Ulcuslijden en Cardiovasculaire complicaties bij NSAID’s Prof.dr. M.A.F.J. van de Laar

Introductie Pijnstillers (mn COXIBs), ulcuslijden en vasculaire complicaties (acuut MI, CVA) Mechanisme ? Risico ? Klasse effect ? Terugtrekking van rofecoxib (Vioxx®) 30 september 2004 Foto Marijn Kruijsen Texas zelfde week dat Vioxx werd terug getrokken Inmiddels aantal rechtzaken over deze issues Texaanse vrouw zaak aangespannen na overlijden echtgenoot 208 miljoen euro

Vane JR: Nat New Biol 1971:231;232-5

Tanaka Y. Prostaglandin isomerases. J Biol Chem 1987;262:1374 COX-1 en COX-2 Iso-enzymen COX-1 en COX-2 COX-1 constitutioneel aanwezig Regulatie van normale fysiologie Maagmucosa / hemostase COX-2 induceerbaar Ontsteking / trauma Hypothese: Good COX / bad COX ? Tanaka Y. Prostaglandin isomerases. J Biol Chem 1987;262:1374

Hawkey CJ. Cox-2 inhibitors. Lancet 1999;353:307-14 Structuur COX Hier 3D structuur gesimplificeerd schematisch weergegeven Membraan gebonden, nauw kanaal Arachidonzuur gebonden Omgezet in PGH2 Hawkey CJ. Cox-2 inhibitors. Lancet 1999;353:307-14

Hawkey CJ. Cox-2 inhibitors. Lancet 1999;353:307-14 Verschil COX-1 en COX-2 Zelfde arachidonzuur en Arg 120 Verschil positie 523 COX-1 grovere isoleucine COX-2 kleiner valine molecuul “Side-pocket” Flexibelere bovenkant Wijder kanaal Hawkey CJ. Cox-2 inhibitors. Lancet 1999;353:307-14

COX inhibitie door NSAID’s ns-NSAID’s binden aan Arg 120 Zowel COX-1 als COX-2 Blokkeren het kanaal Arachidonzuur kan niet bij katalytische locus Geen productie PGH2 Binding competitief reversibel NSAID concentratie en T½ Hawkey CJ. Cox-2 inhibitors. Lancet 1999;353:307-14

COX-2 inhibitie door coxib’s Coxib’s met stijve zij-poot binden wel in COX-2, niet nauwere COX-1 Coxib’s selectieve covalente binding in side-pocket Coxib’s: Irreversibele blokkade COX-2 Geen blokkade COX-1 Hawkey CJ. Cox-2 inhibitors. Lancet 1999;353:307-14

COX inhibitie door acetylsalicylzuur Acetylsalicylzuur bind Serine 529 Zowel COX-1 als COX-2 Irreversibel acetylering Kanaal permanent geblokkeerd Low dose wel effect op thrombocyt niet anti-inflammatoir Acetylsalicylzuur in lage dosering sterk anti-thrombocyt werking maar niet sterk anti-inflammatoir Catella-Lawson toonde aan dat effect acetylsalicylzuur geblokkeerd kan worden door eerst toedienen van ibuprofen. Niet door rofecoxib Catella-Lawson F. Coxibs antiplatelet aspirin. NEJM 2001;345:1809-17

Verschil thrombocyten – kernhoudende cellen Thrombocyt alleen COX-1 Thrombocyt kernloos, geen nieuwe expressie COX-1 Irreversibel gebonden COX-1 = permanente inhibitie Ontstekingcellen cellen wel kernhoudend, COX-2 Geactiveerde ontstekingcellen continue (over)expressie Lage dosis ASA permanente thrombocyt inhibitie, levensduur Bij ontsteking onvoldoende voor anti-inflammatoire werking Hoge dosis ASA beide effecten NSAID’s zowel COX-2 als COX-1 inhibitie Anti-inflammatoir + thrombocyt remming competatieve reversibele binding Tijdelijk en afhankelijk concentratie en T½ Coxib’s wel COX-2 inhibitie, geen COX-1 remming Anti-inflammatoir, geen thrombocyt remming Irreversibele covalente binding in side pocket; permanent potentieel voordeel bij ontsteking, grote effectiviteit, geen bijwerkingen

Thrombocyt - endotheel interactie Geactiveerde thrombocyten COX-1 afhankelijk TXA2 Thrombocyt agonist; plaatjes aggregatie, vasoconstrictie Endotheel en gladspiercellen COX-2 afhankelijk PGI2 Thrombocyt inhibitor; fibrinolyse, vasodilatatie Pro-thrombotisch TXA2 Terug naar vasculaire effecten coxibs PGI2 prostacycline Anti-thrombotisch PGI2 FitzGerald GA. Cardiovascular NSAIDs. Am J Cardiol 2002;89:26D

Thrombocyt - endotheel interactie TXA2 COX-1 PGI2 COX-2 _ Fysiologische balans in vaatlumen Door endotheelcel schade, plaquevorming en shear stress ontstaat thrombocyt activatie Contra-regulatie sterke op-regulatie van COX-2 door endotheelcellen Toename productie PGI2 Nieuwe balans + FitzGerald GA. Prostacyclin atheriosclerosis. NEJM 1984;310:1065-8

Acetylsalicylzuur TXA2 COX-1 PGI2 COX-2 _ _ Thrombocyt activatie + ascal Ascal remt COX-1, niet COX-2 Gedurende levensduur thrombocyt Verschuiving balans anti-thrombogenese

Niet-selectief NSAID TXA2 COX-1 PGI2 COX-2 _ + Thrombocyt activatie + NSAID NSAID remt COX-1 en COX-2 Gedurende deel doseringinterval Weinig verstoring balans Bij sterke op-regulatie COX-2 _ +

Selectieve COX-2 inhibitor TXA2 COX-1 PGI2 COX-2 Thrombocyt activatie + coxib Coxib remt COX-2, niet COX-1 Irreversibel, permanent Verstoring balans pro-thrombogenese ++

Atherosclerose NSAID remming atherosclerose Coxib progressie atherosclerose Combinatie Coxib en TXA2-RA plaque instabiliteit Muismodel versnelde atheriosclerose Remming inflammatie  Remming atherosclerose ? Te denken geeft of combinatie coxib en ascal wel een goed idee is op lange termijn Rem cox verschuiving arachidonzuur naar 5-lipoxygenase pathway waardoor leukotrienen Leucotrieenen cel activatie en proliferatie en vasocontrictie COX-2 stimuleert NO NO geeft activatie prostacycline en remt thromboxane synthetase NO remt 5-LO Pratico D. Acceleration of Atherogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:3358

Bombardier C, et al. VIGOR study group. NEJM 2000;343:1520 Rofecoxib VIGOR rofecoxib 50mg - naproxen 1000mg 8076 patiënten, RA Exclusie acetylsalicylzuur 6 maanden Event Rate 1.67 vs 0.70/ 100 py RR 2.38 (95% CI 1.39-4.00) Vioxx gastrointestinal outcomes research thrombotische CV complicaties: acuut MI, CVA, instabiel AP, plotselinge hartdood, TIA, perifere arteriele thrombose, perifere veneuze thrombose, longembolie sommige pt hadden ascal moeten krijgen in deze subgroep RR 4.89 sommige hoeven geen ascal in deze subgroep RR 1.89 Bombardier C, et al. VIGOR study group. NEJM 2000;343:1520

Rofecoxib APPROVe rofecoxib 25mg - Placebo 2586 patiënten, poliep 17% acetylsalicylzuur 18 maanden ER 1.50 vs 0.78 RR 1.92 (95% CI 1.39 - 3.11) Adenomatous polyp prevention on Vioxx thrombotische CV complicaties: acuut MI, CVA, onstabiel AP, plotselinge hartdood, TIA, perifere arteriele thrombose, longembolie hartfalen en longoedeem: RR 4.61 (1.50 - 18.83) Bresalier RS. Cardiovasc. rofecoxib adenoma trial. NEJM 2005;352:1092-1102

Silverstein FE. the CLASS study. JAMA 2000;284:1247-55 Celecoxib CLASS celecoxib 800mg - ibuprofen 2400mg - diclofenac 150mg 5972 patiënten, RA en OA 22% acetylsalicylzuur ER 1.5 celecoxib - 1.8 ibuprofen - 1.4 diclofenac Geen statistische verschillen celecoxib - gecombineerde NSAID’s Celecoxib long term arthritis safety study acuut MI, CVA, cardiovasculaire dood Silverstein FE. the CLASS study. JAMA 2000;284:1247-55

Solomon SD. Cardiovasc. risk celebrex adenoma. NEJM 2005;352:1071-80 Celecoxib APC celecoxib 400mg - celecoxib 800mg - placebo 2035 patiënten, eerder poliep 30% acetylsalicylzuur 33 maanden 400mg ER 0.78 vs 0.34 RR 2.3 (95%CI 0.9 - 5.5) 800mg ER 1.14 vs 0.34 RR 3.4 (95%CI 1.4 - 2.8) Adenoma prevention with celecoxib trial Thrombotische Cardiovasculaire complicaties: acuut MI, CVA, cardiovasc dood Na 33 mnd studie gestopt Dosis response effect geen bescherming acetylsalicylzuur NNH 71 2% na 3 jaar Solomon SD. Cardiovasc. risk celebrex adenoma. NEJM 2005;352:1071-80

Valdecoxib CABG I en CABG II parecoxib iv + valdecoxib oraal - placebo; 10 dagen 462 + 1671 patiënten post-CABG 100% acetylsalicylzuur RR 2.91 RR 3.7 (95%CI 1.0 - 13.5) Post-CABG (Bextra) CABG I: iv parecoxib (pro-drug), daarna oraal valdecoxib 14 dagen acuut MI, CVA, hartfalen, thromboflebitis, dood CABG II: iv parecoxib + oraal valdecoxib iv placebo + oraal valdecoxib iv placebo + oraal placebo iv 3 dagen, oraal 7 dagen acuut MI, iAP, plotselinge dood verhoogd risico, korte periode opvallend ondanks acetylsalicylzuur Furberg CD. Parecoxib, valdecoxib, and cardiovasc. risk. Circulation 2005;111:249

Meloxicam Samengevoegde data 24196 patiënten uit 28 trials Investigator reports meeste meloxicam 7.5mg diclofenac, piroxicam, naproxen Niet zeker betrouwbaarheid en vergelijkbaarheid data Singh G. GI and cardiovas.complications meloxicam. Am J Med 2004;117:100-6

Antman. Coxib's Cardiovascular Risk. Circulation 2005;112:759-770 Interpretatie Ontwerp RCT definities, sample size, looptijd Patiënten populatie Study drug - comparator Co-medicatie variabelen veranderen tijdens expositie duur Antman. Coxib's Cardiovascular Risk. Circulation 2005;112:759-770

Observationele studies RCT gouden standaard effectiviteit Observationele studies detecteren zeldzame bijwerkingen in specifieke subgroepen risico patiënten Betere benadering klinische praktijk Gevoelig voor bias

Observationele studies Ray: Rofecoxib en celecoxib vs non-users. Acute MI of hartdood geen risico celecoxib of rofecoxib < 25mg, wel >25mg Solomon: Rofecoxib en celecoxib vs non-users. Acute MI trend maar ns rofecoxib vs nsaid wel rofecoxib vs non user, dosis effect risico hoogst 1e 90 dagen celecoxib geen relatie in alle aalyses Graham: FDA gesponsorde studie, Kaiser permanente, managed care organisatie californie huidig gebruik vs in verleden (>60 dagen) acuut MI, plotselinge hartdood =<25 verhoogd risico maar ns >25 wel verhoogd celecoxib niet verhoogd Kimmel: 36 ziekenhizen in 5 veschillende amerikaanse staten MI in ziekenhuis ontslag registratie met controles uit zelfde staat response rate 50% elke groep info medicijn gebruik telefonische enquete resultaten vergelijkbaar andere studies Mamdani en Shaya geen risico coxibs. Mamdani chronisch gebruik, vroege cases gemist. Solomon DH. COX-2 inhibitors cardiovascular events. Arth Rheum 2005;52:1968-78

Meloxicam Nested case-controle studie 113927 ouderen Canada acuut MI Rofecoxib 1.24 (95%CI 1.05 - 1.46) Celecoxib 0.99 (95%CI 0.85 - 1.16) Meloxicam 1.06 (95%CI 0.49 - 2.30) Levesque LE. Risk myocardial infarction COX-2 inhibitors. Ann Intern Med 2005;142

Conclusies Coxib’s verhoogd risico cardiovasculaire complicaties Dosis response effect Korte en lange termijn effecten Acetylsalicylzuur geen bescherming Risico coxib’s niet even groot COX-2 specificiteit ? Halfwaarde tijd ?

Conclusies COX concept verleidelijk (veel te) eenvoudig Coxib’s ontwikkeld als niche medicijn Op de markt gezet als blockbusters Plaats coxib’s relatief beperkt