Paracetamol-Alcohol Paradox Snelle en langzame metaboliseerders Gerard Beukeveld Tjalling van der Schors

Paracetamol-Alcohol Paradox Paracetamol vergiftiging Acuut alcohol: beschermt Chronisch alcohol: verergert Wat is hierin de rol van de cytochromen?

(N-acetyl-benzochinone imine) Mechanisme paracetamol verwijdering PARACETAMOL Sulfo-conjugatie (30%) Glucuro-conjugatie (55%) Malnutritie Diabetes, enzym inductie (alcohol, isoniazide) NAPQI CYP2E1 Necrose van cellen (4-6%) (N-acetyl-benzochinone imine) Glutation Cisteine + ac. mercapturine

Metabolisme van Alcohol Cyp2E1 Oxygenase O2 NADPH + H+ NADP+ Alcohol dehydrogenase Acetaldehyde Ethanol NAD+ NADH + H+ Catalase H2O2 H2O Peroxisome

CYP enzyminductie en -competitie Bij chronisch alcohol: inductie van Cyp2E1 Bij acuut alcohol: competitie om Cyp2E1 Paracetamolvergiftiging: Chronisch alcohol meer radicaalvorming Acuut alcohol minder radicaalvorming

Medicijn Interacties in de lever Bijna altijd Fase I reacties Hoofdzakelijk door cytochrome P450 enzymen Sommige zijn gemuteerd of afwezig

Fase I Metabolieten Soms werkzaam (codeïne naar morfine) Soms onwerkzaam (benzo’s) Meestal minder toxisch Soms meer toxisch (paracetamol) Soms gaat het CYP aan de omzetting ten gronde

Metabolisme van medicijnen Snelheid Fase I metabolisme: Leeftijd Geslacht Ziekte Genetische aanleg Hormonen Voeding Andere xenobiotica Via inductie, competitie en inhibitie

Metabolisme van medicijnen Snelheid Fase I metabolisme: Leeftijd Geslacht Ziekte Genetische aanleg Hormonen Voeding Andere xenobiotica Via inductie, competitie en inhibitie

Cytochromen activiteit Absolute hoeveelheid enzym Locale hoeveelheid enzym Inductie Competitie Remming Deactivatie Mutatie

500

Verdeling van de CYP’s

SUBSTRATES INHIBITORS INDUCERS CYP3A4/5/7 ~30% CYP1A2 CYP2C8/9/18 ~15% Midazolam Nifedipine Erythromycin Cyclosporine Tolbutamide Warfarin Phenytoin Caffeine Theophylline Tacrine Dextrometorphan Sparteine Debrisoquine Mephenytoin Omeprazole Coumarin Chlorzoxazone CYP3A4/5/7 ~30% CYP1A2 ~15% CYP2C8/9/18 ~20% CYP2D6 <5% CYP2B6 CYP2A6 <5% CYP2C19 <5% CYP2E1 ~10% CYP1A1 INHIBITORS Methoxsalen Fluconazole Sulphaphenazole Ketoconazole Gestodene Furafylline Fluvoxamine Tetrahydro- furane DEDTC Quinidine INDUCERS Phenobarb. Phenobarb. Rifampicin Phenobarb. Rifampicin Phenobarb. Rifampicin Dexamethasone Carbamazepine Omeprazole Tobacco smoke Ethanol Isoniazid No known

www.drug-interactions.com

Cholesterolverlager Lovastatin en Grapefruitsap 80 mit Grapefruitsaft (doppelt stark, 3×200 ml/Tag) 60 Lovastatin (ng/ml Serum) 40 20 mit Wasser 2 4 6 8 10 12 Zeit (Stunden)

Reduktion der Bioverfügbarkeit des ß-Blockers Celiprolol durch Orangensaft aus Lilja et al., Clin.Pharmacol.Ther. 75:184-90 (2004) mit Wasser mit Orangensaft (3 × 200 ml/Tag)

CYP1A2 Induced by smoking tobacco Catalyzes primary metabolism of: Theophylline Imipramine Propranolol Clozapine

CYP2D6 Afwezig in 7% of Caucasians, 1–2% non-Caucasians Hyperactief in up to 30% of East Africans Catalyzeert Codeine Many -blockers Many tricyclic antidepressants Afwezig: geen morfine bij standaard codeine, Hyperactief: teveel morfine “ “ Aklillu E et al. J Pharmacol Exp Ther 1996;278(1):441– 446

CYP2C19 Afwezig in 20–30% of Asians, 3–5% Caucasians Primaire metabolisme van: Diazepam Phenytoin Omeprazole

CYP2D6-8 genen

CYP 2D6 Polymorphism (II) Mutaties in CYP2D6 gen CYP 2D6 Polymorphism (II) 35% Lit: J. van der Weide et al. Ann. Clin. Biochem 36 (1999) 722

CYP 2D6 Polymorphism variability of debrisoquine-4-hydroxylation = number of individuals (european population) homocygote extensive metabolizers homocygote poor metabolizers = metabolic rate heterocygote extensive metabolizers Lit: T. Winkler Deutsche Apothekerzeitung 140 (2000) 38

CYP2D6 Polymorphisme PM IM EM UM

CYP3A4 Norcodeine 80%

Fase I Metabolieten Soms werkzaam (codeïne naar morfine) CYP2D6 Afwezig in 7% van de Caucasiers 1–2% niet-Caucasiers Hyperactief bij 30% van de Oost Afrikanen Remmers van CYP3A4 verhogen de morfine concentratie

Soms hiervoor CYP2D6 en CYP2C19 polymorfisme laten bepalen

www.arizonacert.org (drug interactions) www.drug-interactions.com (P450-mediated drug interactions) www.torsades.org (drug-induced arrhythmia) www.penncert.org (antibiotics) www.dcri.duke.edu/research/fields/certs.html (cardiovascular therapeutics) www.sph.unc.edu/healthoutcomes/certs/index.htm (therapeutics in pediatrics) www.uab.edu (therapeutics of musculoskeletal disorders)

CYP 2D6 Diferencias Interindividuales e intraétnicas Fenotipo metabolizador lento (ML) metabolizador rápido(MR) Frecuencia de ML Negros 1%, Asiáticos 1% Blancos 5-10% La actividad de los CYP 2D6, 2C19 y 3A es menor en orientales que en caucásicos. Los agentes psicotrópicos (antidepresivos, neurolépticos , diazepam) substratos de esas enzimas deben darse en menores dosis a los metabolizadores lentos