Een slechte start maakt kwetsbaar Een neurobiologische en ontwikkelingspsychologische verkenning B. van Houdenhove & P. Luyten K.U.Leuven

OUTLINE Early life stress: onderzoeksbevindingen over langetermijngevolgen (bvh) Early life stress: psychobiologische effecten op de ontwikkeling (pl) Klinische implicaties (pl)

1. Vroege life stress: onderzoeksbevindingen over langetermijngevolgen

Wat bepaalt de individuele verschillen in stress-reactiviteit …en kwetsbaarheid voor stressgerelateerde aandoeningen ?

De genen spelen altijd mee… Zie b.v. Zhou Z, et al. Genetic variation in human NPY expression affects stress response and emotion. Nature 2008; 452 : 997-1001.

…maar ook vroege ervaringen “programmeren” – in samenspel met genetisch factoren – de gevoeligheid en veerkracht (resilience) van ons neurobiologisch stress systeem

Evidentie uit Dier- onderzoek

Gebrekkige ‘moederlijke zorg’ (low licking’) bij knaagdieren, leidt tot toegenomen stress-reactiviteit cognitieve dysfunctie meer pijngevoeligheid ‘depressief’ gedrag angst alcohol preferentie veranderde slaap Meaney MJ, Szyf M. Trends Neurosci 2005;28:456-63.

Ratjes die veel gelikt worden doen het op alle gebied beter… Daarentegen… Ratjes die veel gelikt worden doen het op alle gebied beter… …en leven zelfs langer !

Hoezo ??? High licking leidt tot toegenomen de-methylering van DNA dat instaat voor expressie van Cortisolreceptoren BDNF (neurotrofe factor)…

…beide stressgerelateerde genen worden ‘aan’ gezet waardoor goede werking van het stresssysteem wordt bevorderd

Champagne FA. Front Neuroendocrinol 2008; 29: 386-397

(= epigenetische veranderingen van het DNA) Bovendien…  deze tendens tot (non)-expressie van stressgerelateerde genen wordt over generaties heen doorgegeven ! (= epigenetische veranderingen van het DNA)

We found that early-life stress (ELS) in mice caused enduring hypersecretion of corticosterone and alterations in passive stress coping and memory.  Conclusion: adverse early life events can induce long-lasting changes in physiology and behavior. Murgatroyd C et al. Dynamic DNA methylation programs persistent adverse effects of early-life stress. Nat Neurosci. 2009 Dec;12(12):1559-66.

METHODS: During the first postnatal week, we exposed infant rats to stressed caretakers that predominately displayed abusive behaviors. RESULTS: Early maltreatment produced persisting changes in methylation of BDNF DNA that caused altered BDNF gene expression in the adult prefrontal cortex. Furthermore, we observed altered BDNF DNA methylation in offspring of females that had previously experienced the maltreatment regimen. CONCLUSIONS: These results highlight an epigenetic molecular mechanism potentially underlying lifelong and transgenerational perpetuation of changes in gene expression and behavior incited by early abuse and neglect. Roth TL et al. Lasting epigenetic influence of early-life adversity on the BDNF gene. Biol Psychiatry 2009; 65:760-9.

Vroege ‘life stress’ bij primaten leidt tot hoge angst dispositie cognitieve deficiënties laag basaal cortisol veranderd diurnaal ritme autonome dysfunctie veranderde immuun- functie veranderde hersen- structuur Sanchez MM, et al. Dev Psychopathol 2001;13:419-49.

Evidentie uit Humaan onderzoek

Bij de mens: spectrum van stoornissen gessocieerd met vroege life stress Depression Addiction and Anxiety Disorders Irritable Bowel Syndrome Cardio- vascular Disease Fibromyalgia and Chronic Fatigue Syndrome Stress and Emotional Reactivity Heim C, et al. Arch Gen Psychiatry 2006; 63:1258-66. Imbierowicz K, et al. Eur J Pain. 2003;7:113-9. Dong M, et al. Circulation. 2004;110:1761-6. Drossman DA, et al. Ann Intern Med. 1990;113:828-33. McCauley J, et al. JAMA. 1997;277:1362-8.

Vroegkinderlijk misbruik voorspelt inflammatie in de loop van het verdere leven Danese A, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:1319-24.

Early life stress (ELS) en ochtendcortisol bij CVS patiënten en controles Heim, C et al. Arch Gen Psychiatry 2009; 66: 72-80.

Prenatale stress en geboortegewicht… Kinderen van toekomstige moeders die meer dan 32 uur per week werken met veel stress, zijn gemiddeld 159 gram lichter bij de geboorte, en dat komt overeen met het roken van 6-7 sigaretten per dag tijdens de zwangerschap… Vrijkotte TG, et al. First-trimester working conditions and birthweight: a prospective cohort study. Am J Public Health 2009; 99: 1409-16.

Moederlijke en fetale cortisol . r = 0.58, p<0.01, n=51 200 100 Fetal cortisol (nmol/l) 250 500 750 1000 1250 1500 Gitau et al., 1997 Maternal cortisol (nmol/l)

Nat Rev Neurosci 2009; 10:434-45.

“ Een slechte start in het leven… is misschien wel de voornaamste oorzaak van een voortijdige dood” Felitti et al. Relationship of childhood abuse and household dysfunction to many of the leading causes of death in adults. The Adverse Childhood Experiences (ACE) Study. Am J Prev Med 1998; 14: 245-258.

Ook bij de mens neemt evidentie voor epigenetische transmissie van de gevolgen van negatieve / traumatische ervaringen toe…

Children Can Inherit Mom's Abuse-Altered Brain Neurological changes in child abuse victims may be passed on to offspring, research shows. Neigh GN, Gillespie CF, Nemeroff CB. The neurobiological toll of child abuse and neglect. Trauma Violence Abuse. 2009;10(4):389-410.

implicaties ? En welke klinische Wat zijn de gevolgen hiervan op ontwikkelings-psychologisch vlak ? En welke klinische implicaties ?

2. Early life stress: psycho-biologische effecten op de ontwikkeling

Vroege negatieve levenservaringen Negatieve impact op 3 centrale pijlers die gerelateerd zijn met veerkracht: gehechtheid, relationele ontwikkeling zelfbeeld en identiteit meta-reflectief vermogen Deze zijn nauw verbonden -> interventies Focus op de relationele context! Luyten, P., Vliegen, N., Van Houdenhove, B., & Blatt, S. J. (2008). Equifinality, multifinality, and the rediscovery of the importance of early experiences: Pathways from early adversity to psychiatric and (functional) somatic disorders. The Psychoanalytic Study of the Child, 63, 27-60

Gehechtheid en stress Ontwikkelende stress system is nauw gerelateerd met gehechtheidsysteem Veilige gehechtheid is buffer voor effect van stress (“adaptive hypoactivity”) Belangrijke rol in verklaren van gen-omgevingstransacties en intergenerationale transmissie van kwetsbaarheid en veerkracht (Champagne et al., 2009)

Gehechtheid en stress regulatie DISTRESS/FEAR Down Regulation of Emotions Exposure to Threat Activation of attachment Hyperactivation of attachment system may be core aspect of BPD Proximity seeking Luyten, Mayes, Fonagy, & Van Houdenhove, 2010

Gehechtheid, stress regulatie en reflectief vermogen Psychological Self: 2nd Order Representations Representation of self-state: Internalization of object’s image contingent display expression of understood affect Expression symbolic organisation of internal state Physical Self: Primary Representations Reflection signal non-verbal expression Resonance Constitutional self in state of arousal Infant CAREGIVER Fonagy, Gergely, Jurist & Target (2002) With apologies to Gergely & Watson (1996)

Stress, gehechtheid en reflectief vermogen Stress leidt tot:* Activering van twee gerelateerde neurale systemen: Mesocorticolimbisch dopaminerg reward circuit Oxytocine systeem (+ vasopressin) Deactivatie van neurale circuits betrokken in meta-reflectief vermogen (LPFC, mPFC, LPAC, MTL, rACC) (Bartels & Zeki, 2000, 2004; Bull et al., 2008; Hurlemann et al., 2007; Lieberman, 2007; Mayes, 2000, 2006; Satpute & Lieberman, 2006) *Luyten, P., Mayes, L.C., Fonagy, P., & Van Houdenhove, B. (2010). The interpersonal regulation of stress.

Oxytocine Neumann, 2008; Domes et al., 2009 Reduceert stress op gedrags- en neuroendocrien niveau Bevordert reflectief vermogen in termen van: beter geheugen voor sociale events Verhoogd vertrouwen in anderen Betere emotie herkenning (wellicht door selectieve focus op gezicht en vooral ogen) Fonagy, P., & Luyten, P. (2009). A developmental, mentalization-based approach to the understanding and treatment of borderline personality disorder. Dev Psychopathol, 21(4), 1355-1381.

Gaze duration during oxytocin exposure (Guastella, Mitchell & Dadds, 2008) Fixation Count Gaze Time Figure 1. Mean gaze duration and fixations to each face region. FC Fixation Count; GT Gaze Time; OT Oxytocin. Gaze time is reported in milliseconds and error bars represent standard error. ESCohen’s D effect size. Background: In nonhuman mammals, oxytocin has a critical role in peer recognition and social approach behavior. In humans, oxytocin has been found to enhance trust and the ability to interpret the emotions of others. It has been suggested that oxytocin may enhance facial processing by increasing focus on the eye region of human faces. Methods: In a double-blind, randomized, placebo-controlled, between-subject design, we tracked the eye movements of 52 healthy male volunteers who were presented with 24 neutral human faces after intranasal administration of 24 IU oxytocin or placebo. Results: Participants given oxytocin showed an increased number of fixations and total gaze time toward the eye region compared with placebo participants. Conclusions: Oxytocin increases gaze specifically toward the eye region of human faces. This may be one mechanism by which oxytocin enhances emotion recognition, interpersonal communication, and social approach behavior in humans. Findings suggest a possible role for oxytocin in the treatment of disorders characterized by eye-gaze avoidance and facial processing deficits OXITOCIN of course also improves ToM performance on eyes task. BIOL PSYCHIATRY 2008;63:3–5

Gaze duration during oxytocin exposure BIOL PSYCHIATRY 2008;63:3–5

Veilige gehechtheid Hoge drempel voor switch: Zelfs onder vrij hoge stressniveaus, mogelijkheid tot (meta-)reflectief vermogen Relatief snel herstel van “uitval” Leidt tot relatief effectieve regulatie van stress Leidt tot “broaden and build” cycli (Frederickson, 2001) Stimuleert gevoelens van controle en zelfwaardegevoel (“build”) Capaciteit om hulp te vragen en zoeken: “relationship-recruiting” (“broaden”)

Onveilige gehechtheid: Veilige gehechtheidfiguren zijn niet aanwezig (reëel of geinternaliseerd) Drie mogelijke strategieën Hyperactivering van het gehechtheidsysteem Deactivering van het gehechtheidsysteem Gedesorganiseerde gehechtheid

Hyperactiverende strategieën Aanklampend, “kleverig”, claimend gedrag Snelle en soms totale deactivatie van reflectief vermogen (paniek, catastroferen, …) Typisch patroon van sterk aandacht zoeken, vaak gevolgd door verwerping Lijken vaak erg verstrikt in hun eigen (gehechtheids)geschiedenis Gebrek aan ‘broaden and build’ ervaringen: gevaar van stagnatie en regressie

Deactiverende strategieën Ontkennen van problemen of de ernst ervan (“niets aan de hand”, “ik kan dat wel aan”) Lijkt vaak op veilige gehechtheid: lijken vaak autonoom en in staat tot reflecteren Maar is slechts schijn en reflecteren is vaak “reflecteren on the loose”: Overmatig gedetailleerd Met “geleende taal” (bv. medisch jargon) Vaak intrusief Vaak niet in staat om hulp te zoeken of verdragen (“zo snel mogelijk weer weg”)

Gedesorganiseerde gehechtheid Verwarrend of zelfs chaotisch patroon van gedrag en denken Vaak afwisseling tussen extreem aanklampend gedrag versus totaal afwijzend gedrag Vaak totaal gebrek om stil te staan en reflecteren

Een eenvoudig model van stress, stress regulatie en reflectief vermogen Luyten, P., Fonagy, P., Mayes, L.C. & Van Houdenhove (2010). Luyten, P, & Fonagy, P. (2010).

Niet-mentaliserende modi

Teleologische modus Enkel het observeerbare bestaat Klachten zijn pas “echt” als er een biologische oorzaak voor gevonden kan worden Krampachtig vasthouden aan puur biologische verklaringen -> eerst reflectief vermogen herstellen

Psychische equivalentie modus Gedachten worden als reëel, fysiek gevoeld “De-symbolisering” Voorbeelden: Verwerping wordt letterlijk als pijn ervaren Depressie wordt ervaren als een gewicht dat op de schouders drukt

Extreme pretend modus Gedachten en redeneringen functioneren quasi los van de realiteit Vaak erg geëlaboreerde en gedetailleerde narratieven Gebruik van “ingeblikte taal”, los van echte affectieve wereld (“the educated neurotic”) Is soms moeilijk te onderscheiden van werkelijk hoog reflecterend vermogen

3. Klinische implicaties

Twee eenvoudige basisprincipes Gebruik gezond verstand! (common sense) Focus op de relationele context Ondersteun de reeds aanwezige positieve elementen Modelleer reflecterende houding = co-reguleren met als doel het vermogen te reflecteren en co-reguleren te bevorderen

Gezond verstand “exercise, follow a healthy diet, regular sleep, moderate-to-minimal alcohol intake, and no smoking. If this sounds suspiciously like what your grandmother always told you, all I can say is that according to the most sophisticated, up-to-the-minute, cutting-edge science available, your grandmother was right” (Bruce McEwen) In het contact: arousal/stress co-reguleren Holding -> er psychisch zijn voor de patiënt Containment -> help metaboliseren

Focus op relationele Stressregulatie is altijd co-regulatie of het falen daarvan Kijk naar het systeem! Wat kan functie van klacht zijn? Wat is “aangeleerd” ? Wat zijn hulpbronnen? Focus op gehechtheid/(ouderlijk) reflectief functioneren

Interventies die reflectief vermogen bevorderen Nieuwsgierigheid naar beleving en betekenis vanuit niet-wetende, zoekende attitude: Focus op de mind en niet louter gedrag Steunen van deze “inquisitive stance” Modelleer reflectieve houding: Gebruik van eigen gevoelens en gedachten als voorbeeld Identificeer verschillen in mening/visies -> bevordert veerkracht op lange termijn!

Interventies die reflecteren bevorderen Identificeer “ingeblikte” taal en niet-mentaliserende uitspraken en stel ze zo mogelijk in vraag, niet door confrontatie, maar door modelleren van zoekende, niet-wetende houding Kom tot gemeenschappelijke “ziektetheorie” die biologische en psychosociale integreert via consensus, niet conflict Draag lijden mee: Loop niet weg van onverdraaglijk psychisch lijden: hoe kunnen mensen hun lijden dragen als wij het niet kunnen?

Tot slot Vroege negatieve levensgebeurtenissen spelen een belangrijke rol in kwetsbaarheid doorheen de levenscyclus Maar een zinvol her-schrijven van de eigen levensgeschiedenis is mogelijk door een focus op de mind en niet louter het biologische of gedragsmatige disfunctioneren -> bevorderen van veerkracht door ondersteunen van reflectief vermogen -> bevordert het vinden van een nieuw evenwicht