Methylfenidaat en de hersenontwikkeling Dr. L. Reneman Afdeling Radiologie, academic medical Center, Universiteit van Amsterdam

Kernboodschap Behandeling met methylfenidaat (MPH) gaat mogelijk gepaard met zgn. ‘neuronal inprinting’. Kan potentieel belangrijke functionele gevolgen hebben. Dit is nog niet goed onderzocht

Children receive a significant exposure to psychotropic drugs Children receive a significant exposure to psychotropic drugs. A substantial component of this exposure involves the illicit use of non-prescribed drugs such as ……. caffeine a psychomotor stimulant in carbonated beverages

Alcohol

And Ecstasy

However, there has also been a significant increase in psychotropic drugs which are prescribed by clinicians.

However, there has also been a significant increase in psychotropic drugs which are prescribed by clinicians.

3-x toename stimulantia, 2-x SSRI’s en 28-x voor clonidine 1991-1995 tekst There has been a significant increase of the psychotropic medication treatment for children and adolescents with emotional and behavioral problems. Methylphenidate or Ritalin is by far the most prescribed drug, followed by fluoxetine (Prozac) and Clonidine (Catapres). 1. 12.3/1000 <5y 2. 3.2/1000 <5y 3. 2.3/1000 <5y (Zito et al., JAMA 2000)

Dr. Abraham Jacobi: “Kindergeneeskunde is niet de behandeling van miniatuur mannen en vrouwen, met gereduceerde doses in kleinere lichamen”. 1880

• Pharmacologische richtlijnen nog steeds gebaseerd op volwassenen. • Weinig/niets bekend over de lange-termijn effecten: ‘evidence based medicine’ ? • Dopamine (DA) rol in etiologie belangrijke neuropsychiatrische ziektebeelden. Weinig bekend over effecten tijdens hersenontwikkeling. • (Proefdier)studies → verschillen in effecten volgroeide en ontwikkelende brein

Wat weten we Wat willen we weten Hoe kunnen we dit onderzoeken

Witte stof ontwikkelt door tot wel 40e levensjaar Mate van toename stabiliseert rond 20e levensjaar Ontwikkeling grijze stof is regio specifiek. 18e levensjaar maximum M.u.v. dorsolaterale PFC neemt nog toe 16-23 jaar ‘Volwassenheid’ ~ 23 jaar

Wat weten we? (I) Anatomische maturatie Brein adolescent of kind = volwassen brein Sowell 1999

Gied 1999

Dus maturatie afhankelijk van Leeftijd Stof (grijs-wit) Hersengebied Geslacht

Wat weten we? (II) Functionele maturatie Adolescentie: novelty-seeking (exploratief gedrag) → toename functionele activiteit PFC. Stimulantia reduceren novelty seeking. MPH → adolescente neuronale activatie krijgt volwassen patroon Dus, met functionalitiet farmacologisch mee te spelen

tekst In ADHD: MPH →normaliseert neuronale activatie In children, only the acute affects of MPH have been systematically studied in children, as shown on this slide in which administration of MPH to a controls subjects results in a decrease in striatial activity during a response inhibition task (Go-NoGo task). Also the effect of 1 dose of MPH (10 mg) were analyzed in a 1H –HMRS study: no effect was observed, although NAA levels were significantly lower in ADHD boys compared to controls, suggestive of extensive neuronal dysfunction, neuronal cell loss. Vaidya et al., PNAS 1998

Wat weten we? (III) Neuronal imprinting Vroege blootselling aan drugs beinvloedt het syteem/de neuronale activiteit, wanneer het middel zelf al is geelimineerd, D.m.v. programmeren van de ontwikkeling Vaak effecten tegenovergesteld van waarvoor het middel wordt gegeven. Enkele voorbeelden

Kernboodschap → Behandeling met methylfenidaat (MPH) gaat mogelijk gepaard met zgn. ‘neuronal inprinting’.

Pre-pubertal exposure to amphetamine in the rat increases dendritic branching in the PFC but not in the nucleus accumbens.

Meeste studies gekeken naar MPH + kans op verslaving: Op kinderleeftijd → geen verhoogde kans op verslaving (Loney 2002), mogelijk zelfs verlaagd (e.g. Biederman 1999). In proefdieren teruggevonden, naast angstig en depressief gedrag (Bolanos 2008, Bouet, submitted).

Neuronale imprinting = structurele veranderingen Volwassenheid van brein bepaalt voor groot deel de neuronale imprinting, en dus de lange termijn effecten. Door fine-tunen van connecties en functies.

Kernboodschap Behandeling met methylfenidaat (MPH) gaat mogelijk gepaard met zgn. ‘neuronal inprinting’. → Kan potentieel belangrijke functionele gevolgen hebben.

Niet behandelde ADHD patiënten: m. n kleiner volume witte stof vs Niet behandelde ADHD patiënten: m.n kleiner volume witte stof vs. controle kinderen (-10.7%) en behandelde ADHD kinderen (-8.9%) (Castellanos 2002).

Corticale dikte 1e scan 12,5 j, 2de 16,4j 19 non-treated ADHD, 24 treated ADHD, 294 controles 1e scan: geen verschil ADHD groepen (zelfde Vg in medicatie exposure?) Non treated ADHD groep: corticale afname. Genormaliseerd in treated groep. Door: trofische effecten van MPH, of  lokale neuronale activateit (activatie gerelateerde neuroplasticiteit) → normale corticale ontwikkeling

Shaw 2009

Toename in rCBV (MPFCx, cingulate, thalamus):→ afspiegeling van  corticale activatie na MPH in ADHD (zie ook Vaiya 1998). Permanent verandert door MPH. In overeenstemming met studie in ADHD kinderen:  CBF frontostriataal (PFC, caudate, thalamus) = dysfunctioneel in ADHD.

Andersen 2008

Increased CBF following treatment 8 weeks (7-14y) Kim 2001

Wat weten we? (conclusie) Neuronal imprinting: proefdierstudies: verschillende effecten tussen volgroeide en ontwikkelende brein (functioneel als anatomisch). Nog minder bekend in de mens. (Witte stof) volume  Cortical thickness  CBF  Humane studies beperkt door: niet medicatienaief (neuronal imprinting al geschied), kleine sample sizes, cross-sectionele opzet. Geen direct DA-erge informatie

Kernboodschap Behandeling met methylfenidaat (MPH) gaat mogelijk gepaard met zgn. ‘neuronal inprinting’. Kan potentieel belangrijke functionele gevolgen hebben. → Dit is nog niet goed onderzocht

Wat weten we Wat willen we weten Hoe kunnen we dit onderzoeken

Kernboodschap Behandeling met methylfenidaat (MPH) gaat mogelijk gepaard met zgn. ‘neuronal inprinting’. Dit is nog niet goed onderzocht Kan wel potentieel belangrijke functionele gevolgen hebben.

Wat willen weten • Vindt neuronal imprinting daadwerkelijk plaats? • Wat zijn hiervan de functionele gevolgen? • Wat zijn belangrijke confounders? → Aanpassingen m.b.t. voorschrijven van medicijnen aan kinderen. → Voorspellingen m.b.t. treatment outcome?

Wat weten we Wat willen we weten Hoe kunnen we dit onderzoeken

ePOD projectgroep Projectleider: Dr. L. Reneman, afd. Radiologie AMC KJ Psychiatrie de Bascule: Prof. F. Boer, Dr. R. Lindauer KJ Psychiatrie Triversum: Dr. G. Berden, Drs. M. Bottelier Psychiatrie AMC: prof. D. Denys, W v.d. Brink Nucleaire Geneeskunde AMC: Prof. J. Booij NIN: Prof. D. Swaab Afdeling Radiogie: Dr. C. Majoie, Dr. M. de Ruiter, Drs. M. Schouw

ePOD Doelstelling Leeftijdsafhankelijke effecten van MPH op de uitgroei van het DA systeem bepalen Secundaire doelstelling Leeftijdsafhankelijke effecten van MPH mbv functionele uitkomstmaten (fMRI, neuropsychologische testen)

Plan van aanpak Effect van leeftijd na chronische behandeling met MPH op markers van DA systeem (m.n. DAT) in proefdieren en in patiënten Patiënten Placebo-gecontroleerde trial met MPH 16 weken 80 ADHD jongens (10-12 jaar) en volwassen ADHD mannen (23-30 jaar) zelfde MRI technieken en gedrag.

Belangrijkste uitkomstmaten MR imaging DA neurotransmitter systeem pharmacologische MRI (phMRI) DTI fMRI Bepalingen voor en na behandeling Binnen de leeftijdsgroep: medicijn vs. placebo/control

Overwegingen bij CCMO aanvraag Geen treatment delay maar potential benefit Maatschappelijke urgentie Na einde trial overgang op open actieve behandeling Door placebo gecontroleerde studie opzet: minder proefpersonen geeincludeerd *Verwaarloosbaar toegevoegd risico bij studiedeelname *Minimaal toegevoegde belasting bij studiedeelname

Wat weten we straks? 1) Bewijs dat neuronal imprinting daadwerkelijk plaatsvindt 2) Waar in de hersenen 3) Welke functionele gevolgen Wat heeft u hieraan? Begin van uitgebalanceerde medicatiestudie. Straks weten we beter wanneer en wie u moet gaan behandelen

Kernboodschap Behandeling met methylfenidaat (MPH) gaat mogelijk gepaard met zgn. ‘neuronal inprinting’. Dit is nog niet goed onderzocht Kan wel potentieel belangrijke functionele gevolgen hebben.