Bert Arets en Gerben Sinnema CF Centrum Utrecht Ethische dilemma’s bij neonatale screening ….. Waar begin je en waar hou je op binnen de familie?? Bert Arets en Gerben Sinnema CF Centrum Utrecht

Waarom neonatale screening in Nederland? In theorie: vroege diagnose en start behandeling, waardoor problemen worden voorkomen en m.n. minder achteruitgang pulmonaal en kolonisatie met b.v. Pseudomonas aeruginosa slechte groei/voedingstoestand (lengte en gewicht) (vroege) sterfte exacerbaties/ziekenhuis opnames intensieve behandelingen verlies kwaliteit van leven

Longschade ontstaat vaak vóór het stellen van de diagnose CF CT-scan van een jongen met CF, diagnose op de leeftijd van 2,5 jaar Ernstige schade van de bovenkwab van de linker long Sputumkweek: P.aeruginosa, S. aureus, H. influenzae Longschade ontstaat vaak al voordat de diagnose wordt gesteld. Dat ziet u ook bij deze jongen. Bioj hem werd de diagnose gesteld op de leeftijd van 2,5 jaar. Het linker plaatje laat een normale CT-scan van de longen zien, de longen zijn zwart. Op het rechter plaatje ziet u de schade aan de longen): Veel witte vlekken, ontstekingsweefsel met bronchiectasieen (de zwarte vlekken, beschadigde luchtwegen). De ontsteking kan nog behandeld worden maar een deel van de schade is onomkeerbaar.

Welke effecten van neonatale screening zijn aangetoond?

Neonatale screening: ervaringen Soort studie: 1 x RCT (Wisconsin 1985-1994) cross-sectioneel/observationeel databases in Groot Brittannie (UKCFD) en VS (CFF National Patient Registry USA CF patiënten uit 2 Franse provincies met en zonder NBS .  geen randomisatie  extra goede behandeling gescreenden?

Klinische kenmerken ten tijde van diagnose Farrell et al. J Ped 2005

Pseudomonaskolonisatie * * * * * N=564 NS = neonatale screening (126), MI = meconium ileus (103), CS= klinsche symptomen (335) Cazes et al. ECFS 2006

Neonatale screening. Pseudomonas aeruginosa kolonisatie beduidend minder frequent evenals vernevelingstherapie. geen evident verschil longfunktie

De gunstige effecten van neonatale screening Niveau 1 (review en/of 2RCT) langdurige gunstig effect op de voedingstoestand Niveau 2 (2 non RCT of observationele studies) voorkomen van vitamine deficiënties langdurig gunstig effect op de longfunctie lagere kans op chronische infectie met (mucoïde) Pseudomonas aeruginosa Lager aantal ziekenhuisopnames Niveau 3 (1 non RCT of observationele studie) positief effect op de lange termijn overleving Niveau 4 (expert opinion) voorkomen uitvoerig onderzoek bij onbekende diagnose gezinsplanning mogelijk

Voorwaarden voor neonatale screening? hoge sensitiviteit (minimaal aantal vals-negatieven) Vertraging diagnose Onterechte geruststelling. hoge specificiteit (minimaal aantal vals-positieven). angst bij de ouders onnodige behandeling Onterechte/ongewenste informatie over CF carrier status kosten-batenprofiel Betrouwbare diagnostiek bij positieve screening

Neonatale screening: hoe? 1960 albumine niveau in meconium 1981 immuunreactief trypsinogeen (IRT) 1999 pancreatitis-geassocieerde proteïne (PAP) CFTR DNA mutaties

Betrouwbaarheid test Ratio vals positief/terecht positief IRT 30:1 IRT-IRT 5:1 IRT-PAP 8:1 IRT/DNA 4:1 tot 25:1 (afhankelijk van prevalentie en aard DNA mutatie panel)

Nederland Per 1 januari 2008 3 17 aandoeningen via hielprik Waarom CF nog niet? Betrouwbare methode ontbreekt…………? Te lage specificiteit (sensitiviteit) te veel vals positieven, te veel nazorg DNA analyse in multiculturele samenleving Vergelijking IRT+ PAP met IRT+DNA N.B. Bij alle kinderen beide methoden gebruikt

Resultaten jan-juni 2008 35419 testen 52 afwijkende hielprikuitslag (0.15%) 44 o.b.v. IRT-PAP 5 o.b.v. IRT-DNA 3 o.b.v. beide methoden 37 zweettesten 3 mislukt (8%) 8 CF (prevalentie 8/35419 = 1 : 4400) 4x dF508/dF508, 4x dF508/R117H (atypische CF (milde mutatie, normale zweettest) 2x CF op basis van meconium ileus In de eerste maanden van de screening hebben we het volgende gevonden:

IRT-PAP IRT-PAP: sensitiviteit 3/8 = 37.5%, Ziek (CF) Gezond (geen CF) totaal Positief 3 44 47 Negatief 5 35367 37372 Totaal 8 35411 35419 IRT-PAP: sensitiviteit 3/8 = 37.5%, specificiteit 35366 /35411 = 99.87%, positief voorspellende waarde 3/47 = 6.4%

IRT-DNA IRT-DNA: sensitiviteit 8/8 = 100%, Ziek (CF) Gezond (geen CF) totaal Positief 8 Negatief 35411 Totaal 35419 IRT-DNA: sensitiviteit 8/8 = 100%, specificiteit 35411 / 35411 = 100%, positief voorspellende waarde 8/8 = 100% ………….maar relatief veel R117H

N.B. momenteel nog geen zieke gemist afgaande op meldingen van CF bij NSCK Dragerschap werd aanvankelijk gemeld, wordt sinds enkele maanden niet meer bekend gemaakt op uitslag.

Conclusie Neonatale screening CF komt er aan In pilotstudie milde vormen ontdekt. Waarschijnlijk zal per 2010 test worden ingevoerd middels IRT + DNA (met hoger afkappunt IRT) Betere prognose moet nog blijken Nog geen valsnegatieven……… Valspositieven Dragerschap is discussiepunt

Maar………….. Vals positieven Vals negatieven Dragerschap Milde vormen Betekenis voor familie Verder onderzoek?

Casus februari 2008 A.B. 4 weken oud VG; g.b. directe defaecatie na geboorte, geen luchtwegklachten positieve neonatale screening  (N.B. Dus IRT+ PAP dan wel IRT + DNA) Zweettest negatief, DNA: drager dF508 mutatie  diagnose CF verworpen

Wat zou u doen/adviseren? Dragerschap bekend maken? Moeder vertelt dat in haar familie bekend is dat in de 50-er jaren enkele kinderen op jonge leeftijd zijn overleden aan luchtwegproblemen en longontsteking. Wat nu?

Een andere casus………… waar gebeurd! Casus: K.B. positieve neonatale screening (N.B. Dus IRT+ PAP dan wel IRT + DNA) Volledig negatieve anamnese Zweettest negatief, DNA: drager dF508 en R117H mutatie (met 7T op intron 8) Diagnose CF gesteld? Wat vertelt u? Wat is uw verdere beleid? Wat moetn de ouders weten?

Beleid Afspraak zweettest (Coördinator CF-screening) Kinderlongarts ontvangt brief met verwijzing en gesloten enveloppe met uitslag DNA mutatieanalyse Zweettest wordt uitgevoerd Ouders ontvangen uitslag zweettest en DNA analyse van de kinderlongarts (op dezelfde dag) Geen CF Diagnose nog niet duidelijk* CF Ontslag uit follow-up Follow-up protocol Verder onderzoek: ICM

Een andere casus………… waar gebeurd! K.B. positieve neonatale screening (N.B. Dus IRT+ PAP dan wel IRT + DNA) Volledig negatieve anamnese Zweettest negatief, DNA: drager dF508 en R117H mutatie (met 7T op intron 8) Aanvullend: normaal elastase en minimaal gestoorde ICM rectum zuigbiopt  diagnose CF gesteld?

Wat zou u doen/adviseren? Wat vertelt u de ouders? Hoe vaak controleren? Verder onderzoek gezin/familie?

R117H en fenotype Fenotype bepaald door de lengte van de zgn. polymorfe T stretch op intron 8 van het CFTR gen: 5T: vaak klassieke CF 7T: niet bekend met klassieke CF, wel met CBAVD 9T: zelden pathologie

Immunoreactive Trypsin/DNA Newborn Screening for Cystic Fibrosis: Should the R117H Variant Be Included in CFTR Mutation Panels? In view of the high frequency of R117H-7T identified by cystic fibrosis newborn screening, the uncertain outcome of the asymptomatic children, and physicians’ difficulty in managing these situations, we propose the withdrawal of the R117H variant from the panels of CFTR mutations used in cystic fibrosis newborn screening, given the expanding implementation of cystic fibrosis newborn screening. Pediatrics 2006

Vervolg………… Ouders kiezen voor genetische screening:

Uitslag mutatie-analyse dF508/-- R117H/R117H vader moeder K.B. zusje dF508/R117H R117H/--

Wat zou u doen/adviseren? Wat vertelt u de ouders? Is er verder onderzoek nodig/gewenst? Verder onderzoek gezin/familie?

Vervolg………….. Ouders zijn ingelicht. Moeder zal verder onderzoek laten verrichten (“academische overwegingen”: vrouw met deze mutaties niet beschreven in literatuur). Aanvullende anamnese: Tweelingbroer (monozygoot) vader is getrouwd met zus moeder. Dit echtpaar heeft 2 gezonde kinderen

zoon dochter dF508/-- ¼ kans opR117H/R117H ½ kans R117H/-- broer zus dF508/-- R117H/R117H vader moeder K.B. zusje dF508/R117H R117H/--

Wat zou u doen/adviseren? Wat adviseert u m.b.t. broer/zus ouders en hun kinderen? Is er verder onderzoek nodig/gewenst bij deze familieleden? Onderzoek verdere familie??

Vervolg………… Moeder heeft nog drie zussen (75% kans op (minimaal) dragerschap) 1 zus heeft: Zelf vette/plakkende defaeacatie en eczeem Twee kinderen met obstipatie, niet goed reagerend op laxantia, beiden door GE gezien voor darmbiopt (Hirschsprung uitgesloten). 1 van deze kinderen ook “frequente luchtweginfecties” en “peuterdiarree” gehad 1 kind met inspanningsbenauwdheid

Vette plakkende def, eczeem inspanningsbenauwd dF508/-- vader moeder zus R117H/R117H K.B. zusje zoon dochter dF508/R117H R11H/-- Obstipatie Obstipatie, plakkende def, eczeem, allergie rec. luchtweginfecties

Wat zou u doen/adviseren? Wat adviseert u m.b.t. de zus van moeder? Wat adviseert u m.b.t. de kinderen van deze zus? Is er verder onderzoek nodig/gewenst bij deze familieleden? Onderzoek verdere familie??

Beleid Keano wordt verder gevolgd op CF poli, maakt het prima op leeftijd van 6 maanden……. Moeder wordt “electief onderzocht, is blij dat ze geen man is……… Twee kinderen met klachten worden opgeroepen door GE voor verdere diagnostiek

Wordt vervolgd…………………….