Neonatale screening op CF Eerste resultaten van het CHOPIN-onderzoek

Inhoud presentatie Opfrissen van kennis over ziektebeeld CF Inleiding over huidige onderzoek Voordelen Bijdrage van neonatale screening aan de gezondheidswinst door behandeling Risico’s van screening CHOPIN-onderzoek Vraagstellingen Voorlopige resultaten

Wat is CF? Cystische fibrose, nederlandse benaming: taai-slijmziekte (mucoviscidosis) Autosomaal recessief erfelijke aandoening: ouders zijn gezonde dragers van één pathogene mutatie in het CF-gen Frequentie in Nederland 1 : 4750 pasgeborenen heeft CF (2 pathogene mutaties), of 40 pasgeborenen met CF per jaar 1 : 34 gezonde personen is drager van één pathogene mutatie

There are currently 1601 mutations listed in this CFTR mutation database. Statistics by mutation type: Mutation Type Count Frequency % Missense 664 41.47 Frameshift 258 16.11 Splicing 203 12.68 Nonsense 153 9.56 In frame in/del 32 2.00 Large in/del 45 2.81 Promotor 8 0.50 Sequence variation 236 14.74 www.genet.sickkids.on.ca

5 klassen CF-mutaties

CFTR Groot eiwit dat fungeert als ion-kanaal, gelegen in de apicale membraan van epitheelcellen

Luchtwegen Door chronische infectie progressieve weefselschade verlies van functionerend longweefsel respiratoire insufficiëntie belangrijkste doodsoorzaak bij CF

Longschade ontstaan vóór het stellen van de diagnose CF CT-scan van een jongen met CF, diagnose op de leeftijd van 2,5 jaar Ernstige destructie van bovenkwab van de linker long Sputumkweek: P.aeruginosa, S. aureus, H. influenzae

Pancreas Prenataal: de abnormale samenstelling van pancreas-sap leidt tot voortijdige activatie van pancreas-enzymen: veroorzaakt fibrose en leidt tot afsluiting van de pancreasgangen exocriene pancreas-insufficiëntie bij 85%

Maagdarmkanaal Bij circa 15% van de patiënten is meconium-ileus het eerste symptoom van CF intestinale obstructie ten gevolge van ingedikt taai meconium Symptomen: geen meconium in de eerste 24 uur, sterk opgezette buik, gallig braken

Zweetklieren abnormaal hoge uitscheiding van natrium and chloride in zweet normaal: 5 - 40 mmol Cl/l zweet CF: vaak 90 -100 mmol Cl/l zweet diagnostische test

Achtergrond CHOPIN-onderzoek

Publicatie nr 2005/11; Neonatale screening “De behandeling van CF leidt tot substantiële gezondheidswinst; er is echter discussie over de vraag hoeveel neonataal screenen daaraan bijdraagt. Screening op CF heeft ook nadelen: er is veel vervolgonderzoek nodig, ook bij niet aangedane pasgeborenen, en niet alle patiënten worden gevonden.”

Publicatie nr 2005/11; Neonatale screening “De commissie acht de som van directe en indirecte voordelen voldoende groot om CF in het screeningsprogramma op te nemen en beveelt aan om op korte termijn onderzoek te doen naar screeningsmethodes waarmee de genoemde nadelen te ondervangen zijn. Op voorwaarde dat een methode met een hogere specificiteit beschikbaar is gekomen, adviseert de commissie om CF in het screeningspakket op te nemen.”

Welke screeningtesten worden elders ter wereld toegepast? Stap 1 Biochemische marker afkomstig uit pancreas Immuno Reactieve Trypsine (IRT) gevolgd door 2e test, als IRT >afkapwaarde Stap 2 Opnieuw IRT (na 4-6 weken) : test positief als ook 2e IRT >afkapwaarde is Of (momenteel meest toegepaste methode) DNA analyse (in hetzelfde bloedmonster): test positief als tenminste 1 CF-mutatie is aangetoond soms gevolgd door Stap 3: nogmaals IRT bij zeer hoge IRT zonder mutaties

Wat zijn de nadelen van deze screeningsmethoden? IRT/IRT betrekkelijk lage sensitiviteit/specificiteit lange onzekerheid door 2e hielprik op leeftijd van 4-6 weken IRT/DNA relatief veel dragers worden geïdentificeerd identificatie van patiënten met mild fenotype lage sensitiviteit voor patiënten van allochtone afkomst (Turks) duur IRT/DNA/IRT langdurige onzekerheid voor de ouders door de 2e test relatief lage specificiteit

Specificiteit, sensitiviteit en PPV van huidige screeningsmethoden Cijfers ontleend uit de literatuur Voorwaarde van GR: hogere specificiteit betekent: Teststrategie met specificiteit > 99,9% bij sensitiviteit >95%

Voordelen van screening-overleving Newborn screening (NBS) for CF leads to a reduced mortality risk, comparable to NBS for certain other genetic disorders. (Grosse et al. J Pediatr. 2006;149(3):362-6)

Voordelen van screening, voedingstoestand en groei Langdurig gunstig effect op voedingstoestand waardoor verbeterde groei, lengte en gewicht Kan het ontstaan van deficiënties van vet-oplosbare vitamines en ernstige eiwit ondervoeding voorkomen

Voordelen van screening longfunctie Betere longfunctie op leeftijd 6-10 jaar, en 11-20 jaar Minder patiënten met FEV1< 70% Minder frequent P.aeruginosa kolonisatie

Voordelen van screening ongerustheid van ouders van CF-kind Minder onrust van de ouders dan bij een klinische diagnose Meer vertrouwen in medische zorgverleners

Voordelen van screening kosten Minder ziekenhuisopnames Minder kosten door dure behandelingen

Risico’s van screening fout-positieve test Fout-positieve test kan leiden tot langdurige ongerustheid Door lange periode van onzekerheid doordat uitsluiten van CF door middel van zweettest soms lang duurt Door foutieve interpretatie van ouders van het begrip fout positieve test

Risico’s van screening- kennis van CF-dragerschap Voor het aangedane kind geen direct voordeel Schending van het recht op niet-willen-weten Voordeel voor de ouders: leidt tot de mogelijkheid van geïnformeerde keuzes bij een volgende zwangerschap

Risico’s van vroegtijdige diagnose kolonisatie met P.aeruginosa Vatbare jonge kinderen komen vroegtijdig in ziekenhuisomgeving met verhoogd risico op overdracht van P.aeruginosa door reeds geïnfecteerde CF-patiënten Voorzorgsmaatregelen nemen om overdracht te voorkomen

Risico’s van vroegtijdige diagnose Identificatie van asymptomatische patienten met milde mutaties waarvoor follow-up noodzakelijk Risico van ethnische discriminatie bij gebruik van genetische screening test

Hoe kunnen patiënten optimaal profiteren van de voordelen? Het doel van screening moet zijn zo veel mogelijk patiënten te vinden met zo weinig mogelijk fout positieve testen tegen een betaalbare prijs. Geen screening als er geen behandeling beschikbaar is Behandeling moet kunnen starten voor de leeftijd van 2 maanden

Hoe kunnen de risico’s worden geminimaliseerd? Pretest van de screeningtest-eigenschappen in de populatie Ontwikkel informatieve brochures voor ouders en gezondheidszorgwerkers vóór de landelijke introductie van het screeningprogramma, evalueer deze na de pretest periode en pas waar nodig aan

Cystic fibrosis in de Hielprik bij Pasgeborenen In Nederland CHOPIN Doel van de studie Geïnformeerde besluitvorming mogelijk maken ten aanzien van de methode van screening van pasgeborenen op CF voorafgaande aan opname in het routine screeningprogramma van pasgeborenen Hoe tegelijkertijd 2 nieuwe screeningsstrategieën onderzoeken

CHOPIN Coördinator: Annette Vernooij Cystic fibrosis Hielprik Onderzoek bij Pasgeborenen In Nederland Coördinator: Annette Vernooij

Algoritme laboratorium testen- IRT-PAP In alle bloedspots wordt een IRT en een PAP test gedaan Test negatief Test negatief Test afwijkend Test negatief Test afwijkend Alle bloedspots met een IRT > 50 g/l worden doorgestuurd voor DNA-analyse

Algoritme laboratoriumtesten DNA-analyse

Primaire vraagstellingen CHOPIN-onderzoek Wat is de specificiteit, de sensitiviteit en de predictieve positieve waarde van de IRT-DNA-EGA strategie vergeleken met de IRT-PAP strategie? Beïnvloedt de introductie van screening op CF de deelname van ouders aan de hielprik? Wat is de kosten-effectiviteit van de IRT-DNA-EGA strategie in vergelijking met de IRT-PAP strategie? Wat zijn de praktische aspecten van het toevoegen van screening op CF aan de hielprik? Hoeveel ouders willen geïnformeerd worden als bij hun gezonde kinderen dragerschap van CF wordt vastgesteld?

Onderzoek naar testkarakteristieken Methoden Gedurende 1 jaar hielprikbloed bij alle pasgeborenen in proefregio op CF testen met 2 tests Sensitiviteit: ook retrospectieve analyse van hielprikkaartje via NSCK registratie

Informatievoorziening I Folder/website (RIVM, NCFS) voor werkers in de gezondheidszorg Folder/website voor aanstaande ouders Hielprikkaart geeft expliciet de mogelijkheid voor opt-out van CF-screening bij deelname aan het routine hielprikprogramma

Informatievoorziening II Als screening test positief is: Folder/website voor nadere informatie over de zweettest en verdere follow-up  Mogelijkheid tot vragen via e-mail: cf-hielprikonderzoek@atriummc.nl

Verloop screening Hielprik op de leeftijd van 72-168 uur, bij voorkeur zo vroeg mogelijk, verricht door het screenteam (verloskundige, screenteam, huisarts of medewerker van het ziekenhuis) In de screeningslaboratoria van het RIVM en het St. Elisabeth ziekenhuis wordt onderzoek uitgevoerd naar CF Bij een verhoogde IRT-waarde (≥ 50 µg/l) wordt in het VUmc een DNA mutatie analyse gedaan Bij een afwijkende uitslag wordt de coördinator CF-screening op de hoogte gebracht door het screeningslaboratorium

Informatieroute bij afwijkende hielpriktest-I

Informatieroute -II

Taak kinderlongarts binnen CHOPIN Bespreekt de uitslag van de zweettest met de ouders Rapporteert de uitslag van de zweettest aan de coördinator Indien de zweettest de diagnose CF bevestigt start CF-centrum behandeling in overleg met ouders Bij onduidelijk of mislukt zweettestresultaat op zo kort mogelijke termijn herhaling van de zweettest

Voorlopige resultaten In 2008: 72876 pasgeborenen gescreend op CF

Vergelijking IRT-PAP versus IRT-DNA-EGA

Voorlopige resultaten test sensitiviteit specificiteit PPV IRT-PAP 79 99,8 8,1 IRT-DNA-EGA 100 99,996 61

Karakteristieken van baby’s met R117H-7T mutatie

Landelijk aantal weigeraars aan algemene hielprik 0,25% (2007) Beïnvloedt de introductie van screening op CF de deelname van ouders aan de hielprik? Landelijk aantal weigeraars aan algemene hielprik 0,25% (2007) Voor CF in 2008 Regio Utrecht/Gelderland 0,24% (n=68) Regio Noord-Brabant/Limburg 0,07% (n=18) Gehele regio 0,16%

Hoe ervaren ouders een fout-positieve screening test? Evaluatie dmv questionnaires en semi-gestructureerde interviews, 6-9 maanden na de hielprik Om effect te evalueren worden ook questionnaires aangeboden aan controlegroep Tot nu toe response:24 questionnaires van de fout-positieve groep, en 55 controles

Hoe ervaren ouders een fout-positieve screening test? Vraag: Heeft u spijt van uw deelname aan het CF-onderzoek in de hielprik

Hoe verder in 2009? Voortzetten van de screening in proefregio tot 1 juli as gefinancierd door ZonMW Afkapgrens IRT verhoogd naar 60 µg/l Medio februari interim-rapport naar ZON-MW en VWS VWS vraagt advies aan Programmacommissie Neonatale screening