Medicamenteuze behandeling van COPD met een ICS/ LABA combinatiepreparaat <naam FTO> <plaats> In deze presentatie zal er nader ingegaan worden op astma, het ziektebeeld, de behandeling en de nationale en internationale behandelrichtlijnen

Agenda COPD - prevalentie, incidentie en definitie Behandelmogelijkheden Waarom is behandelen van COPD zo belangrijk voor een patiënt? Budesonide en formoterol voor de behandeling van patiënten met COPD Internationale en nationale COPD behandelrichtlijnen Streefdoelen Behandelrichtlijnen

Prevalentie, incidentie - COPD De prevalentie van COPD neemt sterk toe boven 45 jaar Meer dan 316.000 patiënten met COPD in 2003 Uitgaande van deze cijfers is in een standaard huisartsenpraktijk bij 27 mannen en 18 vrouwen COPD geregistreerd In 2004 18.500 ziekenhuisopnamen 5.662 sterfgevallen Hiermee wordt 4,1% van de totale sterfte in 2004 veroorzaakt door COPD COPD is daarmee één van de ziekten met de hoogste sterfte in Nederland Boezen HM (UMCG), Postma DS (UMCG), Smit HA (RIVM), Poos MJJC (RIVM). Hoe vaak komt COPD voor en hoeveel mensen sterven eraan? In: Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM 10 maart 2006.

Aantal patiënten met COPD in Nederland zal tussen 2005 en 2025 met 38,3% stijgen Uitgaande van alleen demografische ontwikkelingen zal het absoluut aantal patiënten met COPD tussen 2005 en 2025 met 38,3% stijgen Naast demografische ontwikkelingen hebben trends in roken invloed op de prevalentie van COPD Voorlopig valt echter, door eerder genoemde demografische ontwikkelingen en rookgedrag in de afgelopen decennia, eerst nog een toename van de incidentie van COPD te verwachten, met name onder de vrouwen Boezen HM (UMCG), Postma DS (UMCG), Smit HA (RIVM), Poos MJJC (RIVM). Hoe vaak komt COPD voor en hoeveel mensen sterven eraan? In: Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM 10 maart 2006.

Wereldwijd: COPD de enige doodsoorzaak die blijft stijgen U.S., 1965-1998 3.0 Coronair vaatlijden Hersen- bloeding Overige HVZ COPD Andere oorzaken 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 –59% –64% –35% 163% –7% 0.0 1965–1998 1965–1998 1965–1998 1965–1998 1965–1998 Verschil ten opzichte van 1965

Astma, COPD en mengbeelden?

Verschillen tussen astma en COPD Cellulaire onderdelen Eosinofielen Mestcellen Neutrofielen Macrofagen T-lymfocyten CD4+ CD8+ NHG-Standaard M26 COPD. Tweede herziening Juli 2007

Wat gebeurt er bij astma en COPD? Compleet herstel na een exacerbatie Afname longfunctie door incompleet herstel na een exacerbatie Ernst van de ziekte COPD exacerbatie Astma exacerbatie tijd

COPD - oorzaken Klachten ontstaan door schadelijke stoffen als Roken (en meeroken) (90%) Industrieel verontreinigende lucht (10%) Met als gevolg een aanzienlijke ziektelast voor de patiënt

COPD – definitie en klachten Chronisch ontsteking en progressief Meestal na 40ste levensjaar Roken is de risicofactor Benauwdheid, hoesten, slijm productie Irreversibel Neutrofiele granulocyten  Verminderde levensverwachting Klachten en symptomen Hoesten: slijmopgevende (ochtend)hoest, chronisch hoesten (> 3 maanden) Piepende ademhaling Kortademigheid Pijn op de borst Problemen met ophoesten van slijm Ongewenst gewichtsverlies (bij het vermoeden van ernstig COPD) Toenemende inspanningsbeperking en vermoeidheid

Chronische bronchitis Long-emfyseem Normale luchtweg Emfyseem Normale luchtweg gladspierweefsel mucosa slijmproducerende klier Chronische bronchitis mucus toename grootte slijmproducerende klieren

COPD - Diagnostiek Afname van de elastische retractiekracht en de zuurstofopnamecapaciteit met als gevolg: Afname ‘Forced expiratory volume in one second’ (FEV1) Afname vitale capaciteit (VC) FEV1/FVC < 0.70

Spirometire - Flowvolume curve Normale flow-volume curve COPD patiënt Normale piek Typisch naar beneden gebogen curve Uit-ademing De FEV1 wordt afgelezen in een spirogram. Dit is een grafiek waarbij de verandering van volume wordt afgezet tegen de de tijd. Van een dergelijk spirogram kan ook een flowvolume curve worden vervaardigd, waarbij het uitgeademd volume wordt afgezet tegen de de stroomsterkte. Het voordeel van een dergelijke curve is dat slechts patronen hoeven te worden herkend en het niet nodig is getallen te interpreteren. Uit het spirogram links is af te lezen dat de FEV1 bij obstructie lager is dan normaal. In een sekonde kan minder lucht worden uitgeblazen. Dit levert ook een kenmerkende flowvolume curve op, zoals rechts is te zien. Een goed geblazen flowvolume curve van een jong en gezond persoon bereikt zeer snel de maximale luchtstroom. Dit blijkt uit de steilheid van het stijgende been van de grafiek. Vervolgens is er een redelijke scherpe top en is het afdalende been bol. Bij het stijgen van de leeftijd en bij obstructie wordt de bolling minder of zelfs hol. In-ademing NHG-Standaard M26 COPD. Tweede herziening Juli 2007

Waarom is behandelen en voorkómen van exacerbaties van COPD patiënten zo belangrijk?

Versnelde afname longfunctie als gevolg van exacerbaties Patiënten met frequente exacerbaties (> 2.92 per jaar) Patiënten met minder frequente exacerbaties (< 2.92 exacerbaties per jaar) Donaldson et al. Thorax 2002;57:847-852

Patiënt komt na een exacerbatie niet meer terug op ‘zijn’ oude niveau Incompleet herstel van de longfunctie na een exacerbatie Ernst van de ziekte COPD exacerbatie tijd

Risico op overlijden stijgt naarmate de patiënt meer COPD exacerbaties heeft Soler-Cataluña et al. Thorax 2005;60:925-931

Hoe meer exacerbaties hoe lager de kwaliteit van leven van een COPD patiënt Seemungal et al. AJRCCM 1998;157:1418-1422

Exacerbaties zorgen voor een neerwaartse spiraal 1 Donaldson et al. Thorax 2002;57(10):847-852, 2 Donaldson et al. ERJ 2003;22:931-936, 3 Seemungal et al. AJRCCM 1998;157:1418-1422, 4 Groenewegen et al. Chest 2003;124(2):459-467, 5 Soler-Cataluña et al. Thorax 2005;60:925-931

Wat is de invloed van COPD symptomen op het dagelijks leven van een COPD-patiënt? Miravitlles et al. Respiratory Medicine 2007;101:453–460

Behandeling met een LABA

Formoterol heeft een positieve dosis responscurve bij matige – ernstige COPD patiënten (FEV1 54%) Uit dit onderzoek blijkt dat patiënten een gemiddelde peak inspiratory flow (PIF) van 59 L/min door de Turbuhaler behaalden. Deze PIF was onafhankelijk van de mate van COPD (FEV1) Derom et al. Respir Med 2007, doi:10.1016/j.rmed.2007.04.013

Formoterol reduceert de ademarbeid (‘work of breathing’) bij COPD patiënten The efficacy of formoterol at improving lung function was assessed in a randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover study. formoterol Turbuhaler® (4.5 or 18 μg) or placebo were administered and the Work of Breathing (WoB) monitored in 12 patients with moderate to severe COPD. Within 10 min of inhalation, formoterol 18 μg significantly (p=0.0007) decreased WoB in COPD patients compared with placebo. WoB remained significantly lower for formoterol-treated (18 μg) patients than placebo-treated patients (p=0.03) over the 12-hour period (assessed by the area under the time curves). Formoterol reduces the work of breathing in COPD and is both quick acting and long lasting. Maesen BLP, Westermann CJJ, Duurkens VAM, van den Bosch JMM. Eur Respir J 1999; 13: 1103–1108. Maesen et al. ERJ 1999;13:1103-1108

Combinatiepreparaat budesonide/ formoterol 400/12 g bij COPD Symbicort 400/12 is geïndiceerd voor symptomatische behandeling van patiënten met ernstig COPD (FEV1 < 50%) en een anamnese van herhaalde exacerbaties, die ondanks reguliere therapie met langwerkende luchtwegverwijders significante symptomen hebben

Twee registratie studies: Studie design Run in Randomisatie Calverley et al. Placebo n= 256 Formoterol 6μg 2dd 2 inhalaties n= 255 Budesonide 200μg 2dd 2 inhalaties n= 257 Bud/ form 200/6μg 2dd 2 inhalaties n= 254 Prednison 30 mg/dag plus formoterol 24 μg/dag Szafranski et al. Placebo n= 205 Formoterol 6μg 2dd 2 inhalaties n= 201 Budesonide 200μg 2dd 2 inhalaties n= 198 Bud/ form 200/6μg 2dd 2 inhalaties n= 208 Terbutaline 0.5 mg ‘zonodig’ -0.5 0 1 2 3 6 9 12 Maanden Szafranski et al Eur Respir J 2003;21:74–81 Calverley et al Eur Respir J 2003;22:912-919 Bud/ form = budesonide/ formoterol in een combinatiepreparaat

Verbetert longfunctie bij patiënten met budesonide/ formoterol t. o. v Verbetert longfunctie bij patiënten met budesonide/ formoterol t.o.v. placebo 115 Bud/form Formoterol Budesonide 110 Placebo 105 FEV1 t.o.v. baseline (%) 100 95 90 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Maanden Szafranski et al Eur Respir J 2003;21:74–81 Bud/ form = budesonide/ formoterol in een combinatiepreparaat

Patiënten hebben minder ernstige exacerbaties Aantal ernstige exacerbaties vs placebo (%) Bud/ form Budesonide Formoterol –2% –5 –10 –15 –15% Users’ notes As noted above, the reduction in the rate of severe exacerbations (adjusted to number/patient/year) by Symbicort is very similar in the two studies. The fact that formoterol has no effect on severe exacerbations, while Symbicort shows statistical significance against formoterol, clearly shows that the reduced rate of exacerbations is not a consequence of the bronchodilation. The improved efficacy of Symbicort as compared with budesonide, although not statistically significant, is thus not likely to be attributed to an addition of bronchodilation or a steroid effect. The pure steroid effect by budesonide on exacerbations versus formoterol did not reach statistical significance. The significance of a reduction in severe exacerbations of 24% must be considered clinicallly significant in such a distressing outcome, not only because of the actual reduction in number of exacerbations with the associated symptoms and interventions, but also in avoiding a lengthy rehabilitation period after the actual event. This is also reflected in an improved HRQL in these patients, as shown in a later slide. –20 –25 –24% * *p<0.05 vs placebo p=0.043 Bud/ form vs formoterol –30 Szafranski et al Eur Respir J 2003;21:74–81 Bud/ form = budesonide/ formoterol in een combinatiepreparaat

Budesonide/formoterol biedt de patiënt een merkbare verbetering van kwaliteit van leven Calverley et al Eur Respir J 2003;22:912-919 Bud/ form = budesonide/ formoterol in een combinatiepreparaat

Patiënten hebben minder dagelijkse klachten Bud/form Budesonide Formoterol Placebo –5 –10 –8% Reductie (%) t.o.v. run-in –15 –15% –20 –20% –25 Patients used diary cards to record their morning and evening COPD symptoms (shortness of breath, cough, chest tightness and night-time awakenings; each symptom scored from 0 [none] to 4 [severe/almost constant]). Treatment with Symbicort reduced total daytime symptoms by 31% from the run-in. Symbicort treatment reduced total daytime symptoms significantly more than placebo (8%, p<0.001), formoterol (20%, p<0.05) or budesonide (15%, p<0.001) treatment. Formoterol treatment alone also improved daytime symptoms (p=0.003) compared with placebo. Thus, Symbicort and formoterol are effective at relieving daytime symptoms over 12 months in moderate to severe COPD patients. In addition, Symbicort or formoterol treatment increased the number of days free from symptoms by 15% compared with placebo (p<0.001) in patients with moderate to severe COPD. Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, Menga G, Sansores R, Nahabedian S, Olsson H, Peterson S. ERJ 2002 (submitted). –30 –31% –35 p<0.001 Bud/ form vs placebo and budesonide, p<0.05 vs formoterol; p=0.003 formoterol vs placebo Szafranski et al Eur Respir J 2003;21:74–81 Calverley et al Eur Respir J 2003;22:912-919 Bud/ form = budesonide/ formoterol in een combinatiepreparaat

Budesonide/formoterol 400/12g bij COPD? De voordelen van budesonide/formoterol 400/12 voor een COPD patiënt: Significant meer reductie van exacerbaties dan luchtwegverwijding (formoterol) alleen Een klinische relevante verbetering van de kwaliteit van leven Vertrouwen door snelle, aanhoudende luchtwegverwijding Verbetert longfunctie ten opzichte van placebo en budesonide Szafranski et al Eur Respir J 2003;21:74–81, Calverley et al Eur Respir J 2003;22:912-919, Maesen et al. ERJ 1999;13:1103-1108, Derom et al. Respir Med 2007, doi:10.1016/j.rmed.2007.04.013

Indicatie en doseringsadvies Symbicort 400/12 g is geïndiceerd voor symptomatische behandeling van patiënten met ernstig COPD (FEV1 < 50%) en een anamnese van herhaalde exacerbaties, die ondanks reguliere therapie met langwerkende luchtwegverwijders significante symptomen hebben Doseringsadvies 2 maal daags 1 inhalatie (voor patiënten ouder dan 18 jaar) IB1 registratietekst Symbicort 400/12

COPD behandelrichtlijnen - Streefdoel - Internationale GOLD richtlijn en nationale NHG- Standaard COPD

Stoppen met roken is de meest effectieve behandeling Het effect van stoppen op de longfunctie FEV1 (%, t.o.v. 25ste levensjaar) 100 Nooit gerookt of ongevoelig voor rook 75 Regelmatig gerookt en gevoelig voor de effecten van rook 50 Gestopt op 45 jarige leeftijd Zeer beperkt in ADL 25 Gestopt – 65 jaar dood 25 50 75 Leeftijd (jaren) Fletcher et al BMJ 1977; 1:1645–1648.

NHG Streefdoelstelling behandeling COPD Verminderen van klachten Verbeteren van het inspanningsvermogen Normaliseren van de achteruitgang van de longfunctie (FEV1) Voorkómen van exacerbaties Uitstellen of voorkómen van invaliditeit en arbeidsongeschiktheid Verbeteren van de ziekte gerelateerde kwaliteit van leven NHG-Standaard M26 COPD. Tweede herziening Juli 2007 GOLD, Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD, update November 2006

Internationale richtlijn: GOLD 2006 Indeling van COPD naar ernst, gebaseerd op de FEV1 de GOLD wordt wereldwijd veel gebruikt. De beschadiging van de longen is maat om aan te geven hoe ernstig de COPD is GOLD, Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD, update November 2006

Internationale GOLD behandelschema GOLD, Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD, update November 2006

NHG-Standaard COPD: Classificatie van een COPD patiënt gelijk aan GOLD richtlijn NHG-Standaard M26 COPD. Tweede herziening Juli 2007

NHG-Standaard COPD: Kernboodschappen COPD komt vrijwel uitsluitend voor bij (ex-)rokers van 40 jaar en ouder Veranderingen van leefstijl, zoals stoppen met roken en meer bewegen, zijn de basis van het beleid Klachten worden behandeld met kort- en langwerkende luchtwegverwijders. Deze middelen hebben echter geen effect op het beloop van de longfunctie (FEV1) Bij patiënten met COPD en twee of meer exacerbaties per jaar kunnen inhalatiecorticosteroïden overwogen worden NHG-Standaard M26 COPD. Tweede herziening Juli 2007

NHG-Standaard COPD: Medicamenteuze therapie Indicatie luchtwegverwijders Start met een kortwerkende bronchusverwijder: ipratropiumbromide (Atrovent) of een béta2-sympathicomimeticum (terbutaline of salbutamol) Kies een andere (soort/ middel) luchtwegverwijder bij onvoldoende verbetering NHG-Standaard M26 COPD. Tweede herziening Juli 2007

NHG-Standaard COPD: Overige middelen Indicatie inhalatiecorticosteroïden/ combinatiepreparaten Bij patiënten met COPD en twee of meer exacerbaties per jaar Overweeg bij patiënten met stabiel matig ernstig COPD (FEV1 > 50% van de voorspelde waarde) die ICS gebruiken, ICS te staken en het verdere beleid te laten afhangen van het al of niet optreden van de klachten in de aansluitende twee maanden NHG-Standaard M26 COPD. Tweede herziening Juli 2007

Richtlijn van de Nederlandse Longartsenvereniging, NHG/CAHAG en CBO Indicatiestelling in de nieuwe Nederlandse CBO richtlijn: Combinatie van ICS en LABA’s De werkgroep acht het rationeel de combinatie voor te schrijven aan patiënten met GOLD III-IV met tenminste 2 exacerbaties in het afgelopen jaar, een duidelijke afname in kwaliteit van leven en symptomatologie nadat gebleken is dat alleen een langwerkende bronchusverwijder onvoldoende verbetering geeft. http://www.cbo.nl/product/richtlijnen/folder20021023121843/rl_copd_mt_2007.pdf/view