Prof C.K. van der Ent en Dr I. Bronsveld CF Centrum - UMC Utrecht Een nieuwe studie met PTC124-GD-009-CF Prof C.K. van der Ent en Dr I. Bronsveld CF Centrum - UMC Utrecht 14 mei 2009

De PTC studie Welke landen doen mee? Hoe werkt PTC124? Hoe is de studie populatie ? Hoe is het studie protocol ? Wat is het doel van de studie? Welke eigenschappen gelden er voor mensen die mee mogen doen? Inclusie en Exclusie Wat voor een onderzoeken worden er gedaan in de studie? Hoe worden de personen ingedeeld in groepen?

De start…welke landen doen mee ? Er doen 30 ziekenhuizen mee in 13 verschillende landen Belgie, Frankrijk, Duitsland, Ierland, Israel, Italie, Nederland, Polen, Spanje, Zweden, Engeland, Canada, VS 208 mensen gevraagd gedurende 19 maanden Farmaceut van het middel is PTC Therapeutics De studie wordt in NL begeleid door Kendle

Wat is CF ? CFTR is een chloride kanaal Ontbreken / dysfunctie CFTR  CF

Hoe werkt PTC124 ? PTC124 zorgt ervoor dat het genetische materiaal gewoon omgezet wordt in het eiwit, ondanks dat er een genetische afwijking in het materiaal zit (in het mRNA) In CF muis modellen zorgde PTC124 voor de productie van normaal functionerend CFTR eiwit Deze studies hebben geen bijwerkingen opgeleverd Er werd gezien dat alleen premature stop codons verbeterd werden en niet de normale stopcodons

Hoe werkt PTC124 ? Toxicologie studies in muizen, ratten en honden hebben geen bijwerkingen opgeleverd en het werd goed verdragen Fase 1 studies in gezonde volwassenen gedurende 14 dagen lieten goede bloedspiegels zien Fase 2 studies in patienten met stopmutaties lieten zien dat PTC124 gedurende 14 dagen tot 12 weken goed verdragen werd en verbetering van het chloride transport over de celmembraan lieten zien En er werden minder hoestklachten gemeld en een trend tot betere longfunctie

Studie populatie PTC124: 10-10-20 mg/kg/dosis Placebo Personen worden ingedeeld in 2 groepen: PTC124: 10-10-20 mg/kg/dosis Placebo Er wordt door de farmaceut ook gekeken naar Leeftijd: < 18 jr en > 18 jr Wel of niet inhaleren van antibiotica FEV1: 40-65% en 65-90% als er meerdere familieleden uit een familie meedoen, worden deze allemaal in dezelfde behandeling geplaatst

Studie protocol 4 fasen: Screening: tot 4 weken Behandeling: 11 maanden, om de 8 weken naar UMCU, om de 4 weken bloedcontrole, mag ook in lab van woonplaats Follow-up: alle personen die eerder stoppen worden nog een keer gecontroleerd 4 weken na de laatste dosis Na de geblindeerde studie, kunnen patienten meedoen aan een open-label studie Lange termijn follow-up: jaar 1 + 2 om de 6 maanden, jaar 3,4,5 om de 12 maanden

Hoe ziet het eruit ? PTC124 Witte tot creme kleurige poeder Vanille smaak Komt in zakjes met verschillende doseringen erin Placebo Zelfde zakjes met zelfde gewicht en volume als PTC124

Doseringsschema

Primaire einddoel Primair eindpunt: Kan PTC124 de longfunctie als gemeten in FEV1 verbeteren? Verandering van FEV1

Secundaire einddoel Verandering in de frequentie van exacerbaties Verandering in kwaliteit van leven, gemeten met vragenlijst Verandering in 24-uurs hoestfrequentie, gemeten met LifeShirt

Tertiaire einddoel Incidentie, frequentie en duur van antibiotica gebruik en hospitalisatie, en beinvloeding van het dagelijks leven Verandering in gewicht Verschil in waak-slaap ritme met betrekking tot hoesten Verschil in sputum, bloedwaarden van ontstekingswaarden, leverfunctiewaarden Verandering in de zweettest Verandering op de CT-scan van de longen

Inclusie criteria Informed consent Leeftijd > 6 jaar Gewicht >16 jaar Afwijkende neuspotentiaalmeting Zweettest met chloor > 40 mEq/L Tenminste 1 stopmutatie, en daarnaast een mutatie die ook CF veroorzaakt Vooraf bloedafname om nogmaals het genotype te bepalen In staat om een longfunctie te blazen

Inclusie criteria FEV1 tussen de 40 en 90% van voorspeld Zuurstof saturatie meer dan 92% zonder extra zuurstof LifeShirt hoestmeting tijdens de screening Screening van bloedwaarden: leverfunctie- en nierfunctiewaarden moeten binnen bepaalde grenzen liggen Voor sexueel actieve deelnemers: gedurende de studie EN 4 weken erna: geen sex of gebruik van anticonceptie Bereidheid tot het meewerken aan de geplande onderzoeken

Exclusie criteria Overgevoeligheidsreactie tgv stoffen in de medicatie Verandering van behandeling 4 weken voor de studie Inname van een andere studie medicatie 4 weken voor de studie Behandeling met intraveneuze antibiotica 3 weken voor de studie Behandeling met intraveneuze tobramycine 2 weken voor de studie Orgaan transplantatie Immuunsuppressiva (anders dan corticosteroiden) Deelname aan een andere therapeutische studie Complicaties van longziekten zoals bloed ophoesten, klaplong, pleuravocht, 8 weken voor de studie

Exclusie criteria Luchtweginfect 2 weken voor de randomisatie Portale hypertensie Positieve HBV of HCV of HIV test Zwangerschap, geven van borstvoeding Roken, of ex-roker met meer dan 10 packyears Verder: alcoholisme, drugs gebruik, psychiatrische ziekte Alle medische situaties die de onderzoeker waarvan de onderzoeker denkt dat het niet verantwoord is om aan de studie deel te nemen

Overall Schedule of events (section 7.1)

Protocol Requirements Details/instructions for all assessments will be provided in the study reference manual CFQ-R: vragenlijst To be completed at Screening, Week 1, Week 8, Week 16, Week 24, Week 32, Week 40, Week 48 Pulmonary Exacerbation Questionnaire To be completed by the subject on a daily basis until Week 48 Longfunctie Screening, Week 1, Week 8, Week 16, Week 24, Week 32, Week 40, Week 48, Week 52 Spirometers will be provided to each investigational site for the standardized collection of data Data will be transmitted electronically to the central spirometry reader Hartfilmpje Screening, Week 16, Week 32, Week 48, Week 52

Protocol Requirements Details/instructions for all assessments will be provided in the study reference manual Nasal TEPD (transepithelial potential difference) Screening, Week 16, Week 32, Week 48 Sweat test Sputum for inflammatory markers

Neuspotentiaalmeting

Zweettest

LifeShirt folder

Protocol Requirements Details/instructions for all assessments will be provided in the study reference manual CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator) gene sequencing Bloed onderzoek Interim visit labs may be collected by local accredited lab facilities; will require follow up by site staff to ensure labs are performing all required sample collections Blood for Analysis of Pharmacokinetics and Metabolism Week 1, Week 16, Week 32, Week 48 Lifeshirt® quantitative cough assessment Screening, Week 16, Week 32, Week 48

Renal Ultrasound Voor en na de studie CT scan van de longen Protocol Requirements Details/instructions for all assessments will be provided in the study reference manual Renal Ultrasound Voor en na de studie CT scan van de longen

VRAGEN EN OPMERKINGEN