Risk of Ischaemic Events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39. Randomised, blinded, trial of Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events (CAPRIE) CAPRIE Steering Committee. Randomised, blinded, trial of Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39. Dia 33 Slide 1 SD3325 7/15/98 1

CAPRIE Rationale (I) Antiplatelet Trialists’ Collaboration Hoofdbevinding: Uit een meta-analyse van 142 trials, met meer dan 73.000 hoog-risico patiënten, bleek dat plaatjesremmers het risico op het gecombineerde eindpunt van ischemisch stroke, myocardinfarct, of vasculaire dood met 25% verminderden. Dia 34 Omdat uit een metaanalyse van 142 klinische studies en een zeer groot aantal patienten bekend was dat secundaire preventie met ASA de kans op een volgend event verlaagt met 25% is in de CAPRIE studie een directe vergelijking gemakt van de effectiviteit van AS en clopidogrel. Slide 3 The benefit of platelet aggregation inhibitors across a wide spectrum of patients is supported by the findings of the Antiplatelet Trialists’ Collaboration.1 They conducted a meta-analysis of 142 trials including more than 73,000 high-risk patients. This meta-analysis showed that platelet aggregation inhibitors reduce the risk of the composite outcome of ischemic stroke, myocardial infarction (MI), or vascular death by 25%. The relative odds reduction was consistent across patients with a wide range of clinical manifestations of atherosclerosis: platelet aggregation inhibitors reduced the risk of vascular events by 22% in patients with prior transient ischemic attack (TIA), 29% in patients with acute MI, and 25% in patients with prior MI. The observed benefit was also consistent across subsets of patients at various levels of risk within specific clinical disorders (for example, hypertensive versus normotensive patients). 1. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy—I: prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994;308:81-106. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. BMJ 1994;308:81-106.

CAPRIE Rationale (II) Patiënten met een breed spectrum van athero-sclerotische aandoeningen lopen de kans op elk belangrijk atherothrombotisch ‘event’ Atherothrombotische processen zijn vergelijkbaar ongeacht de klinische manifestatie van de onderliggende atherosclerose Clopidogrel werd werkzaam geacht bij het gehele spectrum van atherosclerotische patiënten Clopidogrel werd geacht ca.10% additionele relatieve risicoreductie te geven vs. aspirine Dia 35 Slide 2 The CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) study was a large, international phase III trial comparing a new ADP receptor antagonist, clopidogrel, versus aspirin.1 The objectives of the CAPRIE study were to assess the efficacy and safety of this new ADP receptor antagonist in the prevention of thrombotic vascular events in high-risk patients. The rationale for the CAPRIE study was based on the fact that patients with a wide spectrum of atherosclerotic disease, including disease of the cerebrovascular, coronary, and peripheral arteries, are at risk of major ischemic events such as myocardial infarction, ischemic stroke, and even vascular death. Atherosclerosis may be complicated by a thrombosis—a process called atherothrombosis. The atherothrombotic process is similar, regardless of the initial clinical manifestation of atherosclerotic disease. Platelet aggregation inhibitors are effective in reducing major ischemic vascular events in patients with atherosclerosis regardless of the initial manifestation of their disease (cerebrovascular, coronary, or peripheral arterial disease).2 Thus clopidogrel is expected to benefit the entire spectrum of atherosclerotic patients. 1. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-1339. 2. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy—I: prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994;308:81-106.

CAPRIE Studieopzet (I) Grote internationale studie (19,185 patiënten), geblindeerd, gerandomiseerd, 2 parallelle groepen Clopidogrel - 75 mg 1 dd Aspirine - 325 mg 1 dd Stratificatie naar inclusiecriterium: Herseninfarct Myocardinfarct Vastgesteld perifeer vaatlijden Dia 36 Studieopzet van de CAPRIE studie Vergelijking van de effectiviteit van ASA en clopidogrel bij de secundaire preventie na een eerder doorgemaakt hartinfarct of herseninfarct of na vastgesteld perifeer arterieel vaatlijden. Multinationale studie 19.185 patiënten Follow-up: 1-3 jaar Eindpunt: gecombineerde eindpunten myocardinfarct, CVA en vasculaire dood veiligheid

CAPRIE Studieopzet (II) 1-3 jaar behandeling; follow-up onafhankelijk van gerandomiseerde groep Eindpunten: combinatie myocardinfarct, CVA en vasculaire dood veiligheid Dia 37

CAPRIE Distributie en overlap van symptomatische atherosclerose Cerebro- vasculair lijden Coronair lijden 24.6% 7.3% 29.9% Dia 38 In de CAPRIE populatie bleek dat patiënten veelal vaatlijden hadden in meerdere vaatbedden. In deze dia wordt de distributie van de symptomatische atherotrombotische complicaties bij de CAPRIE-populatie weergegeven. Bij meer dan 25% van de patiënten werd symptomatisch atherotrombotisch vaatlijden in meerdere vaatbedden aangetroffen. Dit geeft aan dat atherotrombose niet een probleem is van een enkel vaatbed maar een gegeneraliseerde aandoening is die manifest is in het gehele cardiovasculaire systeem. 3.3% > 25% overlap! 3.8% 11.9% 19.2% Perifeer vaatlijden Gemiddelde leeftijd patiënten: 62.5 jaar

Event Rate/1,000 Patienten/jaar Tijd na randomisatie (maanden) CAPRIE Effectiviteit 160 Event Rate per jaar Placebo1 Aspirine2 Clopidogrel2 7.7% 5.8% 5.3% 120 Event Rate/1,000 Patienten/jaar Dia 39 Resultaten CAPRIE Aantal event per jaar na Placebo (berekend naar aanleiding van CAPRIE en Antiplatelets Triallists’ Collaboration studie), ASA en clopidogrel 80 40 clopidogrel vs aspirine RR 8.7% p = 0.043 clopidogrel vs placebo RR 30% p = 0.0001 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Tijd na randomisatie (maanden) 1Placebo arm extrapolated from APTC meta-analysis 2CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339 / Antiplatelet Trialists’ Collaboration. BMJ 1994; 308:81-106.

CAPRIE Preventie myocardinfarct Fataal/niet fataal myocardinfarct per jaar aspirine 19.2%* 5 Cumulatief percentage RR: Relatieve risico reductie aspirine 3.6% clopidogrel 4 Dia 40 Resultaten CAPRIE met betrekking tot het voorkomen van myocardinfarct p = 0.008 3 clopidogrel 2,9 % (N=19,185) 2 1 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 *Intention-to-treat analyse Follow-up in maanden

CAPRIE Adverse events* % patiënten met bijwerkingen * patiënten bekend met ASA intolerantie zijn niet geïncludeerd Aspirine Clopidogrel (325 mg/dag) (75 mg/dag) Intracraniële bloeding1 0.49 0.35 Dia 41 Bijwerkingen in de CAPRIE studie ASA: significant meer gastrointestinale problemen dan clopidogrel. Clopidogrel: meer diarree, rash en neutropenie Gastrointestinale bloeding1 2.66* 1.99 Gastrointestinale ulcera2 1.15* 0.68 Indigestie/misselijkheid/braken1 17.59* 15.01 Diarree1 3.36 4.46* Rash1 4.61 6.02* Neutropenie1 0.17 0.10 *p<0.05 1CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339. 2Prescribing information for clopidogrel bisulfate tablets, US Food and Drug Administration, Nov 1997, page 12.

CAPRIE Bloedingen Clopidogrel Aspirine Aantal patiënten 191 255 104 300 250 Clopidogrel Aspirine 200 150 Aantal patiënten 191 255 100 71 (0.74%) 104 (1.08%) 50 Hospitalizatie voor gastro-intestinale bloedingen1 Gastro-intestinale bloedingen (p<0.002)2 Dia 42 Because platelet aggregation inhibitors may be continued indefinitely, they should have a low risk of severe adverse experiences. Thus the safety of clopidogrel was a major consideration in the CAPRIE trial. Aspirin was associated with statistically significantly more gastrointestinal hemorrhages (255) than was clopidogrel (191).1 There was also a trend to more intracranial hemorrhages and hemorrhagic deaths in the aspirin group than in the clopidogrel group. The risk of clinically relevant GI bleeding with clopidogrel is lower than with aspirin. Furthermore, this difference in favor of clopidogrel is likely to be underestimated in CAPRIE due to study exclusion criteria. There were also 30% more hospitalizations due to gastrointestinal events in the aspirin group (104) than in the clopidogrel group (71).2 1. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-1339. 2. Bogousslavsky J. Gastrointestinal bleeding of clopidogrel compared with aspirin. Cerebrovasc Dis 1998;8(suppl 4):43. Abstract CLI 76. Trend naar meer cerebrale bloedingen, fataal of niet-fataal, en meer doden ten gevolge van bloedingen in aspirine groep: 37 versus 51 (0.39% vs. 0.53%) 1Bogousslavsky. Cerebrovasc Dis 1998;8(suppl 4):43. Abstract CLI 76. 2CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339.

CAPRIE Conclusies Effectiviteit Clopidogrel: significant betere effectiviteit in vergelijking met aspirine (8,7% relatieve risicoreductie, p=0.043). Veiligheid Clopidogrel: significant minder ulcera / gastro-intestinale bloedingen dan aspirine (p<0.05) Clopidogrel: significant minder schade aan de maagmucosa dan na aspirine Dia 43