Nieuwe orale anticoagulantia Algemene informatie niveau 1 en 2 Ed Wiltink, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog Een initiatief van de Stuurgroep keten Antistollingsbehandeling versie 1, december 2015

NOAC of DOAC ? Apixaban, dabigatran, edoxaban en rivaroxaban zijn orale anti- stollingsmiddelen die aanvankelijk onder de naam Nieuwe Orale AntiCoagulantia (NOAC’s) bekend zijn geworden Toen het nieuwe eraf was is de naam gewijzigd in Direct Werkende Orale AntiCoagulantia (DOAC’s) Tegenwoordig is de naam NOAC’s weer terug: Niet-VKA Orale AntiCoagulantia In deze presentatie worden een aantal basisgegevens van deze nieuwe middelen gepresenteerd

Nadelen heparine en vitamine K- antagonisten Toediening parenteraal (sc, iv) Nauwe therapeutische breedte Labcontrole noodzakelijk (aPTT) Bij langdurig gebruik risico op osteoporose Laag moleculaire heparines geen 100% werkzaam antidotum beschikbaar Optreden HIT(T) syndroom daling trombocyten na 4 -10 dgn sterk verhoogd tromboserisico Vitamine K-antagonisten (VKA’s) Grote verschillen in respons Nauwe therapeutische breedte Labcontrole noodzakelijk (INR) Duur intrede werking Genetische variatie (CYP450/VKORC1) Vele interacties Niet toepassen in de zwangerschap Invloed ziekteproces Optreden bijwerkingen Therapietrouw

Het ideale anticoagulans Vaste orale dosering (1 of 2 dd) Voorspelbaar effect Geen interacties met andere geneesmiddelen en/of voedingsstoffen Geen bijwerkingen Monitoring mogelijk maar niet noodzakelijk Antidotum beschikbaar Minstens even effectief en veilig als de in gebruik zijnde middelen Zijn de NOAC’s het ideale anticoagulans ?

Ongefractrioneerde heparine en laag moleculair gewichtsheparine (LMWH) zijn indirecte remmers van Factor Xa en trombine VII TF VIIa Initiation X IX Propagation Xa IXa Indirect inhibition by UFH via antithrombin LMWH Inactive factor Active factor Transformation Catalysis II Protrombine AT This slide shows a simplified model of the coagulation pathway. Different anticoagulants target different points in the coagulation pathway. UFH acts via antithrombin to inhibit Factor Xa and thrombin. UFH inhibits Factor Xa and thrombin in a 1:1 ratio. IIa Thrombin Clot formation Fibrinogen Fibrin

Fondaparinux is een indirecte Factor Xa remmer VII TF VIIa Initiation X IX Propagation Xa IXa Indirect inhibition by fondaparinux via antithrombin Inactive factor Active factor Transformation Catalysis AT II This slide shows a simplified model of the coagulation pathway. Different anticoagulants target different point in the coagulation pathway. Fondaparinux is an indirect Factor Xa inhibitor, which acts via antithrombin. It does not inhibit thrombin directly. IIa Thrombin Clot formation Fibrinogen Fibrin

VKAs inhibit the synthesis of coagulation Factors II, VII, IX, and X Vitamine K- antagonisten (VKAs) hebben meerdere aangrijpingspunten in de stollingscascade VII VKA Initiation TF VIIa VKA X IX Propagation Xa IXa VKAs inhibit the synthesis of coagulation Factors II, VII, IX, and X II VKA This slide shows a simplified model of the coagulation pathway. Different anticoagulants target different point in the coagulation pathway. VKAs such as warfarin inhibit the vitamin-K-dependent synthesis of Factors II, VII, IX and X as well as numerous other proteins. Inactive factor Active factor Transformation IIa Catalysis Thrombin Clot formation Fibrinogen Fibrin

Directe trombineremmers VII TF VIIa Initiation X IX Propagation Xa IXa Direct thrombin inhibition - Hirudin - Argatroban - Bivalirudin - Dabigatran II This slide shows a simplified model of the coagulation pathway. Different anticoagulants target different point in the coagulation pathway. Thrombin activity is central to both the intrinsic and extinsic pathways. Direct thrombin inhibitors are able to inhibit fibrin-bound and free thrombin. They do not bind to plasma proteins and therefore produce a predictable anticoagulant response. Several specific inhibitors of thrombin, such as lepirudin, bivalirudin and argatroban, are available for clinical use. However, they require parenteral administration, have limited indications and are expensive.1 The direct thrombin inhibitor ximelagatran was withdrawn from the market due to safety concerns. Dabigatran binds to the active site of thrombin by hydrophobic interaction,2 preventing the cleavage of fibrinogen to fibrin, and blocking the final step of the coagulation pathway.1 References 1. Spyropoulos AC et al. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:431–40. 2. Hauel NH et al. J Med Chem 2002;45:1757–66. Inactive factor Active factor Transformation Catalysis IIa Thrombin Clot formation Fibrinogen Fibrin

Directe remmers van Factor Xa Initiation TF VIIa X IX Xa IXa Propagation Prothrombin II Inactive factor Active factor Transformation Catalysis This slide shows a simplified model of the coagulation pathway. Different anticoagulants target different point in the coagulation pathway. Factor Xa and thrombin are the only components of the coagulation cascade common to both the extrinsic and intrinsic coagulation pathways. Factor Xa is an attractive target for therapeutic interventions and several direct Factor Xa inhibitors are in development. Reference Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:431–40. Direct Factor Xa inhibition Rivaroxaban Apixaban Edoxaban IIa Thrombin Clot formation Fibrinogen Fibrin Adapted from Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:431–40.

Niet-VKA orale anticoagulantia (NOAC’s) Anti-Xa activiteit: apixaban, edoxaban en rivaroxaban Anti-IIa activiteit: dabigatran

Indicaties en doseringen Apixaban Dabigatran Rivaroxaban Edoxaban Merknaam Eliquis® Pradaxa® Xarelto® Lixiana® Beschikbare orale vormen tabl. 2,5 en 5 mg caps. 110 en 150 mg tabl. 2,5, 10, 15 en 20 mg tabl. (15), 30 en 60 mg Indicaties Preventie VTE 2 dd 2,5 mg 1 dd 220 mg 1 dd 10 mg --- Behandeling VTE 2 dd 10 mg, daarna 5 mg 2 dd (3 mnd.) 2 dd 150 mg 2 dd 15 mg (21 dagen), daarna 1 dd 20 mg 1 dd 60 mg Preventie recidiverende VTE 2 dd 2,5 mg na 6 mnd. antistollingsbehandeling Preventie CVA bij AF 2 dd 5 mg 1 dd 20 mg Preventie atherosclerotische complicaties na ACS Bij nierfunctiestoornissen dienen de doseringen te worden aangepast

Interacties Apixaban Dabigatran Rivaroxaban Edoxaban Potente CYP3A4 remmers of aanjagers van CYP3A4 P-gp remmers of aanjagers Potente CYP3A4 remmers of aanjagers van CYP3A4 of P-gp remmers De volgende middelen worden beschouwd als potente CYP3A4 remmers: Vb: ketoconazol, claritromycine, ritonavir en atazanavir deze verhogen de spiegel van apixaban De volgende middelen worden beschouwd als aanjager van CYP3A4: Vb: rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital Deze verlagen de spiegel van apixaban Sterke P-gp remmers o.a. ciclosporine, ketoconazol, itraconazol, tacrolimus zijn gecontra-indiceerd P-gp inductoren zoals: rifampicine, carbamazepine, St. Janskruid of fenytoine kunnen leiden tot een verlaagde spiegel van dabigatran Zie onder apixaban Zie onder dabigatran Combinatie van CYP3A4 en P-gp beïnvloedende geneesmiddelen kan een interacterend effect versterken of verzwakken Bij gelijktijdig gebruik van edoxaban met ciclosporine, dronedarone, erytromycine of ketoconazol is dosisverlaging tot eenmaal daags 30 mg nodig. Noot: deze tabel geeft slechts een indicatie en geen volledig overzicht van alle interacties !

Antidotum voor rivaroxaban Uit onderzoek bij gezonde vrijwilligers blijkt, dat het mogelijk is met hoge doseringen vierstollingsfactoren- concentraat (PCC) het effect van rivaroxaban te couperen Eerenberg ES, et al. Circulation 2011;124:1573-9.

Antidotum voor dabigatran Met idarucicumab is het mogelijk het anticoagulerend effect van dabigatran te couperen Pollack CV, et al. N Eng J Med 2015

Zorgen rondom NOAC’s Bij introductie van NOAC’s was nog weinig ervaring met NOAC in Nederland, hierdoor ontstonden veel zorgen over effectiviteit en veiligheid van NOAC: Effectiviteit in dagelijkse praktijk (ouderen, polyfarmacie, nierfunctiestoornissen, etc.) Management van bloedingen bij gebrek antidotum Therapietrouw bij NOAC en gevolgen voor patiënten Door wegvallen van trombosedienst-controles is ook de ‘regiefunctie’ van de trombosedienst over de antistollingsbehandeling weggevallen. Voor NOAC was is nog niet duidelijk vastgelegd wie deze regiefunctie zal overnemen.

Onderzoek NOAC’s versus Warfarine Er zijn vier grote onderzoekstudies gedaan: ARISTOLE (APIXABAN), RE-LY (DABIGATRAN), ENGAGE AF-TIMI 48 (EDOXABAN), ROCKET AF (RIVAROXABAN) Significante afname in beroerte en systemische embolie in voordeel van NOAC’s NOAC’s zijn op z’n minst even veilig als warfarine wat betreft ernstige bloedingen NOAC’s verminderen significant haemorrhagische beroerte en dood door alle oorzaken in vergelijking met warfarine

Conclusies NOAC’s verminderen het risico op ernstige bloedingen De uitkomst na een ernstige bloeding is beter met de NOAC’s De werkzaamheid en veiligheid van NOAC’s in de dagelijkse praktijk is op zijn minst hetzelfde als in de trials.

Het ideale antitromboticum ? dabigatran etexilaat rivaroxaban apixaban endoxaban Vaste orale dosering + / - + Voorspelbaar effect Interacties minder dan VKA Monitoring monitoring niet noodzakelijk, maar ook niet mogelijk Antidotum idarucizumab vierstollingsfactoren-concentraat - Minstens even effectief en veilig + + ++