Validatie en kwalificatie van een temperatuur gecontroleerde Supply Chain Gert-Jan van Diest IGZ Congres - De Nieuwe GDP Guideline Nieuwegein, 2 september 2013

Current High temperatures From: xxxxx Sent: 19 July 2013 15:22 To: xxxx Subject: Current High Temperatures   Dear Sir, Madam Current High temperatures We would be grateful if you could help with information on your range of products in order to help us make arrangements within our warehouse for appropriate storage locations  during this period of elevated ambient temperatures. Are there acceptable time periods where your products may be stored above the stated storage temperatures and if so for how long? Can you supply a list? Where products state ‘No Special Storage Conditions’ do you have a recommended maximum storage temperature? We thank you for your help in this matter. Yours faithfully, 2

Temperature Control Management (TCM) AGENDA Temperature Control Management (TCM) Validatie vs. Kwalificatie; wat is het verschil? Validatie van Isotherme Verpakkingssystemen Kwalificatie van Transport Routes en – Modaliteiten Temperatuurbeheersing van Magazijnen Q&A 3

Het Abbott-model voor TCM In Scope: Ambient Temperatuur Profielen Validatie Passieve / Actieve systemen Temp. Mapping Opslagruimtes Transport Route Kwalificatie Transport Modaliteit Kwalificatie Periodieke Temperatuur Monitoring Out of Scope: Computer Systemen Magazijn Inrichting en Hulpmiddelen Validatie Master Plan Validatie Systemen EU GDP Guidelines for Human Medicines (2013/C 68/01) R I S K M A N A G E M E N T 4

GDP Update – Temperatuur Controle De GDP heeft betrekking op alle temperatuur gecontroleerde * medicijnen om de product kwaliteit te waarborgen, inclusief: ‘freezer’ condities ( <-18°C); ‘refrigerated’ condities (+2 - 8ºC); ‘controlled room temperature’ condities (+15 - 25°C). * NB: de term ‘ambient’ is niet meer van toepassing voor opslagcondities. GDP moet waarborgen dat medicijnen volgens de vereiste condities worden opgeslagen gedurende de volledige houdbaarheidsperiode zoals vermeld op het label. Afwijkende condities tijdens transport mogen gehanteerd worden mits: Er voldoende product stability data beschikbaar is; Een wetenschappelijke of technische justificatie beschikbaar is om aan te tonen dat er geen impact is op de product kwaliteit; Men voldoet aan nationale en internationale eisen/regelgeving. 5

Validatie vs. Kwalificatie; wat is het verschil? s t a t i s c h d y n a m i s c h 6 6

Validatie vs. Kwalificatie; wat is het verschil? Validatie - Handeling om te bewijzen dat een procedure, proces, uitrusting, materiaal, activiteit of systeem daadwerkelijk tot de verwachte resultaten leidt (zie ook Kwalificatie). (Gedefinieerd in EudraLex, deel 4, Glossary to the GMP Guidelines) Validatie is het controleren van een waarde of een methode. In feite wordt d.m.v. verificatie of kwalificatie aan de hand van een aantal vooraf opgestelde eisen (NB: Acceptance Criteria) aangetoond dat het apparaat, systeem of instrument met een grote mate van zekerheid in staat is de bedoelde resultaten op te leveren. (Bron: Wikipedia) Kwalicatie - Handeling om te bewijzen dat uitrusting correct functioneert en daadwerkelijk tot de verwachte resultaten leidt. De betekenis van het woord validatie wordt soms uitgebreid zodat tevens het concept van kwalificatie is opgenomen. In de Supply Chain: Transport processen kunnen gekwalificeerd worden, NIET gevalideerd. Het is in een ‘real live’ Supply Chain niet mogelijk om alle parameters te controleren die mogelijk effect hebben op het transport proces. Customers often ask for our validation of the containers, this is impossible since we cant simulate all types of loads, handling, ambient temperatures etc. Ensure that the customer and you, knows what the differences are between Validation and Qualification!

Validatie vs. Kwalificatie; wat is het verschil? Binnen een validatieproject is er meestal sprake een drietal deelgebieden: De IQ (of DQ) - ofwel Installation Qualification of Design Qualification; Hierbij wordt door de leverancier gecontroleerd of de beschreven handeling ook het bijbehorende resultaat oplevert; wordt er voldaan aan de functionele (ontwerp) eisen? De OQ - ofwel Operational Qualification; Hierbij wordt door de leverancier gecontroleerd of het systeem bij de juiste instellingen ook het juiste resultaat (parameter) oplevert maar waarbij bijv. ook wordt getoetst of de benodigde alarmeringen ook daadwerkelijk optreden indien van toepassing. Bijvoorbeeld dmv. klimaatkamer test tegen een vooraf vastgesteld ‘ambient’ profiel (t.b.v. simulatie transport omstandigheden); De PQ - ofwel Performance Qualification; Hierbij wordt door de eindgebruiker bepaald of het systeem ook daadwerkelijk het gewenste eindresultaat oplevert d.m.v. een serie ‘live’ test zendingen (field tests). User Requirement Specifications (URS) Aangezien het erom gaat vooraf gedefinieerde verwachtingen en/of eisen te controleren, is het van belang vooraf deze eisen vast te leggen als richtlijn voor de validatie in een URS. Customers often ask for our validation of the containers, this is impossible since we cant simulate all types of loads, handling, ambient temperatures etc. Ensure that the customer and you, knows what the differences are between Validation and Qualification!

Validatie vs. Kwalificatie; wat is het verschil? Conclusie: Een leverancier van verpakkingssystemen kan een hele uitgebreide DQ/OQ uitvoeren. De afnemer/gebruiker moet het systeem zelf valideren en het gehele transport proces kwalificeren middels een PQ (en soms tevens een OQ). Validatie/kwalificatie trajecten vragen om een goede planning en voldoende budget en resources; Dit is een management verantwoordelijkheid! Iedere kwalificatie/validatie activiteit moet volledig worden gedocumenteerd. Quick Test:

Validatie van Isotherme Verpakkingssystemen 10

Validatie van Isotherme Verpakkingssystemen Bepaal kritische parameters voor product/ verpakking/transport  User Requirement Specifications (URS); Definieer verdere (gebruikers) specificaties als onderdeel van de URS. DQ – bewijst dat aan de functionele (ontwerp) eisen wordt voldaan; OQ – bewijst dat aan meer uitgebreide en/of specifieke (klant)eisen wordt voldaan (incl. stress test); PQ – serie van ‘live’ testen om te bewijzen dat het proces effectief, betrouwbaar en reproduceerbaar is; Periodiek monitoren - parameters/omstandigheden kunnen naar verloop van tijd wijzigen; 11

Validatie van Isotherme Verpakkingssystemen Stap 1 – bepaal kritische parameters (URS) Product eisen: 2-8°C of 15-25°C Product massa: 0.2ml syringes of 500ml flessen? Product inhoud: min. & max. aantal Transport: transit tijd, transport mode, route Ambient Temperature Profile: welk profiel?; winter, zomer? Stap 2 – definieer verdere eisen (URS) Materiaal omschrijving Afmetingen Opslagcondities Gewicht Gebruikersvriendelijk Breekbaar? Vereiste isolatiemateriaal en soort gelpacks? 12

Validatie van Isotherme Verpakkingssystemen Stap 3 - Design Qualification (DQ) Gecontroleerde Klimaatkamer Test Ambient temperatuur profiel; Verwachte transport tijd; Gelpacks: aantal, conditionering, plaatsing; Locatie temperatuur loggers; Minimum & Maximum Product Inhoud; Stap 4 - Operational Qualification (OQ) Acceptance Criteria; Goedgekeurd protocol; Goedgekeurde componenten; Minimaal 3 test runs. 13 13

Validatie van Isotherme Verpakkingssystemen Stap 5 - Performance Qualification (PQ) Testen onder echte omgevings (‘ambient’) temperaturen; Klimaat, seizoensinvloeden; Representatief transport proces, bij voorkeur ‘worst case’ supply chain; Gebruik normale belading configuratie  gelijk aan OQ Bepaalde verpakkingsconfiguratie  gelijk aan OQ Plaatsing temperatuur monitors  gelijk aan OQ Minimaal 3 opeenvolgende testen Uitvoering PQ dient 2 doelen: Voldoet het systeem onder ‘live’ omstandigheden (bewijs); Is er een robuust proces geimplementeerd dat werkt (vertrouwen). 14 14

Validatie van Isotherme Verpakkingssystemen Stap 6 - Periodieke monitoring Gekwalificeerde systemen en/of omstandigheden/processen kunnen in de tijd veranderen Periodiek monitoren helpt bij: Ondervangen wijzigingen met mogelijke invloed op de product kwaliteit; interne + externe temperaturen monitoren! Verkrijgen inzicht in de supply chain; input voor risk assessment en supplier management (performance). Mogelijke veranderingen: Transport:  route, modaliteit, transit tijd Proces:  extra stops, dienstverlener Temperatuur:  klimaat veranderingen Monitoren is belangrijk voor: Vaststellen van de Root Cause; Definiëren van Corrective & Preventative Actions (CAPA). 15 15

Kwalificatie van Transport Routes en Modaliteiten Transport = Opslag De vereiste opslagcondities voor medicijnen gelden ook tijdens het transport proces. Risk assessments voor transportroutes en -modaliteiten helpen bij bepalen waar temperatuur controle vereist is. 16 16

Kwalificatie Transport Routes Shipping Lane Qualification Trend: Groeiend aantal verzoeken voor ‘validatie’ van bepaalde routes. van Amsterdam naar Rotterdam - Lokaal, binnenland van Amsterdam naar Barcelona, Spanje - Regionaal, Europa van Amsterdam naar Sao Paulo, Brazilië - Internationaal, import/export Per Transport Modaliteit . . . ROAD Lokaal / Regionaal ? OCEAN Regionaal / Wereldwijd ? AIR Regionaal / Wereldwijd ? 17 17

ROAD Lokaal / Regionaal ? Belangrijke elementen: Kwalificatie Transport Modaliteiten; welke strategie? . . . over de weg ROAD Lokaal / Regionaal ? Belangrijke elementen: Overzicht afleveradressen; Inzicht in routes (supply chain maps); Transit-tijden; Crossdocking / directe zendingen; Klimaat, seizoensinvloeden; Supplier Management; Rijdend materieel / equipment; Procedures laden/lossen; PQ’s ‘worst case’ shipping lanes Periodieke temperatuur monitoring (random); Jaarlijks evaluatie rapport (inclusief klachten en CAPA’s).  Input voor Risk Assessment! 18 18

Kwalificatie Transport Modaliteiten; welke strategie? . . . op zee OCEAN Regionaal / Wereldwijd ? Belangrijke elementen: Overzicht afleveradressen; Inzicht in routes (supply chain maps); Transit-tijden; Klimaat, seizoensinvloeden; Supplier Management; Procedures laden/lossen; PQ’s ‘worst case’ shipping lanes Periodieke temperatuur monitoring (random); Jaarlijks evaluatie rapport (inclusief klachten en CAPA’s).  Input voor Risk Assessment! 19 19

AIR Regionaal / Wereldwijd ? Belangrijke elementen: Supply Chain Maps; Kwalificatie Transport Modaliteiten; welke strategie? . . . in de lucht AIR Regionaal / Wereldwijd ? Belangrijke elementen: Supply Chain Maps; Transit-tijden; Klimaat, seizoensinvloeden; Supplier Management (niet beperkt tot forwarder); Aanbod airline services; Isotherme verpakkingssystemen (active / passive); Procedures + training; PQ’s ‘worst case’ shipping lanes; Periodieke temperatuur monitoring (random); Jaarlijks evaluatie rapport (inclusief klachten en CAPA’s).  Input voor Risk Assessment! 20 20

Kwalificatie Transport Modaliteiten; welke strategie? SAMENVATTING Per individuele route of gecombineerd per regio (p/modaliteit); Grootste uitdaging is luchtvracht; Resultaten van periodieke temperatuur monitoring als input voor jaarlijks evaluatie rapport (inclusief klachten en CAPA’s); Risk assessment: onderbouwen en documenteren. 21 21

Temperatuurbeheersing van Magazijnen De temperatuur huishouding van opslagruimtes moet in kaart worden gebracht: Goedgekeurd project plan / protocol; Seizoensinvloeden (zomer/winter); Initiële mapping voor ingebruikname nieuwe ruimte; Herhaling op basis van uitkomst risk assessment, bij wijzigingen in de faciliteit en/of de meetapparatuur. GxP vereist het waarborgen van de temperatuur en luchtvochtigheid* in navolging van de aanbevolen opslagcondities zoals vermeld op product- en/of verzenddoos labels. Meetapparatuur moet worden geplaatst, zodat gewaarborgd is dat de controleapparatuur zich op die plaatsen bevindt waar zich de grootste schommelingen voordoen (hot spot / cold spot). * Controleer alle product- en dooslabels op referenties (terecht/onterecht) naar eisen luchtvochtigheid (RH%). 22 22

Temperatuurbeheersing van Magazijnen Alle uitrusting voor opslag van medicijnen moet op een goede manier worden onderhouden. - preventief; - vastleggen in logbook; Apparatuur (bijv. meettemperatuur, alarmsystemen) moet regelmatig worden gekalibreert; minimaal 1x per jaar; Records van onderhoud en kalibratie moeten worden bewaard. Het wordt aanbevolen om zowel een onderhoud als kalibratie programma/procedure op te stellen. Dit geldt ook voor schoonmaak en ongedierte bestrijding (pest control). 23 23

Temperatuurbeheersing van Magazijnen Omgevingsfactoren waarmee rekening moet worden gehouden in opslagruimtes: Temperatuur (°C) Licht Luchtvochtigheid (%RH) Reinheid Een automatisch alarm system moet aanwezig zijn: Periodiek testen; Jaarlijkse kalibratie; Alarminstellingen. Opslagcondities / instellingen: Koelcel 2-8°C set point: + 5°C Algemeen 15-25°C set point: + 20°C Vriezer < -18°C set point: - 20°C 24 24

Temperatuurbeheersing van Magazijnen - negen stappen - 1. Maak een validatie plan; 2. Identificeer risicofactoren; 3. Verzamel de nodige informatie voor het protocol; 4. Bepaal de juiste locaties van de meetsensoren; 5. Selecteer geschikte technologische hulpmiddelen; 6. Installeer de meetsensoren; 7. Test uitvoeren en data bekijken; 8. Maak wijzigingen indien nodig; 9. Documenteer en plan de volgende mapping; 25 25

Conclusie(s) Validatie voor statische systemen; Kwalificatie voor dynamische processen; Isotherme verpakkingssystemen moeten gevalideerd worden; kwalificatie is een belangrijk onderdeel van het validatie proces. Validatie/kwalificatie projecten vragen om voldoende budget en resources; Dit is een management verantwoordelijkheid. Kwalificatie Transport is een belangrijke tool en input voor supply chain risk assessments. In kaart brengen van temperatuur van opslagruimtes is een GDP eis. Uitdaging (I): (EU) certificering voor temperatuur gecontroleerde trailers voor wegvervoer van geneesmiddelen. Uitdaging (II): Grotere bewustwording bij patienten om de ‘last mile’ te controleren? 26 26

Q&A