T. J. Kindt, R. A. Goldsby and B. A T.J. Kindt, R.A. Goldsby and B.A. Osborne; “Kuby Immunology” 6th Edition: W.H. Freeman and Company, New York (ISBN 978-0-7167-8590-3) www.whfreeman.com/immunology6e C. Janeway, P. Travers, M. Walpot and M. Shlomchik “Immunobiology” 5th Edition, Garland Publishing, Churchill Livingstone, Edinburg (ISBN 0-4430-7098-9) www.garlandscience.com A.K. Abbas, A.H. Lichtman, and ; “Cellular and Molecular Immunology” 6th Edition: W.B. Saunders Company, Philadelphia (ISBN 978-1-4160-3122-2) D. Male, J. Brostoff, D.B. Roth, and I. Roitt “Immunology” 7th Edition: Mosby, London, ISBN 978-0-323-03399-7 I. Roitt, J. Brostoff, and D. Male; (vertaling door Bohn, Stafleu en Van Loghum van de 5de editie: Mosby, London) “Immunologie” 2de druk: Butler & Tanner Ltd., U.K.

I. Inleiding I.1. Geschiedenis I.2. Algemene begrippen I.3. De cellen van het immuunsysteem I.4. De lymfoïde organen II. Het complementsysteem III. Migratie van leukocyten en de ontstekingsreactie IV. Antigenen en Antistoffen V. T-celreceptoren en MHC-moleculen

I.1 Geschiedenis 1798 Edward Jenner: Gebruik van pokkenvirus van runderen om pokken bij mensen te bestrijden: uitroeiing van pokken door W.H.O. erkend in 1980 1881 Louis Pasteur: Vaccinatie met afgezwakte Bacillus anthracis bij schapen voorkomt ziekte na injectie van de virulente bacillen: aantal patiënten met o.a. mazelen, polio en rubella werd gereduceerd met meer dan 99 % 1885 Louis Pasteur: vaccinatie met afgezwakt rabies (hondsdolheid)

1883 Elie Metchnikoff: sommige witte bloedcellen kunnen microorganismen opnemen: ontdekking van fagocytose 1890 Emil von Behring (Nobelprijs 1901) en Shibasabura Kitasato: Serum van geimmunizeerde dieren kan de bescherming overdragen op niet geimmunizeerde dieren. 1895 Jules Bordet (Nobelprijs 1919): zuivering van complement: ontdekking van complement afhankelijke lysis van bacteriën 1930 Elvin Kabat: Immuunglobuline fractie van serum is verantwoordelijk voor de overdracht van immuniteit via serum naar andere personen: ontdekking van antilichamen 1984 Georges Köhler and Cesar Milstein: Nobelprijs voor ontdekking van monoclonale antilichamen 1987 Susumu Tonegawa: Nobelprijs voor ontdekking van de reorganisatie van genen tijdens de productie van antilichamen 1996 Peter Doherty en Rolf Zinkernagel: rol van het MHC complex voor antigenherkenning door T-lymfocyten 2002 Sydney Brenner, H. Robert Horvitz en J.E. Sulston: genetische regulatie van ontwikkeling van organen en geprogrammeerde celdood (apoptose)

I. 2. Algemene begrippen Aangeboren immuniteit Verworven immuniteit “Innate Immunity” “Adaptive Immunity” Niet Specifieke Immuniteit Specifieke Immuniteit bij vertebraten en invertebraten enkel bij vertebraten

Barrières als onderdeel van de aangeboren immuniteit pH 3 tot 5

Aangeboren immuniteit Verworven immuniteit (innate immunity) (adaptive immunity) - Cellen: fagocyterende cellen B lymfocyten (uit Beenmerg: B-cellen) (anti-bacterieel) (humorale respons) - monocyten en macrofagen T lymfocyten (uit Thymus: T-cellen) - neutrofiele granulocyten (cel-gebonden respons) - “Natural Killer” (NK) cellen (anti-viraal) - Proteïnen: lysozyme (anti-bacterieel) Antistoffen of Antilichamen (Ab) defensinen (anti-bacterieel) Specifieke receptoren op T-cellen (TCR) Complement (anti-bacterieel) cytokinen/chemokinen Acute-fase-eiwitten: o.a. CRP psoriasin op huid: doodt E. coli cytokinen(IFN)/chemokinen (IL-1 geeft koorts) “Toll-like receptors” (TLR)

Aangeboren immuniteit Verworven immuniteit EIGENSCHAPPEN: - werkt direct - zwak bij een eerste contact - geen geheugen: respons is gelijk - geheugen: sterker bij tweede bij tweede contact contact - weinig specifiek: uitz. TLRs - zeer specifieke reactie - verschil tussen eigen en niet- eigen - stimuleert de verworven - versterkt de aangeboren immuniteit immuniteit

Werking van lysozyme op de celwand van S. aureus

Celwand van Gram-positieve bacteriën Oppervlakte-eiwitten teichoïnezuur lipoteichoïnezuur peptidoglycaan Lysozyme NAM NAG Ligand voor NOD2 peptide cytoplasmatisch membraan fosfolipiden

Celwand van Gram-negatieve bacteriën proteïne LPS porine buiten membraan lipoproteïne peptidoglycaan cytoplasmatisch membraan fosfolipiden

Pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs) Geconserveerde motieven die uniek zijn voor micro-organismen en die essentieel zijn voor hun metabolisme en overleving Bacteriën Flagella Bacteriële nucleinezuren Pili Phosphorylcholine Gram-positieve Peptidoglycaan lipoteichoïnezuur Gram-negatieve LPS Yeast Lipoteichoïnezuren fungi Glycolipiden Zymosan (=polysaccharide) Suikers rijk aan Mannosen Virussen dsRNA

Mannan-bindend lectine / MBL Receptoren op de gastheer die PAMPs herkennen Gesecreteerd in de bloedbaan of in weefselvloeistoffen: Mannan-bindend lectine / MBL C-reactief proteïne in plasma / CRP (CRP = een pentraxin, eiwitten die als pentameer vreemde moleculen binden, Ca2+-afhankelijk) Celoppervlak: ”Toll-like receptors” / TLRs Macrofaag mannose receptor / MMR Intracellulaire compartimenten: NOD1 / NOD2

TLR4 herkent bacteriële lipopolysacchariden (LPS) muizenlijnen die ongevoelig zijn aan LPS C3H/HeJ puntmutatie in het TIR domein van TLR4 B10.ScCR null mutatie in het tlr4 gen TLR4 KO deletie van het tlr4 gen essentiële rol van TLR4 in LPS herkenning Andere receptoren zijn betrokken bij LPS herkenning via TLR4 LPS-bindind proteïne (LBP) CD14 MD-2

Herkenning van LPS en PGN E.coli lysis LPS PGN LBP TLR4 TLR2 MD-2 CD11/ CD18 GDF5 hsp70 hsp90 CD-14 buitenzijde cytoplasma CXCR4 internalizatie ? signaaltransductie ? Nod1 Nod2 nucleus

TLR2 werkt samen met TLR1 en TLR6 Bacterieel lipopeptide Lipopeptide van mycoplasma (triacylated) (diacylated) TLR1 TLR2 TLR6 TLR2

Humane “Toll-like receptors” (TLRs) diacyl lipopeptiden dsRNA ssRNA(for mouse TLR) specific antiviral drugs LPS peptidoglycaan LTA triacyl lipopeptiden flagelline Niet gemethyleerd CpG DNA TLR6 TLR2 TLR4 TLR5 TLR1 TLR2 TLR2 TLR3 TLR8 TLR9 TLR7

Structuur van TLRs Toll/IL-1 receptordomein (TIR) NH2 COOH EXTRACELLULAIR TM INTRACELLULAIR Leucine-rijke-repetitieve domeinen (LRR) Toll/IL-1 receptordomein (TIR) NH2 COOH TLR-IL-1R superfamilie BB-lus Ig LRR TIR TLR - + + IL-1R IL-18R + - + box1 box2 box3

Eén microbe wordt door verscheidene TLRs gedetecteerd Gram-positieve bacteriën met flagellen Gram-negatieve bacteriën met flagellen TLR2 TLR5 TLR4 TLR5 TLR6 Antwoord A Antwoord B

Basisbegrippen in immunologie

Fagocytose = opname van een vreemd partikel of micro-organisme door een cel

Necrose versus Apoptose

Belang van apoptose voor regulatie van immuunrespons

Cellen van het immuunsysteem

Belang van stamcellen en voorlopercellen voor immuunrespons S = stamcel P = voorloper (progenitor)cel Eo = eosinofiele granulocyt B = basofiele granulocyt N = neutrofiele granulocyt L = lymfocyt M = monocyt

Belang van stamcellen en voorlopercellen voor immuunrespons

Granulocyten

Lymfocyten (B)

Naive mouse peritoneal cavity contains a variety of immune cell subsets Naive mouse PerC contains a variety of immune cell subsets. Gating strategy used to identify immune cells present in PerC based on surface molecules. Total PerC cells from unstimulated BALB/c mice were processed and analyzed as described in Materials and Methods. Data shown are representative of >10 experiments. Ghosn E E B et al. PNAS 2010;107:2568-2573 ©2010 by National Academy of Sciences

Antigenpresenterende cellen: Monocyten / Macrofagen Dendritische cellen

Dendritische cellen

primaire: beenmerg en thymus secundaire: milt Lymfoïde organen: primaire: beenmerg en thymus secundaire: milt lymfeknopen/lymfeklieren beenmerg (voor ontwikkeling van plasmacellen) MALT: (mucosa associated) BALT (bronchial) GALT (gut) NALT (nasal)

Thymus 95 % van de thymocyten sterft door apoptose thymocyten Immature

Lymfevaten en lymfeknopen Secundaire lymfoïde follikel Gc = kiemcentrum (germinal center) m = mantelzone (bevat veel kleine lymfocyten)

Lymfeknoop Macrofagen en D.C. Macrofagen, D.C., Th Ab producerende plasmacellen

Milt vnml. belangrijk voor antigenen die uit bloedbaan afkomstig zijn

(B cells) (T cells)

Secundaire lymfoide organen ter hoogte van de slijmvliezen “Mucosa associated lymphoid tissue” MALT - GALT (gut) - BALT (bronchus)

MALT (algemeen)

NALT (amandelen)

GALT