CVA preventie bij atriumfibrilleren (AF) PRADAXA® (dabigatran etexilaat)

DABIGATRAN ETEXILAAT Het orale pro-drug wordt omgezet in dabigatran, een reversibele directe trombineremmer (DTI). Therapeutische plasmaspiegel na 2 uur halfwaardetijd 12–14 uur ~ 80% renale klaring Voorspelbare en consistente antistollingseffecten Weinig medicijninteracties (geen P450 interactie, wel transport door P-glycoproteine) Geen voedselinteracties Dabigatran etexilaat Dabigatran etexilaat Dabigatran etexilaat is:13 Een nieuw oraal antistollingsmiddel dat ontwikkelt is voor de behandeling en preventie van trombo-embolie, waaronder CVA-preventie bij atriumfibrilleren. Een reversibele directe trombineremmer (DTI): trombine speelt een centrale rol in het bloedstollingsproces en representeert daarom een effectief doel voor de inhibitie van stolling. Een klein molecuul, wat betekent dat dabigatran de trombus in kan voor inhibitie van zowel clot-gebonden als vrije trombine. Een oraal toe te dienen prodrug, welke snel geabsorbeerd wordt en omgezet in de actieve vorm, dabigatran. Referenties: Stangier J, Rathgen K, Stähle H, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292303. Sorbera LA, Bozza J, Castaner J, et al. Dabigatran/dabigatran etexilate: prevention of DVT, prevention of ischemic stroke, thrombin inhibitor. Drugs Future 2005;30:877885. Blech S, Ebner T, Ludwig-Schwellinger E, et al. The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans. Drug Metab Dispos 2008;36:386399. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36:386-399. 1B tekst jul 2011

DABIGATRAN ETEXILAAT: GEREGISTREERDE INDICATIES Primaire preventie van veneuze trombo-embolische aandoeningen bij volwassenen die electief een totale heupvervangende operatie of een totale knievervangende operatie hebben ondergaan. Preventie van CVA en systemische embolie bij volwassen patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren met tenminste één CVA-risicofactor1. 1. één of meer van de volgende risicofactoren: CVA, TIA of systemische embolie in de anamnese Linker ventrikel ejectiefractie Symptomatisch hartfalen, ≥ New York Heart Association (NYHA) klasse 2 75 jaar en ouder 65 jaar en ouder in combinatie met diabetes mellitus, coronair vaatlijden of hypertensie

18.113 patiënten met AF en ≥1 risicofactor RE-LY – STUDIE OPZET Dabigatran etexilaat 150 mg BID (dubbel-blind) N=6.076 18.113 patiënten met AF en ≥1 risicofactor uit 951 centra in 44 landen Zonder contraïndicaties Warfarine (INR 2.03.0, open-label) N=6.022 110 mg BID (dubbel-blind) N=6.015 R RE-LY® – Study design RE-LY® was a prospective, randomized, non-inferiority Phase III study comparing the long-term efficacy and safety of dabigatran etexilate with dose-adjusted warfarin (target INR: 2.0–3.0) for the prevention of stroke and systemic embolism in patients with non-valvular AF.1,2 Patients were randomized in a 1:1:1 ratio to dose-adjusted warfarin, dabigatran etexilate 110 mg bid or dabigatran etexilate 150 mg bid.1,2 Randomization to either warfarin or dabigatran was open-label but investigators and patients were blinded to the dose of dabigatran etexilate.1,2 An open-label rather than double-blind design was adopted for RE-LY® as this would be more likely to yield results that are representative of true differences in the management of warfarin and dabigatran etexilate in daily practice (e.g. the need for routine anticoagulation monitoring with warfarin but not dabigatran etexilate). To avoid the potential for bias associated with an open-label design:1,2 outcomes were objective, clearly defined and clinically relevant all outcome events were doubly and blindly adjudicated by independent adjudication committees the evaluation of outcomes was blinded to all investigators, members of the Co-ordinating Centre, the Operations Committee, the Steering Committee, the Event Adjudication Committee and the study sponsor (Boehringer Ingelheim). The primary objective of RE-LY® was to test whether either dose of dabigatran etexilate was non-inferior to warfarin for the prevention of stroke or systemic embolism in patients with non-valvular AF.1,2 The statistical design of RE-LY® allowed for testing of superiority for dabigatran etexilate versus warfarin once non-inferiority had been established. Planned mean follow-up in the study was 2 years (range: 1–3 years).1,2 References Ezekowitz MD, Connolly S, Parekh A, et al. Rationale and design of RE-LY: randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin, compared with dabigatran. Am Heart J 2009;157:805–810. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–1151. Primair doel: Om non-inferioriteit aan te tonen van dabigatran vergeleken met warfarine Primair effectiviteiteindpunt: CVA (systemisch+hemorragisch) en systemische embolie Mediane behandelduur= 2 jaar (minimum = 1 jaar; maximum = 3 jaar) INR = International normalized ratio Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151. Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-10.

RE-LY – EFFECTIVITEIT Ref. Conolly SJ, et al. NEJM 2009 Sep 17; 361(12): 1139-51, Erratum in NEJM 2010 Nov 4 Connolly SJ, et al. NEJM 2009 Sep 17;361:1139-51, Erratum in: NEJM 2010 Nov 4;363:1875-1876 5

RE-LY – Intracraniële bloedingen Ref. Conolly SJ, et al. NEJM 2009 Sep 17; 361(12): 1139-51, Erratum in NEJM 2010 Nov 4 Connolly SJ, et al. NEJM 2009 Sep 17;361:1139-51, Erratum in: NEJM 2010 Nov 4;363:1875-1876 6

Gastro-intestinale (GI) bloedingen (3,3%; 4,6%)* en MEEST VOORKOMENDE BIJWERKINGEN Percentages respectievelijk voor 110 mg en 150 mg Pradaxa 2dd. Bloedingen: Anemie (1,1%; 1,3%), Epistaxis (1,1%; 1,1%), Gastro-intestinale (GI) bloedingen (3,3%; 4,6%)* en Urogenitale bloedingen (1,0%; 1,3%). * Alleen GI bloedingen komen vaker voor bij Pradaxa 150 mg dan bij warfarine (2,6%) (incidentie voor Pradaxa 110 mg gelijkwaardig aan warfarine) Buikpijn (2,3%; 2,2%), Diarree (1,3%; 1,2%), Dyspepsie (4,2%; 3,9%)** en Misselijkheid (1,0%; 1,2%) ** Alleen dyspepsie komt vaker voor bij Pradaxa dan bij warfarine (0,03%) %RE-LY® – Most common adverse events Overall rates of adverse events were low and similar between the treatment arms.1 The only adverse event that was significantly more common with dabigatran etexilate than warfarin was dyspepsia (p<0.001 for both doses of dabigatran etexilate).1 Further analysis of the data from RE-LY® is ongoing and may provide valuable information regarding the management of patients who experience dyspepsia during treatment with dabigatran etexilate. Reference Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–1151. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151. 1B tekst jul 2011 (master sheet)

RE-LY – SAMENVATTING 150 mg 2x daags dosering versus warfarine Statistisch significante reductie in CVA en systemische embolie Statistisch significante reductie in hemorragisch CVA Vergelijkbaar aantal majeure bloedingen Statistisch significante reductie in alle bloedingen, levensbedreigende bloedingen en intracraniële bloedingen 110 mg 2x daags dosering versus warfarine Vergelijkbaar aantal CVA/systemische embolie Statistisch significante reductie in hemorragisch CVA Statistisch significante reductie in majeure bloedingen Statistisch significante reductie in alle bloedingen, levensbedreigende bloedingen en intracraniële bloedingen RE-LY® – Summary of results In summary, RE-LY® compared the efficacy and safety of two doses of dabigatran etexilate with warfarin in the largest ever study of stroke prevention in patients with AF.1 The higher dosage of dabigatran etexilate (150 mg bid) combined superior protection from stroke or systemic embolism compared with warfarin with significant reductions in haemorrhagic stroke, vascular mortality and total, life-threatening and intracranial bleeds.1 The lower dosage of dabigatran etexilate (110 mg bid) combined comparable efficacy to warfarin for prevention of stroke or systemic embolism with significant reductions in haemorrhagic stroke and total, major, life-threatening and intracranial bleeds.1 References Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–1151. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151, incl. Connolly SJ, N Engl J Med. 2010 Nov 4;363(19):1875-6.

DOSERING De aanbevolen dagelijkse dosering PRADAXA is 300 mg ingenomen als één capsule van 150 mg tweemaal per dag. Verlaagde dosis: 220 mg Pradaxa per dag, ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal daags bij de volgende patiënten: Patiënten van 80 jaar of ouder Patiënten die gelijktijdig verapamil gebruiken Voor de volledigheid wordt verwezen naar de meest recente ‘Samenvatting van de productkenmerken’. IB-tekst (Samenvatting Productkenmerken), juni 2010 9

Overstappen naar Pradaxa Overstappen van een coumarine op Pradaxa: Stop de behandeling met coumarine Zodra de INR <2,0 is, kan Pradaxa ingenomen worden. NB: Informeer de trombosedienst dat de patiënt de behandeling met een coumarine stopt Overstappen van ASA op Pradaxa: Stop de behandeling met ASA (als ASA alleen is voorgeschreven voor de indicatie atriumfibrilleren) In plaats van de volgende dosering ASA kan Pradaxa ingenomen worden Overstappen van parenteraal anticoagulans op Pradaxa: Stop de behandeling met parenteraal anticoagulans Neem Pradaxa in 0-2 uur voor het tijdstip van de volgende geplande dosis parenteraal anticoagulans of op het moment van staken in geval van continue behandeling (bijv. intraveneuze ongefractioneerde heparine) 1B tekst juli 2011

PRADAXA: EEN NIEUWE KLASSE ANTISTOLLING Comfortabel voor arts en patiënt: snel intredende werking korte halfwaardetijd (12-17 uur) geen dosisaanpassing, geen INR monitoring innemen met of zonder voedsel, geringe kans op geneesmiddeleninteractie Eenvoudig doseeradvies: standaard Pradaxa 150 mg 2x daags: Pradaxa 150 mg 2x daags voor uw AF-patiënt, ongeacht laag of hoog CVA-risico Pradaxa 110 mg 2x daags voor uw patiënten ouder dan 80 jaar of die gelijktijdig verpamil gebruiken Eenvoudig overstappen van coumarine: staken coumarine starten Pradaxa indien INR < 2,0 startdosering = onderhoudsdosering 1B tekst juli 2011

UITGEBREIDE INFORMATIE Deze presentatie betreft slechts korte summiere informatie. Boehringer Ingelheim heeft uitgebreide informatie voor FTO-overleg. Dit betreft o.a. informatie over: Contra-indicaties Interacties Bijwerkingen Waarschuwingen en voorzorgen voor gebruik U wordt dan ook verzocht om de volledige IB-tekst (samenvatting producteigenschappen) te raadplegen alvorens u start met het voorschrijven van Pradaxa® (dabigatran etexilaat) Mocht u nog vragen hebben, dan kunt u als vanzelfsprekend altijd contact opnemen met de medische informatiedienst van Boehringer Ingelheim via telefoonnummer 0800-2255889 (gratis) of per e-mail : medinfo.nl@boehringer-ingelheim.com 12