PROSPECTIVE FASE-II TRIAL EVALUATING THE OUTCOME OF INDUCTION CHEMOTHERAPY FOLLOWED BY ePLND AND CHEMORADIATION FOR HIGH RISK INVASIVE BLADDER CANCER CHEMORAD-TRIAL Neoadjuvante en inductie chemotherapie gevolgd door radicale chirurgie bij het lokaal gevorderd en klierpositieve blaascarcinoom Neoadjuvant: downstaging van primaire tumor om deze operabel te maken Inductie: indien er niet alleen sprake is van lokale tumor maar ook van N+ Richard Meijer, Floris Pos, Michiel vd Heijden, Bas van Rhijn, Simon Horenblas

Disclosure belangen spreker (potentiële) belangenverstrengeling Geen   Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Bedrijfsnamen Sponsoring of onderzoeksgeld Honorarium of andere (financiële) vergoeding Aandeelhouder Andere relatie, namelijk …    Geen

Overall Survival MIBC Spierinvasief blaasCA: 5-jrs OS 36-62% Lokaal gevorderd blaasCA (T3-4): 5-jrs OS 26-38% Lymfogeen gemetastaseerd blaasCA (TxN+): 5-jrs OS ≤ 26% Hier zijn de feiten zoals ze in de literatuur beschreven zijn Spierinvasief BC tumor met matige prognose: 5-jrs overleving

Overall Survival MIBC Spierinvasief blaasCA: 5-jrs OS 36-62% Lokaal gevorderd blaasCA (T3-4): 5-jrs OS 26-38% Lymfogeen gemetastaseerd blaasCA (TxN+): 5-jrs OS ≤ 26% Hier zijn de feiten zoals ze in de literatuur beschreven zijn Spierinvasief BC tumor met matige prognose: 5-jrs overleving

Overall Survival MIBC Spierinvasief blaasCA: 5-jrs OS 36-62% Lokaal gevorderd blaasCA (T3-4): 5-jrs OS 26-38% Lymfogeen gemetastaseerd blaasCA (TxN+): 5-jrs OS ≤ 26% Hier zijn de feiten zoals ze in de literatuur beschreven zijn Spierinvasief BC tumor met matige prognose: 5-jrs overleving

Klinische stadiering Lokaal gevorderd en LN negatief (cT3-4N0): 34% N+ bij chirurgie (pN+) Occulte micro-metastasen De nauwkeurigheid van onze huidige klinische stadiering met beeldvorming is helaas beperkt. Zo blijkt dat bij de lokaal gevorderde en LN negatieve blaastumoren zo’n 34% toch kliermetastasen heeft bij chirurgie

Neoadjuvante chemotherapie Cisplatinum-bevattende combinatie chemotherapie MVAC HD-MVAC Gem/Cis Overall survival  6.5% bij 5-jr follow-up [oa Griffiths, JCO 2011] -Als we het dan hebben over de neoadjuvante chemotherapie gaat het met name over de cisplatinum bevattende combinaties, daarmee zijn de beste resultaten behaald. Maar ook hiermee is in de afgelopen jaren slechts een beperkte OS winst van maximaal 6.5% bij 5-jr followup beschreven (Griffiths EORTC CMV: cisplatin, methotrexaat, vinblastine) (N=976) -Respons evaluatie, daardoor evt chemosensitiviteit bepalen. In de toekomst kan hierdoor selectiever worden gekozen voor NAC -Downstaging, daardoor radicale resectie mogelijk inclusief micrometastasen -Toxiciteit: Neutropenie (evt koorts) 15-30%); nefrotoxiciteit (cisplatin) (26% dosis reductie); doofheid

Neoadjuvante chemotherapie Voordelen: Respons evaluatie mogelijk Downstaging Hoger percentage patiënten zal de chemo pre-op ook kunnen krijgen (vs post-op) Nadelen: Toxiciteit Non-responders: delay lokale behandeling Chirurgische morbiditeit hoger (Grossman NEJM 2003)

Controversieel onderwerp “These are my thoughts. If you don’t like them… I have others.” Groucho Marx De toepassing blijft onderwerp van discussie, waarschijnlijk toch ook doordat er eigenlijk veel onbekendheid mee is Ik heb begrepen dat uit een enquete onder NL urologen onlangs bleek dat in 25% van de respondenten aan neoadjuvante chemotherapie standaard te overwegen. Het percentage dat daadwerkelijk startte, werd geschat op <10%.

Multi-center EORTC-trial Spierinvasief blaascarcinoom (T2-4G3N0-xM0) Griffiths et al. JCO 2011 Multi-center EORTC-trial Spierinvasief blaascarcinoom (T2-4G3N0-xM0) Randomisatie wel/geen neoadjuvante chemotherapie (3 cycli CMV) N = 976 ptn (NAC 491; geen-NAC 485) Mediane followup 8 jr Hier ziet u een belangrijke publicatie van Griffiths JCO 2011 waar een update werd gerapporteerd van een multi-center EORTC trial bij ptn met spierinvasief BC die werden gerandomiseerd tussen wel en geen NAC, in totaal 976 ptn met mediane followup van 8 jr CMV: cisplatin, methotrexaat, vinblastine

Overall survival -Hier ziet u de overall survival curves voor beide groepen waarbij te zien is dat bij tien jaar followup er een 16% reductie is in het risico op overlijden bij de groep met neoadjuvante chemo -Dat komt overeen met een 10-jrs OS van 36% vs 30%; median OS 44mnd vs 37mnd -Dit klinkt als een beperkte winst, maar medisch oncologen geven chemotherapie voor minder uitgesproken verschillen (mammaCA, colonCA, ovariumCA) Positieve trial tav NAC Maar: -Was gepowered voor 10% OS voordeel, dit dus niet gehaald. -Grote variatie in lokale therapie zowel cystectomie en EBRT Dus: misschien als negatieve trial beschouwen? Zeggen criticasters

Randomisatie wel/geen neoadjuvante chemotherapie (3 cycli MVAC) SWOG -8710 Randomisatie wel/geen neoadjuvante chemotherapie (3 cycli MVAC) Mediane OS 77 mnd vs 46 mnd ≥ T3 Mediane OS 65 mnd vs 24 mnd -NB: SWOG trial 2003 Grossman NEJM 25% reduction of risk of death (p=0.06) (N=317) (neoadjuvant MVAC vs cystectomy only) -Echter: moeizame accruel (317 pts in 11yrs); geen statistisch significant voordeel Dus wel 2 trials die een trend waarnemen

Respons na chemotherapie Respons = belangrijke predictieve factor: Downstaging naar <pT2: - 69% 5-jrs survival Persisterend ≥pT2: - 26% 5-jrs survival [oa Rosenblatt, Eur Urol 2012] NB: In literatuur vrijwel uitsluitend trials met cN0 ptn -Een belangrijke factor bij NAC is de respons evaluatie -Uit verschillende studies is gebleken dat de respons op chemotherapie een goede voorspeller is voor het verdere beloop van de ziekte -Als sprake is van downstaging naar niet-spierinvasieve tumor dan is de 5-jrs overleving aanzienlijk beter dan bij ptn met persisterende T2 of hoger -Een ander belangrijk punt is dat in de literatuur klinisch lymfeklier positieve ptn vrijwel altijd worden geexcludeerd uit de studies

Retrospectieve analyse van de Nordic Cystectomy Trials 1 and 2 cT2-T4aNxM0 en pT0-4N0-N+M0 Cisplatin-based NAC versus cystectomy only Primary outcome downstaging N = 449 Mediane follow-up 5 jr -Deze studie is vorig jaar in de European Urology gepubliceerd -Betreft een retrospectieve evaluatie van twee prospectieve gerandomiseerde studies de Nordic cystectomy trials 1 en 2 -Hierin werd gekeken naar ptn met MIBC stadiering, die behandeld werden met ofwel cisplatinum bevattende NAC en cystectomie versus alleen chirurgie -Primaire uitkomstmaat was downstaging (N=449)

Downstaging Significante toename van downstaging in NAC groep: Met name in cT3 groep: 3-voudige toename van complete downstaging (CD) (= pT0) (pT0) -In deze studie werd gezien is dat er sprake was van een significante drie-voudige toename was van downstaging in de NAC groep vergeleken met de ptn die alleen geopereerd werden, dat is op zich niet verwonderlijk -Maar veel meer van belang is de daarbij komende overall survival winst: 5-yrs OS NAC + CD : 88.2% 5-yrs OS Control CD: 57.1%

Downstaging Completely downstaged tumours: NAC 5-jrs OS 88.2% -In deze survival curve is dat ook weergegeven (het OS verschil is dus 31% bij 5 jr followup) Completely downstaged tumours: NAC 5-jrs OS 88.2% Controle arm: 5-jrs OS 57.1%

Downstaging LN Patiënten: ePLND; N=441 cN0M0 NAC-groep: jonger en hoger klinisch stadium ≥cT3: 88% vs. 30%, p<0.001 Occulte Lymfekliermetastasen: 118/441 patients (26.8%) NAC ypN+: 19% vs geen-NAC pN+: 29% (p=0.099) ≥cT3: ypN+: 24% vs pN+: 48% (p=0.008) Mertens et al. BJU Int 2014;114:67-74

Inductie chemotherapie N+ Blaascarcinoom In opzet gepland voor chemotherapie + chirurgie Na 2 cycli chemotherapie respons evaluatie N = 149 Gemiddelde leeftijd 60 jaar Mediane follow-up 57 mnd -Dan onze eigen serie uit het AVL -Daarbij hebben we gekeken naar alle ptn die lokaal gevorderd en/of N+ blaascarcinoom hadden en in opzet gepland waren voor chemotherapie en chirurgie -Na 2 cycli chemotherapie volgde respons evaluatie met beeldvorming (voorheen CT-thorax/abdomen en UCS tegenwoordig vaak FDG/PET-CT) gevolgd door nog 2 cycli chemotherapie of bij progressie chirurgie

Karakteristieken

Karakteristieken

Staging error Klinisch complete respons:  Vitale tumor bij chirurgie in 38.5%  Lokale therapie geïndiceerd (chirurgie of RTh) Isolated nodal response was associated with a better CSS (median CSS 17 months; 5-years CSS 34.0%) when compared to isolated bladder response (median CSS 14 months; 5-years CSS 10.4%), although the differences did not reach statistical significance and it must be noted that the numbers in these groups are limited.

Cancer Specific Survival according to response

Cancer Specific Survival according to response Multivariabele analyse voor CSS: Pathologische respons voorspellende factor (p=0.002)

Conclusies N+ Blaascarcinoom matige prognose: Mediane CSS 20 mnd 5-jaars CSS 29.2% Pathologisch complete respons (26.8%): Mediane CSS 127 mnd 5-jaars CSS 63.5% Such molecularly targeted therapy may require a combination of several molecular markers (e.g. p53, pRb, p21 and p27) in order to predict clinical outcome and response to treatment19

CHEMORAD-TRIAL Nierfunctie (Kreatine klaring ≥ 50 ml/min en serum Kreat ≤ 1.5x normaal (Kreat < 150) Karnofsky performance ≥ 70

CHEMORAD-TRIAL Doelen: Evaluatie van bladder-preservation-rate na chemoradiatie Evaluatie van toxiciteit en complicaties na behandeling met inductie chemotherapie gevolgd door ePLND en chemoradiatie Nierfunctie (Kreatine klaring ≥ 50 ml/min en serum Kreat ≤ 1.5x normaal (Kreat < 150) Karnofsky performance ≥ 70

Hypothese Bladder preservation rate 85% na 2 jaar Sample size: N = 49

CHEMORAD-TRIAL Inclusie-criteria: cT3-4 en/of N+ blaascarcinoom Exclusie-criteria: Afstands metastasen (M+) Ernstige blaasklachten (indicatie voor cystectomie) Persisterende hydronefrose na chemotherapie Eerdere radiotherapie op bekken regio Inclusie-criteria: cT3-4 en/of N+ blaascarcinoom Geschikt voor cisplatin- of carboplatin bevattende combinatie chemotherapie en chirurgie Nierfunctie (Kreatine klaring ≥ 50 ml/min en serum Kreat ≤ 1.5x normaal (Kreat < 150) Karnofsky performance ≥ 70

Stadiering LN-status: CT-abdomen en/of FDG/PET-CT (evt cytologische punctie) Respons-evaluatie na NIC: Na 2 kuren chemotherapie CT-abdomen en/of FDG/PET-CT RECIST 1.0

Behandelmodaliteiten (I) Neoadjuvant/Inductie Chemotherapie (NIC): 4 kuren in totaal Gem/Cis MVAC of HD-MVAC Indien ernstige toxiciteit: Switch naar Gem/Carbo

Behandelmodaliteiten (II) Chirurgie  ePLND

Behandelmodaliteiten (III) Chemoradiatie Adaptive radiotherapy (plan of the day): Dosis van 46 Gy in 23 fracties op de blaas Dosis van 59.8 Gy op het GTV

Flowchart

Uitkomstmaten Primary outcome measure: Bladder-preservation rate (2 years) Secondary outcome measures: Recurrence rates (local and distant) Toxicity rates following induction chemotherapy Complication rates following ePLND Toxicity rates following chemoradiation Quality of Life (EuroQol EQ-5D-3L; SF-12) Disease specific survival Recurrence free survival

Follow-up schema

Geïnteresseerde centra binnen DUOS ?

Discussie -Verder van belang dat de respons op de chemotherapie een belangrijke voorspeller is voor de uiteindelijke uitkomst -De klinische stadiering is zeker van belang maar heeft beperkte nauwkeurigheid gezien dat bij ptn met complete klinische respons in 37.5% vd ptn nog resttumor wordt gevonden bij chirurgie