde richtlijnen en voorschriften zijn toepassing. Er zijn meestal twee behandelgroepen in fase II- en fase III-onderzoeken. Een groep heeft het werkzame geneesmiddel en een groep heeft een nepgeneesmiddel dat geen effect heeft op het lichaam (een zogeheten ‘placebo’). Deze onderzoeken worden meestal uitgevoerd als ‘dubbelblinde’, ‘gerandomiseerde’ ‘placebogecontroleerde’ onderzoeken. Dit staat bekend als de ‘gouden standaard’ – de beste manier om een klinisch onderzoek op te zetten als je een duidelijk antwoord wilt krijgen. ‘Dubbelblind’ wil zeggen dat noch de arts noch de deelnemer weet wie het werkzame geneesmiddel en wie de placebo krijgt. ‘Gerandomiseerd’ wil zeggen dat de behandelgroepen op basis van willekeur worden gekozen. Dit wordt meestal gedaan met een computer die een willekeurige code genereert. Dit kan niet worden beïnvloed door de arts of iemand anders. ‘Placebo-gecontroleerd’ wil zeggen dat sommige deelnemers een placebo krijgen die wordt gegeven onder exact dezelfde omstandigheden als het werkzame geneesmiddel. Hierdoor kunnen de effecten die worden veroorzaakt door het geneesmiddel, worden afgezonderd. Als een deelnemer in een onderzoek bijvoorbeeld over hoofdpijn klaagt, is het belangrijk om te weten of dit wordt veroorzaakt door het werkzame geneesmiddel. Als net zo veel deelnemers die placebo krijgen over hoofdpijn klagen, is hiermee aangetoond dat de hoofdpijn niet alleen door het werkzame geneesmiddel kan worden veroorzaakt. Alle gedetailleerde informatie over het klinische onderzoek staat beschreven in het onderzoeksprotocol en de informatie wordt verzameld op het ‘case report form’ (CRF). De resultaten worden vervolgens geanalyseerd met behulp van statistische toetsen. Deze klinische onderzoeken worden meestal uitgevoerd met 100 tot 500 patiënten. Ze zijn ontworpen om informatie te verkrijgen over het effect van het geneesmiddel op de betreffende ziekte (‘proof of principle’). Dit is ook het stadium waarin verschillende doses van het geneesmiddel worden gebruikt om erachter te komen wat de beste dosis is. Deze dosis wordt dan gebruikt in de volgende fase van grotere klinische onderzoeken. Hoe meer kan worden geleerd over het effect bij de patiënten in dit stadium, hoe eenvoudiger het is om te beslissen of de ontwikkeling vervolgd moet worden. Maar fase II-onderzoeken zijn te klein om voldoende bewijs te kunnen verschaffen over werkzaamheid en veiligheid. Daarom wordt door het opbouwen van meer en meer informatie over hoe het geneesmiddel werkt bij patiënten het risico op mislukken in het volgende stadium verkleind. Dit is fase III of ‘ontwikkeling voor het in de handel brengen’, de ingewikkeldste en duurste fase in de ontwikkeling.

22 STAP 7: Proof of principle – Klinische onderzoeken in fase II (2)
De onderzoeken worden meestal uitgevoerd op verschillende ziekenhuislocaties door artsen in het ziekenhuis (onderzoekers genaamd). Het uitvoeren van klinische onderzoeken op verschillende locaties tegelijkertijd is ingewikkelder dan het uitvoeren van een klinisch onderzoek op één enkele locatie: Aan het einde van de fase II-onderzoeken is aan het programma: gemiddeld 8,5 jaar besteed, gemiddeld 1 miljard euro uitgegeven. Van elke 10 geneesmiddelen die in fase I en fase II worden getest, zullen er (gemiddeld) slechts 2 doorgaan naar de volgende fase. Omdat deze fase II-onderzoeken worden gedaan met patiënten, worden de onderzoeken meestal uitgevoerd op verschillende ziekenhuislocaties door artsen in het ziekenhuis (onderzoekers genaamd) in tegenstelling tot fase I-onderzoeken die op speciale afdelingen worden uitgevoerd. Het uitvoeren van klinische onderzoeken op verschillende locaties tegelijkertijd is ingewikkelder dan het uitvoeren van een klinisch onderzoek op één enkele locatie: Alle onderzoekers en onderzoeksverpleegkundigen moeten geschoold zijn om een vastgelegd protocol te gebruiken dat op alle locaties op dezelfde manier wordt gehanteerd. Het geneesmiddel moet naar verschillende landen worden geëxporteerd en correct worden bewaard in de verschillende apotheken. De bloedmonsters die bij de patiënten worden afgenomen in het klinische onderzoek, worden meestal naar één centraal laboratorium gestuurd. Alle lokale regels en voorschriften in landen moeten bekend zijn en worden nageleefd. Meestal is in elk land advies van een ethische commissie en goedkeuring van de nationale bevoegde autoriteit vereist. Dit moet allemaal worden gecoördineerd door het mondiale onderzoeksteam. Samenvatting: Aan het einde van de fase II-onderzoeken is aan het programma: gemiddeld 8,5 jaar besteed, gemiddeld 1 miljard euro uitgegeven. Van elke 10 geneesmiddelen die in fase I en fase II worden getest, zullen er (gemiddeld) slechts 2 doorgaan naar de volgende fase.

23 STAP 8: Bevestigingsonderzoeken – Klinische onderzoeken in fase III (1)
Fase III-klinische onderzoeken (bevestigingsonderzoeken) hebben tot doel de werkzaamheid en veiligheid van een geneesmiddel in een grote patiëntenpopulatie te bevestigen. Alle verzamelde informatie uit de eerdere stadia wordt gebruikt voor het nemen van belangrijke beslissingen, over onder meer de uiteindelijke formulering van het geneesmiddel en de dosis die getest gaat worden. Fase III-onderzoeken kunnen duizenden patiënten behelzen, in meerdere landen worden gedaan en enorm veel deskundigheid vereisen om effectief te worden uitgevoerd, en daarom zijn ze zeer duur en tijdrovend. ‘Ontwikkeling voor het in de handel brengen’ – Fase III-klinische onderzoeken (ook wel bevestigingsonderzoeken genoemd) Fase III-onderzoeken (bevestigingsonderzoeken) vormen het grootste, ingewikkeldste en duurste onderdeel in de ontwikkeling van een geneesmiddel. Ze hebben tot doel de werkzaamheid en veiligheid in een grote patiëntenpopulatie te bevestigen. De beslissing om door te gaan met klinische onderzoeken van fase III wordt alleen genomen als deze wordt gesteund door alle informatie uit eerdere onderzoeken, en door productie- en bedrijfseenheden. Het ontwerp van dergelijke onderzoeken is ook zeer belangrijk. Daarom zijn er heel veel gesprekken met externe deskundigen, toezichthoudende instanties, patiëntgroepen en anderen. Dit waarborgt dat de juiste vragen worden gesteld en de juiste informatie wordt verzameld. Het aantal patiënten in het onderzoek is ook zeer belangrijk om ervoor te zorgen dat de resultaten correct kunnen worden geïnterpreteerd en zullen voldoen aan de eisen van de toezichthoudende instanties. Alle verzamelde informatie uit de eerdere stadia wordt gebruikt voor het nemen van belangrijke beslissingen, over: de uiteindelijke formulering van het geneesmiddel (hoe het werkzame geneesmiddel wordt gecombineerd met andere chemische stoffen) welke dosis wordt getest welke patiënten kunnen worden gerekruteerd (inclusiecriteria) welke patiënten niet kunnen worden gerekruteerd (exclusiecriteria) hoeveel patiënten nodig zijn de onderzoeksopzet de duur van het onderzoek hoe werkzaamheid en veiligheid worden gemeten welke statistische toetsen worden toegepast In dit stadium kunnen de klinische onderzoeken duizenden patiënten behelzen. Dit hangt echter af van wat het geneesmiddel wordt geacht te behandelen (de ‘indicatie’). Fase III-onderzoeken kunnen duizenden patiënten behelzen, in meerdere landen worden gedaan en enorm veel deskundigheid vereisen om effectief te worden uitgevoerd, en daarom zijn ze zeer duur en tijdrovend. Maar dit is de enige manier om een helder antwoord te krijgen over de werkzaamheid van het geneesmiddel (het werkt) en de veiligheid ervan (het wordt goed verdragen), wat zeer belangrijk is.

24 STAP 8: Bevestigingsonderzoeken – Klinische onderzoeken in fase III (1)
Maar dit is de enige manier om een helder antwoord te krijgen over de werkzaamheid van het geneesmiddel (hoe goed het werkt) en de veiligheid ervan (of het goed wordt verdragen). Ruim 50% van alle geneesmiddelen die fase III bereiken, faalt. Het totale faalpercentage voor projecten die beginnen in het ontdekkingsstadium is meer dan 97%. De opbrengst van de paar geneesmiddelen die het tot de markt halen, dekt de kosten van alle projecten, zowel de mislukte als de geslaagde projecten. Samenvatting: Fase III-onderzoeken vormen het grootste, ingewikkeldste en duurste onderdeel in het proces van geneesmiddelontwikkeling. Meer dan 50% van de geneesmiddelen faalt in deze stap. Het totale faalpercentage van projecten sinds het ontdekkingsstadium is meer dan 97%. De opbrengst van de paar geneesmiddelen die het tot de markt halen, dekt de kosten van alle projecten, zowel de mislukte als de geslaagde projecten.

25 STAP 9: Indiening bij de toezichthoudende instanties (1)
Als de resultaten van de klinische onderzoeken in fase III duiden op een aanvaardbare baten-risicorelatie, kan een aanvraag voor een handelsvergunning worden opgesteld. Alle informatie over het geneesmiddel (niet-klinisch, klinisch en over de vervaardiging) wordt verzameld en geordend volgens een vooraf vastgestelde structuur, een zogeheten ‘dossier’. Het dossier wordt naar de toezichthoudende instanties gestuurd. Als de toezichthoudende instantie tevreden is met de resultaten (baten-risicoverhouding), wordt goedkeuring verleend om het nieuwe geneesmiddel in de handel te brengen. Indiening bij de toezichthoudende instanties - (vergunningaanvraag) Als de resultaten van de klinische onderzoeken in fase III duiden op een aanvaardbare baten-risicorelatie, kan een aanvraag voor een handelsvergunning worden opgesteld. Alle informatie (niet-klinisch, klinisch en over de vervaardiging) wordt verzameld en geordend volgens een vooraf vastgestelde structuur. Dit wordt aangeduid als een ‘dossier’ en naar de toezichthoudende instanties gestuurd. Deskundigheid van de medewerkers op de registratieafdeling van de farmaceutische bedrijven is onontbeerlijk, omdat er kleine verschillen kunnen zijn in de vereisten van de uiteenlopende toezichthoudende instanties over de wereld. De International Committee on Harmonisation (ICH) liet veel vereisten voor de VS, Europa en Japan harmoniseren. Dit heeft het aantal dubbele proeven verminderd en de procedure vereenvoudigd, wat leidde tot een Common Technical Document (CTD) voor beoordeling. Zodra het dossier is ontvangen, beoordeelt de toezichthoudende instantie de informatie en worden er vragen voorgelegd aan de medewerkers van de registratieafdeling die het document heeft opgestuurd. Als de toezichthoudende instantie tevreden is met de resultaten (baten-risico) wordt goedkeuring verleend om het nieuwe geneesmiddel in de handel te brengen.

26 STAP 9: Indiening bij de toezichthoudende instanties (2)
De beoordelingsprocedure duurt meestal maanden. Het geneesmiddel mag niet in de handel worden gebracht voordat de toezichthoudende instanties tevreden zijn en goedkeuring verlenen. In veel landen zijn ook onderzoeken naar de kosten- effectiviteitverhouding van het nieuwe geneesmiddel vereist. Deze documenten helpen de overheden of verzekeraars via groepen voor Health Technology Assessment om te besluiten, en adviseren of het geneesmiddel mag worden voorgeschreven en betaald via het verzekeringsstelsel in het land. De beoordelingsprocedure duurt meestal maanden. Deze periode kan korter zijn in speciale gevallen die door de toezichthoudende instanties zijn overeengekomen, maar kan worden verlengd als er te veel vragen open blijven. De autoriteiten kunnen meer klinische onderzoeken eisen voordat ze zich bereid verklaren om goedkeuring te verlenen, en het geneesmiddel mag niet in de handel worden gebracht voordat de toezichthoudende instanties tevreden zijn. Soms zijn er omstandigheden die niet door de toezichthoudende instanties kunnen worden aanvaard, en wordt er geen toestemming verleend om het geneesmiddel in de handel te brengen. In veel landen zijn ook onderzoeken naar de kosten-effectiviteit van het nieuwe geneesmiddel vereist. Deze documenten helpen de overheden of verzekeraars via groepen voor Health Technology Assessment om te besluiten, en adviseren of het geneesmiddel mag worden voorgeschreven en betaald via het verzekeringsstelsel in het land. Een bekende instantie voor Health Technology Assessment is het National Institute for Health and Care Excellence (NICE) in Groot-Brittannië. NICE adviseert of de overheid wel of niet moet toestaan dat het geneesmiddel mag worden voorgeschreven.

27 STAP 10: Veiligheidsbewaking voor en na het in de handel brengen
Het in de handel brengen van een geneesmiddel is een proces waarbij informatie over het nieuwe geneesmiddel wordt gedeeld met artsen en andere zorgverleners zodat zij de effecten van het geneesmiddel kennen, en het kunnen voorschrijven wanneer ze denken dat patiënten er baat bij kunnen hebben. Maar het is nog steeds nodig om informatie te verzamelen en analyseren over de veiligheid van het geneesmiddel wanneer het in het ‘echte leven’ wordt gebruikt. Dit proces wordt geneesmiddelenbewaking genoemd. Er zijn gegevens uit zowel klinische onderzoeken als de realiteit nodig om een volledig begrip te krijgen van de werkelijke baten-risicoverhouding. Veiligheidsbewaking voor en na het in de handel brengen Het in de handel brengen van een geneesmiddel is een proces waarbij informatie over het nieuwe geneesmiddel wordt gedeeld met artsen en andere zorgverleners zodat zij de effecten van het geneesmiddel kennen, en het kunnen voorschrijven wanneer ze denken dat patiënten er baat bij kunnen hebben. Maar het ontwikkelingsproces is daarmee nog niet afgelopen. Het is nog steeds nodig om informatie te verzamelen en analyseren over de veiligheid van het geneesmiddel wanneer het in het ‘echte leven’ wordt gebruikt (zogeheten geneesmiddelenbewaking). De reden hiervoor: Patiënten in klinische onderzoeken (die zijn ontworpen om heldere antwoorden te geven) hebben idealiter alleen de bestudeerde ziekte en gebruiken geen andere geneesmiddelen. In het echte leven gebruiken grote aantallen patiënten het nieuwe geneesmiddel. Ze hebben misschien diverse andere ziekten en gebruiken uiteenlopende andere geneesmiddelen. Er zijn gegevens uit zowel klinische onderzoeken als de realiteit nodig om een volledig begrip te krijgen van de werkelijke baten-risicoverhouding.

28 STAP 10: ‘Life-cycle management’
Tot slot gaat het ontwikkelingsproces verder om de volgende zaken te onderzoeken: Andere mogelijke vormen van gebruik (indicaties) voor het geneesmiddel. Bijvoorbeeld, als het aanvankelijke gebruik voor patiënten met astma was, zou een nieuwe indicatie voor patiënten met een ander type longziekte kunnen zijn. Betere manieren om het geneesmiddel te maken en gebruiken (nieuwe formuleringen). Bijvoorbeeld, een speciale formulering voor kinderen. Al deze activiteiten worden aangeduid als ‘life-cycle management’. ‘Life-cycle management’ Tot slot gaat het ontwikkelingsproces verder om de volgende zaken te onderzoeken: andere mogelijke vormen van gebruik (indicaties) voor het geneesmiddel. Bijvoorbeeld, als het aanvankelijke gebruik voor patiënten met astma was, zou een nieuwe indicatie voor patiënten met een ander type longziekte kunnen zijn, bijvoorbeeld een chronisch obstructieve longziekte. betere manieren om het geneesmiddel te maken en gebruiken (nieuwe formuleringen). Bijvoorbeeld, een speciale formulering voor kinderen. Al deze activiteiten worden aangeduid als ‘life-cycle management’.

29 STAP 10: Andere veranderingen gedurende de levenscyclus van een geneesmiddel
Wanneer een geneesmiddel voor het eerst in de handel wordt gebracht, wordt het beschermd via een octrooi. Dit betekent dat andere bedrijven een vergelijkbaar geneesmiddel niet in de handel mogen brengen. Aan het einde van de octrooi- of gegevensbeschermingsperiode gaan andere bedrijven hetzelfde product vervaardigen en in de handel brengen. Als dit gebeurt, wordt het product ‘generiek’ genoemd. Nieuwe geneesmiddelen krijgen meestal een vergunning als receptplichtig geneesmiddel. Dit wil zeggen dat zorgverleners in de eerste jaren kunnen toezien op het gebruik ervan. Later kan het geneesmiddel ook beschikbaar worden gemaakt als vrij verkrijgbaar geneesmiddel (over-the-counter, OTC). Dit behelst een verandering in de wettelijke status van het geneesmiddel. Andere veranderingen gedurende de levenscyclus van een geneesmiddel Wanneer een geneesmiddel voor het eerst in de handel wordt gebracht, wordt het beschermd via een ‘octrooi’. Dit betekent dat andere bedrijven een vergelijkbaar geneesmiddel niet in de handel mogen brengen. Aan het einde van de octrooi- of gegevensbeschermingsperiode gaan andere bedrijven hetzelfde product vervaardigen en in de handel brengen. Als dit gebeurt, wordt het product ‘generiek’ genoemd. Nieuwe geneesmiddelen krijgen meestal een vergunning als receptplichtig geneesmiddel. Dit wil zeggen dat zorgverleners in de eerste jaren kunnen toezien op het gebruik ervan. Waar van toepassing en veilig kan het geneesmiddel ook beschikbaar worden gemaakt als vrij verkrijgbaar geneesmiddel (over-the-counter, OTC). Dit behelst een verandering in de wettelijke status van het geneesmiddel en er is een nieuwe vergunning nodig. Patiënten kunnen het OTC-geneesmiddel rechtstreeks aanschaffen in een apotheek of supermarkt.