Overzicht van ontwikkelingen in therapie onderzoek voor Duchenne 18 april 2015

Annemieke Aartsma-Rus Outline Focus op nieuwe ontwikkelingen Veel meer gaande (www.treat-nmd.eu) Vragen a.m.rus@lumc.nl TREAT-NMD overzicht: Annemieke Aartsma-Rus

Annemieke Aartsma-Rus Overzicht Nieuwe ontwikkelingen voor: Verbeteren spierkwaliteit Corticosteroiden HDAC remmers Tadalafil Myostatine remmers Utrofine opregulatie Exon skippen Ataluren/Translarna Annemieke Aartsma-Rus

Annemieke Aartsma-Rus Genen en eiwitten Eiwitten zijn bouwstenen van ons lichaam Genen bevatten blauwdruk voor eiwit Fout in Gen Fout in RNA kopie Fout in eiwit Annemieke Aartsma-Rus

Annemieke Aartsma-Rus Dystrofine Dystrofine Keep in place (fiber membrane and boat) Annemieke Aartsma-Rus

Duchenne: geen functioneel dystrofine Annemieke Aartsma-Rus

Verlies van spierweefsel Verlies van spierfunctie Geen functioneel dystrofine Spierschade Minder bloedtoevoer Teveel Ca2+ Herstel Ontsteking Oxidatieve stress “Generatoren”beschadigd Fibrose Proteases: demolition team – compare building: TNT to bring down when no longer used. Here TNT without control. Mitochondria (energy very important for muscle!) Chronic inflammation = problem. More need for regeneration, but less efficient Verlies van spierweefsel Verlies van spierfunctie Annemieke Aartsma-Rus

Verlies van spierweefsel Verlies van spierfunctie Verbeteren spierkwaliteit Spierschade Minder bloedtoevoer Teveel Ca2+ Herstel Ontsteking Oxidatieve stress “Generatoren”beschadigd Fibrose Proteases: demolition team – compare building: TNT to bring down when no longer used. Here TNT without control. Mitochondria (energy very important for muscle!) Chronic inflammation = problem. More need for regeneration, but less efficient Verlies van spierweefsel Verlies van spierfunctie Annemieke Aartsma-Rus

Annemieke Aartsma-Rus Ontstekingsremmers Prednison en deflazacort meest gebruikt Positieve effecten maar ook bijwerkingen Behandeling niet gestandardiseerd: FOR-DMD Alternatieve ontstekingsremmers ontwikkeld Zelfde effecten maar minder bijwerkingen VBP15 (ReveraGen) Nu getest in gezonde vrijwilligers Plannen voor fase 2 in Duchenne Annemieke Aartsma-Rus

Annemieke Aartsma-Rus nNOS en dystrofine Bloedvaten wijder Meer bloedtoevoer NO NO Dystrofine nNOS NO Keep in place (fiber membrane and boat) Annemieke Aartsma-Rus

nNOS zonder dystrofine Bloedvaten niet wijder Minder bloedtoevoer  schade nNOS activatie op verkeerde plek Oxidatieve stress  Fibrose NO Keep in place (fiber membrane and boat) NO nNOS NO Annemieke Aartsma-Rus

Annemieke Aartsma-Rus Bloedvatverwijders PDE5-remmers (bv. sildenafil and tadalafil) PDE enzymen remmen NO productie Remmer remmen: langer effect van verwijding Sildenafil (viagra) Positieve effecten in muis Mogelijk schadelijk voor hart in mens! Tadalafil Veelbelovend in Becker patienten Studie in DMD patienten gaande (wereldwijd) Tadalafil: fully recruited! Annemieke Aartsma-Rus

Annemieke Aartsma-Rus Myostatine remmen Myostatine remt spiergroei Dieren/mensen zonder myostatine: super gespierd Remmen myostatine  grotere spieren Compenseren voor spierverlies bij DMD patienten? Less severe, less progressive Annemieke Aartsma-Rus

Annemieke Aartsma-Rus Myostatine remming Myostatine-receptor antilichaam (Accelleron) Veelbelovend in gezonde vrijwilligers Studie in Duchenne vroegtijdig gestopt Bijwerkingen (antilichaam niet specifiek genoeg) Myostatine antilichaam (Pfizer) Veelbelovend in gezonde vrijwilligers (meer spier) Studie in Duchenne patienten begonnen in US Binnenkort ook in Europa Less severe, less progressive Annemieke Aartsma-Rus

Annemieke Aartsma-Rus HDAC remmers DNA heeft een ‘geheugen’ Onthoudt welke genen zijn gebruikt Bij Duchenne: Spiergenen  Fibrosegenen HDAC remmers maken veranderingen ongedaan (bv givinostat) Weefsel meer geneigd spiereiwitten te maken Studie in Italie (20 patienten) Lijkt fibrose te remmen Spierfunctie? (kleine studie) Grotere studie voorbereid voor eind 2015 (Italie) Less severe, less progressive Annemieke Aartsma-Rus

Annemieke Aartsma-Rus Utrofine opregulatie Spier Zenuw Dystrofine Utrofine Hoe van A naar B – Dan ook logischer hoe in te grijpen Annemieke Aartsma-Rus 16

Annemieke Aartsma-Rus Utrofine opregulatie SMNT C1100 getest in gezonde vrijwilligers Nieuwe formulering: genoeg opname met maaltijd Test in 12 DMD patiënten (oplopende dosering) Veilig 2 patiënten opname voldoende (dieet invloed?) CK lager Nieuwe studie Gebalanceerd dieet en placebo groep Zoeken naar formulering voor betere opname - Ze hebben 2 groepen 'healthy volunteers' getest (groep die wel eten kreeg en een groep die 'nuchter' was). De groep die SMTC 1100 kreeg met eten bereikten 'voldoende' bloed spiegels, groep op nuchtere maag niet. - Bij 12 DMD kinderen (niet nuchter) haalden slechts 2 voldoende bloedspiegels en scoorden 10 kinderen rond het niveau van de nuchtere vrijwilligers. - Ze (Summit) deden erg enthousiast over lagere CK. - Wilden 'probleem oplossen' door vetrijker eten te geven of een nieuwe compound te maken. - Zeiden niets over andere dosering. Mi betekent dat dat er geen correlatie met dosering was :) - nieuwe studie gepland voor eind van het jaar Annemieke Aartsma-Rus 17

Annemieke Aartsma-Rus Exon skippen Normal Duchenne Annemieke Aartsma-Rus

Annemieke Aartsma-Rus Dystrofine gen Genetic code is dispersed (for most genes, not just DMD – but DMD is special – very big!) Annemieke Aartsma-Rus

Duchenne: genetische code verstoord Annemieke Aartsma-Rus

Duchenne: Genetische code verstoord ? Exon 46 Exon 47 Exon 51 Exon 52 Eiwit vertaling stopt vroegtijdig Dystrofine niet functioneel Annemieke Aartsma-Rus

Becker: genetische code behouden Annemieke Aartsma-Rus

Becker: genetische code behouden Exon 46 Exon 47 Exon 52 Exon 53 Eiwit vertaling gaat door Dystrofine deels functioneel Minder snel ziekteproces Annemieke Aartsma-Rus

Exon skippen: genetische code herstellen Annemieke Aartsma-Rus

Annemieke Aartsma-Rus Exon skip chemie Twee soorten AONs in klinische studies GSK/Prosensa Biomarin: 2’-O-methyl phosphorothioate (drisapersen) Sarepta: phosphorodiamidate morpholino oligomers (eteplirsen) Exon 51 Annemieke Aartsma-Rus

Annemieke Aartsma-Rus Sarepta Eteplirsen Fase 2a: dosering 0-20 mg/kg (19 patienten) (UK) 20 mg/kg niet optimaal Fase 2b: 30 en 50 mg/kg (12 patienten) Dystrofine positive vezels in alle patienten Ziekteverloop 10 patienten lijkt vertraagd Nieuwe studies (VS) Grotere fase 2b/3 (80 patienten) Niet ambulante patienten (40 patienten) Plannen studie in zeer jonge patienten (4-6 jaar) (20) Annemieke Aartsma-Rus

Annemieke Aartsma-Rus 6 minuten looptest Annemieke Aartsma-Rus 27

Annemieke Aartsma-Rus Sarepta andere exonen Exon 53 skip studie begonnen in Engeland Bereiden exon 45 studie voor Annemieke Aartsma-Rus

Annemieke Aartsma-Rus Biomarin drisapersen Dosis optimalisatie studie 6 mg/kg optimaal Extensie studie: ziekte beloop lijkt vertraagd Bijwerkingen na langdurige toediening Fase 2 studies (jonge patienten) Doseringsschema: behandelde patienten beter 6MLT 6 vs 3 mg/kg: behandeld (6 mg/kg) betere 6MLT Fase 3 studie (jonge en oudere patienten) Geen verschil behandeld vs placebo na 1 jaar Annemieke Aartsma-Rus

Annemieke Aartsma-Rus Bijwerkingen Injectie reacties Eiwit in urine(reversibel) Verlaging aantal thrombocyten Ook gevonden in andere klinische studies met 2’- O-methyl phosphorothioate AONs Nooit gevonden in muizen Injectiereacties niet gevonden bij intraveneuze toediening Annemieke Aartsma-Rus

Annemieke Aartsma-Rus Drisapersen plannen Verdere analyse fase 2 en fase 3 studies Effect in jongere patienten Na 2 jaar effect in oudere patienten Versnelde goedkeuring aanvragen bij FDA Conditionele goedkeuring aanvragen bij EMA Plannen voor herdosering Gaande in VS en Belgie/Zweden Voor andere sites: een voor een Annemieke Aartsma-Rus 31

Biomarin andere exonen Doseringstudie afgerond (NL, Italie, Zweden en Belgie) Extensie studie begonnen (intraveneus vs onderhuids) Exon 45 and Exon 53 Doseringsstudies gaande Onderhuids (beide) en intraveneus (exon 45) Preklinisch werk: Exon 55 & exon 52 AONs geoptimaliseerd Toxiciteit studies gaande Zeldzame mutaties Annemieke Aartsma-Rus 32

Stop codon readthrough 1 79 Annemieke Aartsma-Rus

Annemieke Aartsma-Rus PTC124/ataluren PTC 1 79 Cel negeert nieuwe stopsignaal Volledig eiwit wordt gemaakt Annemieke Aartsma-Rus

Ataluren (translarna) goedgekeurd! Lopende patienten >5 jaar Annemieke Aartsma-Rus 35

Annemieke Aartsma-Rus Samenvatting Duchenne patienten maken geen dystrofine Leidt tot chronische spierschade Sommige therapieeen mutatie specifiek Veel bekend over Duchenne  Veel onderzoek gesponsord door DMD ouder organisaties Veel mogelijke therapieen in fase 2/3 studies Translarna goedgekeurd, nog niet beschikbaar NL Annemieke Aartsma-Rus