Implementatie van de HPV Vaccinatie Introductie VVOG – Lentevergadering Gent, 03-03-2007 Implementatie van de HPV Vaccinatie Introductie Philippe De Sutter UZ Brussel

HPV Vaccinatie 11/2006 VVOG tussenstandpunt In opdracht RvB VVOG Com. Colposcopie + Gynaecologisch Infectie Platform P Claeys, Ph De Sutter, G Donders, W Poppe, W Tjalma “ voorlopige aanbeveling” i.f.v. internationale litteratuur Doeltreffendheid Veiligheid Doelgroep Screening Pre-vaccinatie testen Vaccinatie van sub-groepen Kennis volop in evolutie Toetsen aan de lokale praktijken  Update

Implementatie van de HPV Vaccinatie Vraag & Antwoord VVOG – Lentevergadering Gent, 03-03-2007 Implementatie van de HPV Vaccinatie Vraag & Antwoord Philippe De Sutter UZ Brussel Introductie Patrick Dhont SP-MSD Gardasil Marc de Ridder GSK Cervarix Patricia Claeys UZ Gent Volksgezondheid Willy Poppe UZ Leuven

Toelichting Sanofi Pasteur MSD GARDASIL VVOG – Lentevergadering Gent, 03-03-2007 Toelichting Sanofi Pasteur MSD GARDASIL Patrick Dhont Medical Affairs Manager

Toelichting GSK CERVARIX VVOG – Lentevergadering Gent, 03-03-2007 Toelichting GSK CERVARIX Marc de Ridder Senior Manager- Customer relations

HPV Vaccinatie Opportuniteiten en uitdagingen VVOG – Lentevergadering Gent, 03-03-2007 HPV Vaccinatie Opportuniteiten en uitdagingen Patricia Claeys, Coördinator ICRH – U Gent

Implementatie van de HPV Vaccinatie Vraag & Antwoord VVOG – Lentevergadering Gent, 03-03-2007 Implementatie van de HPV Vaccinatie Vraag & Antwoord Philippe De Sutter UZ Brussel Introductie Patrick Dhont SP-MSD Gardasil Marc de Ridder GSK Cervarix Patricia Claeys UZ Gent Volksgezondheid Willy Poppe UZ Leuven

Vraag & Antwoord Televoting Vraagstelling Stemming : één antwoord kiezen (tenzij anders vermeld) Het (meest) juiste antwoord Bevraging attitude / mening Resultaat stemming Antwoord + toelichting lid panel Discussie panel + publiek Tijd !!

Test 1 Geslacht en Leeftijd : Man < 30 Man > 30 Man > 40 Vrouw < 30 Vrouw > 30 Vrouw > 40 Vrouw > 50 Vrouw > 60

Test 2 Provincie Brussels gewest Vlaams Brabant Antwerpen Oost Vlaanderen West Vlaanderen Limburg

Werkomgeving Test 3 Opleiding “Universitair” “Perifeer”

Doet u zelf regelmatig colposcopie / LEEP Test 4 Neen Wel colposcopie / geen LEEP Wel LEEP / geen colposcopie Beide

De introductie van HPV vaccinatie zal : 1 P Claeys Geen invloed hebben op de vraag van mijn patiënten naar uitstrijkjes Er toe leiden dat meer vrouwen spontaan vragen naar een uitstrijkje Er toe leiden dat minder vrouwen spontaan vragen naar een uitstrijkje Er toe leiden dat vooral jonge vrouwen sneller naar uitstrijkjes vragen

Invloed vaccinaties op screening Meer informatie kan leiden tot verhoogde vraag naar screening MAAR Gevaar dat gevaccineerde personen zich “beschermd” voelen en zich niet meer laten screenen GEEF DE JUISTE BOODSCHAP!!!

Op middellange termijn zal als gevolg van de HPV vaccinatie : P Claeys Het screeningsbeleid niet veranderen Het risico op cervixkanker verminderen en zullen vrouwen dus minder vaak moeten gescreend worden Het risico op cervixkanker op jonge leeftijd verminderen en zullen vrouwen dus later moeten gescreend worden HPV testing gebruikt worden als screeningstest in plaats van cytologie

Op middellange termijn zal als gevolg van de HPV vaccinatie : P Claeys Het screeningsbeleid niet veranderen Het risico op cervixkanker verminderen en zullen vrouwen dus minder vaak moeten gescreend worden Het risico op cervixkanker op jonge leeftijd verminderen en zullen vrouwen dus later moeten gescreend worden HPV testing gebruikt worden als primaire screeningstest in plaats van cytologie

Invloed vaccinatie op screeningsbeleid Op korte termijn: geen Op middellange termijn: minder letsels, cytologie wordt minder gevoelig HPV testen zullen hoogstwaarschijnlijk meer en meer gebruikt worden als primaire screeningstest (echter nog geen richtlijnen ter zake) Mogelijks ook invloed op leeftijd en frequentie van screenen, maar follow-up data hiervoor nodig

HPV vaccins : 3 V P Claeys Zijn in Vlaanderen overbodig vermits cervixkanker geen belangrijk probleem is Bieden weinig meerwaarde vermits we in Vlaanderen toch een goed screeningsbeleid hebben Zijn enkel nuttig indien ze gelinkt worden aan regelmatige screening Worden pas nuttig wanneer er voldoende types in verwerkt worden zodat screening overbodig wordt

HPV vaccins : 3 A P Claeys Zijn in Vlaanderen overbodig vermits cervixkanker geen belangrijk probleem is Bieden weinig meerwaarde vermits we in Vlaanderen toch een goed screeningsbeleid hebben Zijn enkel nuttig indien ze gelinkt worden aan regelmatige screening Worden pas nuttig wanneer er voldoende types in verwerkt worden zodat screening overbodig wordt

Nut van HPV vaccins voor Vlaanderen Huidige vaccins bieden zeker meerwaarde! Op dit ogenblik: slechts 60% van vrouwen regelmatig gescreend Echter: indien niet gelinkt aan regelmatige screening gaat voordeel verloren!!!

Indien ik minister zou zijn ….. : 4 V P Claeys De HPV vaccins toe te dienen via schoolgeneeskunde en zo snel mogelijk alle vrouwelijke tieners en adolescenten te vaccineren De HPV vaccins toe te dienen via schoolgeneeskunde en zo snel mogelijk alle tieners en adolescenten te vaccineren De HPV vaccins toe te dienen in de schoolgeneeskunde te beginnen met 1 cohorte meisjes (rond 12 jaar) zonder inhaalbeweging Te wachten met HPV vaccinatie tot meer data bekend zijn

Indien ik minister zou zijn ….. : 4 A P Claeys De HPV vaccins toe te dienen via schoolgeneeskunde en zo snel mogelijk alle vrouwelijke tieners en adolescenten te vaccineren De HPV vaccins toe te dienen via schoolgeneeskunde en zo snel mogelijk alle tieners en adolescenten te vaccineren De HPV vaccins toe te dienen in de schoolgeneeskunde te beginnen met 1 cohorte meisjes (rond 12 jaar) zonder inhaalbeweging Te wachten met HPV vaccinatie tot meer data bekend zijn

Wat beslist de minister? Vanuit gezondheidsperspectief: alle vrouwelijke tieners en adolescenten vaccineren Voldoende evidentie dat huidige vaccins effectief in die bevolkingsgroep Op dit ogenblik: geen evidentie voor vaccineren jongens Maar: kost! Ervaring met andere vaccins: men is geneigd 1 cohorte te vaccineren om zo kost te spreiden

Als gynaecoloog is actueel mijn belangrijkste rol bij de HPV vaccinatie : 5 W Poppe Het geven van objectieve informatie Het overtuigen van vrouwen om zich te laten vaccineren Het afraden van de vaccinatie

Welke informatie vind ik meest belangrijk betreffende het HPV vaccin : W Poppe Informatie over algemene preventie van SOA Informatie over het blijvend belang van screening met cytologie Cijfers over doeltreffendheid en beperkingen van het vaccin Potentiële neveneffecten van het vaccin Contraceptie

Welke informatie vind ik meest belangrijk betreffende het HPV vaccin : W Poppe Informatie over algemene preventie van SOA Informatie over het blijvend belang van screening met cytologie Cijfers over doeltreffendheid en beperkingen van het vaccin Potentiële neveneffecten van het vaccin Contraceptie

Ik heb nog aarzeling om de vaccinatie aan te raden omdat : 7 W Poppe Het vaccin (nog) niet terugbetaald is Het vaccin promiscuiteit kan stimuleren Het nuttig effect nog onvoldoende gedocumenteerd is De veiligheid van het vaccin onvoldoende gekend is op lange termijn In de toekomst wellicht vaccins zullen verschijnen met meer VLP’s en met een betere immuunreactie

Als gynaecoloog zal ik aan de tienerdochter van een eigen patiënte het vaccin : 8 Voorschrijven en zelf eerste dosis toedienen Voorschrijven en zelf alle dosissen toedienen Voorschrijven en verwijzen naar huisarts of andere voor toediening Verwijzen naar huisarts of andere voor voorschrift en toediening

Als gynaecoloog zal ik aan een eigen patiënte het vaccin : 9 Voorschrijven en zelf eerste dosis toedienen Voorschrijven en zelf alle dosissen toedienen Voorschrijven en verwijzen naar huisarts of andere voor toediening Verwijzen naar huisarts of andere voor voorschrift en toediening

Het eerste meetbare effect van de vaccinatie in de populatie is : W Poppe Vermindering van het aantal patiënten met genitale wratten Vermindering van het aantal abnormale uitstrijkjes met een LSIL celbeeld Vermindering van het aantal abnormale uitstrijkjes met een ASCUS celbeeld Vermindering van het aantal patiënten met JORRP

Het eerste meetbare effect van de vaccinatie in de populatie is : W Poppe Vermindering van het aantal patiënten met genitale wratten Vermindering van het aantal abnormale uitstrijkjes met een LSIL celbeeld Vermindering van het aantal abnormale uitstrijkjes met een ASCUS celbeeld Vermindering van het aantal patiënten met JORRP

Een bivalent HPV 16/18 vaccin werd bestudeerd in een RCT voor de preventie van pre-cancereuse letsels bij seronegatieve en HPV negatieve vrouwen van 15-25 jaar : 11 V M De Ridder 100 % efficiëntie tegen persisterende infecties gedurende 12 maanden Een klinische kruisbescherming tegen HPV 31 en 45 die respectievelijk de 3e en 4e meest voorkomende oncogene HPV types zijn Dat de antilichaam titer na vaccinatie, 14 à 17 maal hoger is dan de natuurlijke infectie en dit 4,5 jaar na vaccinatie Alle antwoorden zijn correct

Een bivalent HPV 16/18 vaccin werd bestudeerd in een RCT voor de preventie van pre-cancereuse letsels bij seronegatieve en HPV negatieve vrouwen van 15-25 jaar : 11 A M De Ridder 100 % efficiëntie tegen persisterende infecties gedurende 12 maanden Een klinische kruisbescherming tegen HPV 31 en 45 die respectievelijk de 3e en 4e meest voorkomende oncogene HPV types zijn Dat de antilichaam titer na vaccinatie, 14 à 17 maal hoger is dan de natuurlijke infectie en dit 4,5 jaar na vaccinatie Alle antwoorden zijn correct

Bi-valent GSK Vaccin Sustained Protection up to 4.5 years HPV-16/18 associated Vaccine efficacy (%) 92% 100% 100% 93% 0/6 95% 96% 100% 96% 100% In addition to the original analysis reflecting Incident infection, persistent infection (6months), Cytology findings, and CIN lesions, a post study analysis of Persistent infections (12 month) analysis was completed as shown here in the centre column. On the right side we see the analysis with HPV 007 ATP analyses alone. Cytology and histology outcomes are derived from the combined endpoints of the -001 and -007 study phases. ATP ATP ATP ITT ITT ATP ATP ATP ITT ITT Initial efficacy study (001) 001 / 007 combined analysis 6M Persistent Infection 12M Persistent Infection (post hoc analysis 001 Initial efficacy study ) Cytology CIN Incident Figure based on Harper et al. Lancet 2004; 364: 1757-65 Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55

Bi-valent GSK vaccin. Sustained seropositivity and high antibody levels up to 4.5 years HPV-16 log (El.U/ml) 10000 6% 100% 99% 99.7% % seropositive Vaccine HPV-16 IgG Placebo HPV-16 IgG 1000 100 17 fold higher Natural Infection 10 0% 17% 12% 11% 10% 1 month 0 month 7 month 12 month 18 [M25-M32] [M33-M38] [M39-M44] [M45-M50] [M51-M53] HPV-001 HPV-007 Months follow up time Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55

Bi-valent GSK vaccin. Sustained seropositivity and high antibody levels up to 4.5 years HPV-18 log (El.U/ml) 10000 100% 99% 99.7% 10% % seropositive Vaccine HPV-18 IgG Placebo HPV-18 IgG 1000 100 14 fold higher Natural Infection 10 0% 17% 9% 13% 16% 12% 7% 1 month 0 month 7 month 12 month 18 [M25-M32] [M33-M38] [M39-M44] [M45-M50] [M51-M53] HPV-001 HPV-007 Months follow up time Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55

Incident infection with most common oncogenic types beyond 16 & 18 GSK studies 001 & 007 up to 4.5 years: First evidence of cross protection types 45 & 31 Incident infection with most common oncogenic types beyond 16 & 18 HPV Type Vaccine Placebo Vaccine Efficacy (%) (95% CI) Event rate (rate per 100) (95% CI) Event rate (rate per 100) (95% CI) N n Rate N n Rate HPV-45 528 1 0.1 (0.0-0.4) 518 17 1.2 (0.7-1.9) 94.2 (63.3-99.9) HPV-31 528 14 0.9 (0.5-1.6) 516 30 2.1 (1.4-3.0) 54.5 (11.5-77.7) HPV-33 529 12 0.8 (0.4-1.4) 519 13 0.9 (0.5-1.5) 8.6 (-117.3-61.9) HPV-52 524 40 2.8 (2.0-3.8) 515 48 3.5 (2.6-4.6) 18.6 (-26.5-47.8) HPV-58 529 14 0.9 (0.5-1.6) 517 16 1.1 (0.6-1.8) 14.0 (-87.9-61.1) Study not powered to evaluate cross protection against all individual types Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55 Combined initial efficacy and extended follow up studies

Ik vind HPV testing alvorens te vaccineren belangrijk : 12 W Poppe P Dhont Omdat HPV positieven niet meer moeten gevaccineerd worden Omdat HPV testing exact bepaalt wie nog HPV ‘naief’ is Omdat HPV negatieven die gevaccineerd worden, niet meer moeten gescreend worden Omdat HPV testing de groep bepaalt die na vaccinatie nog extra moet gevolgd worden HPV testing is niet belangrijk alvorens te vaccineren

Ik vind HPV testing onbelangrijk voor een vaccinatie: 13 W Poppe P Dhont Omdat het de kostprijs van de vaccinatie verhoogt Omdat een HPV test niet aangeeft wie reeds in het verleden met een HPV type in contact geweest is, een serologische test wel. Omdat het vaccin toch beschermt tegen de andere HPV types waarmee men nog niet in contact geweest is Omdat HPV positieven door een vaccinatie toch sneller zullen negativeren

HPV-bepaling & Vaccinatie Doel HPV-test in het kader van vaccinatie tegen HPV meisjes/vrouwen identificeren die nog niet in contact geweest zijn met HPV types aanwezig in het vaccin Verloop Natuurlijke HPV-infectie Virus slechts tijdelijk aanwezig/aantoonbaar HPV infectie aantoonbaar maar frequent voor ander types dan deze van het vaccin (Lancet 2005) Seksueel debuut staat niet onmiddellijk gelijk aan verwerven van HPV infectie, laat staan van HPV infectie met de vaccintypes (doch risico stijgt met leeftijd, aantal partners…) HPV-DNA test identificeert enkel actieve infectie, geen eerder contact HPV-DNA type-specifiek test is niet kosteloos Serologische HPV-test is weinig betrouwbaar en niet commercieel beschikbaar; voorlopig enkel gebruikt in studieverband

HPV distributie (normale uitstrijkjes) Clifford GM – Gallus S – Lancet 2005 The IARC HPV Prevalence Surveys Study Group  

HPV-bepaling & Studieresultaten GARDASIL® Phase III programme Study Population (baseline)1 Phase II/III Day 1 parameter Total (N=20,887) Asia Pacific (N=748) Europe (N=9,181) Latin America (N = 5,666) North America (N=5,292) Percent of total 100% 4% 44% 27% 25% Mean age (years) 20 21 Non-virgin 94% 96% 92% 99% 93% Past pregnancy 23% 7% 51% 16% Hormonal contraception 58% 50% 68% 46% 55% Chlamydia (+) 3% ASC-US or worse 12% 11% 14% HPV 6, 11, 16 or 18 (+) 32% Naïve to all 4 types 73% 84% 75% 1. SPMSD data on file, 2005

Vaccine efficacy in women who were HPV PCR positive or seropositive at baseline Women who were HPV PCR positive (in genital tract samples) or seropositive at baseline (n=17,599)1. Case counting began 30 days after vaccination Status HPV 6 HPV 11 HPV 16 HPV 18 PCR-positive 718 119 1553 641 Seropositive 1,438 359 1980 646 After an average of 24-months follow-up among subjects who were naïve to the relevant vaccine HPV type at Day 1 but were positive for at least one other vaccine type (Modified Intention-to-Treat population), GARDASIL was 100% (95% CI: 55–100%) effective in preventing HPV 6, 11, 16 or 18-related CIN 2/3 or AIS attributable to the remaining vaccine- type HPVs1 GARDASIL was highly effective at preventing vaccine-type HPV-related genital warts, VIN 1–3 and VaIN 1–31 1. Ferris D for the FUTURE II Study Group. Efficacy of a quadrivalent HPV (types 6/11/16/18) L1 virus-like particle (VLP) vaccine in women with virologic evidence of HPV infection: A Combined Analysis. EUROGIN 2006. 23–26 April 2006. Paris, France.

Obstetrics & Gynecology – September 2006 Guidelines American College Obstetricians & Gynaecologists – September 2006 Obstetrics & Gynecology – September 2006  

Indien een patiënte van 35 jaar mij vraagt haar te vaccineren dan : 14 P Claeys W Poppe Vaccineer ik haar of stuur ik ze door voor vaccinatie Stel ik voor te wachten tot de vaccins terugbetaald worden om haar te vaccineren Zeg ik dat ze weinig baat heeft bij vaccinatie en stel ik voor haar verder periodisch te screenen Vaccineer ik haar of stuur ze door voor vaccinatie nadat een uitstrijkje heeft uitgewezen dat ze geen afwijkingen heeft.

Ik geloof niet in het belang van een‘catch up’ vaccinatie : 15 W Poppe P Claeys Geen bewezen nuteffect Te hoge kostprijs Zal de andere HPV types selecteren om belangrijk te worden De cytologie zal minder betrouwbaar worden omdat uitstrijkjes minder frequent abnormaal zullen zijn in de toekomst Ik geloof wel in het belang van een ‘catch up’ vaccinatie

Ik geloof in het belang van deze ‘catch up’ vaccinatie 16 W Poppe P Claeys Omdat zij nog een zekere bescherming tegen HPV letsels zullen ondervinden Omdat het de verspreiding van HPV in de populatie vermindert Omdat het de kostprijs van de screening vermindert Omdat ik vind dat iedereen moet gevaccineerd worden

Vaccineer ik een vrouw van 35 jaar? VOOR Veilig De vrouw is beschermd tegen de HPVs in het vaccin waartegen ze nog geen natuurlijke immuniteit heeft opgebouwd MAAR Duur (kosten-effectief?) Neem in elk geval ook uitstrijkje! Blijf vrouw verder screenen!

17 V M De Ridder De vaccinatie tegen de HPV types 16 en 18 met het GSK vaccin zal waarschijnlijk niet gelimiteerd zijn voor vrouwen tot 25 jaar. Een recente studie bij 660 vrouwen tot de leeftijd van 55 jaar toont : Een uitstekend immuun antwoord bij alle vrouwen onafhankelijk van de leeftijd Dat het immuun antwoord beïnvloed word door de seropositiviteit van de vrouw Hoogstwaarschijnlijk speelt het nieuw adjuvans een belangrijke rol Vaccinatie geeft significant hogere titers in vergelijking met de titers verkregen na natuurlijke infectie Één fout antwoord!

17 A M De Ridder De vaccinatie tegen de HPV types 16 en 18 met het GSK vaccin zal waarschijnlijk niet gelimiteerd zijn voor vrouwen tot 25 jaar. Een recente studie bij 660 vrouwen tot de leeftijd van 55 jaar toont : Een uitstekend immuun antwoord bij alle vrouwen onafhankelijk van de leeftijd Dat het immuun antwoord beïnvloed word door de seropositiviteit van de vrouw Hoogstwaarschijnlijk speelt het nieuw adjuvans een belangrijke rol Vaccinatie geeft significant hogere titers in vergelijking met de titers verkregen na natuurlijke infectie Één fout antwoord!

Antibody concentrations in initially seropositive and seronegative women HPV-16 1 10 100 1000 10000 GMC (EU/ml) seronegativewomen 15-25 years 26-35 years 36-45 years 46-55 years seropositive women 15-25 years 26-35 years 36-45 years 46-55 years 1000 100 HPV-18 GMC (EU/ml) 10 1 Month 7

Antibody levels substantially higher than those observed with natural infection HPV-16 Efficacy study 10000 15–25y 26–35y 36–45y 46–55y 1000 HPV-16 GMC EU/ml (log) 26-fold higher 100 Natural Infection 10 1 7 12 18 33–38 45–50 month Harper DM, et al. Lancet 2006; 367: 1247–55; Presentation TF Schwarz, ASCO 2006

18 V P Dhont Effect van quadrivalent vaccin (Gardasil) toegediend na infectie met HPV type(s) van het vaccin? Vaccinatie van een vrouw met een actieve infectie met één van de HPV types aanwezig in het vaccin – zonder klinisch letsel thv cervix, geeft een reductie van CIN 2-3 met ongeveer …. 0 % 25 % 75 % 100 % Weet niet

18 A P Dhont Effect van quadrivalent vaccin (Gardasil) toegediend na infectie met HPV type(s) van het vaccin? Vaccinatie van een vrouw met een actieve infectie met één van de HPV types aanwezig in het vaccin – zonder klinisch letsel thv cervix, geeft een reductie van CIN 2-3 met ongeveer …. 0 % 25 % 75 % 100 % Weet niet

Effect of quadrivalent HPV L1 VLP vaccine on incidence of cervical neoplasia in women recently or previously exposed to HPV HPV Serology Negative HPV Serology Positive PCR Negative HPV-naïve Previously Exposed and Infection Cleared Positive Recent/Current Infection Persistent HPV infection- Failed Immune Response

Effect of quadrivalent HPV L1 VLP vaccine on incidence of cervical neoplasia in women recently or previously exposed to HPV PCR +/- (= DNA +/-) At day 1 - + Serology* +/- Quid? No sign of HPV infection Not infected or past infection without antibodies detected New – recent HPV infection No antibodies detected (yet) Past HPV infection Current or Persistant HPV Infection with production of antibodies but unsatisfactory immune respons Efficacy cervix 100% Trend of 28% reduction of CIN 2-3 (NS) Higher antibody titers compared to naïve population** No efficacy Reference Bijsluiter Gardasil Olsson et al. (Eurogin 2006) Villa et al Vaccine 2006 *test not commercially available – serology only analysed in study Typespecifieke immunoassays, “competitive Luminex-based immunoassay” (cLIA) met typespecifieke standaarden werden gebruikt om de immunogeniciteit voor elk type van het vaccin te beoordelen. Deze test meet antilichamen tegen neutraliserende epitopen voor elk HPV-type. ** At month 2 (postdose 1), among women with vaccine-types antibodies at baseline, vaccine-induced anti-HPV responses were ~ 12- to 26-fold higher than those observed In baseline-naïve women, suggesting an anamnestic response. * NS = not significant

Bescherming met HPV vaccinatie (Gardasil) op lange termijn P Dhont Na vaccinatie met het quadrivalent vaccin (Gardasil), is men beschermd voor…. 5 jaar 10 jaar 15 jaar 20 jaar Men weet het nog niet

Bescherming met HPV vaccinatie (Gardasil) op lange termijn P Dhont Na vaccinatie met het quadrivalent vaccin (Gardasil), is men beschermd voor…. 5 jaar 10 jaar 15 jaar 20 jaar Men weet het nog niet

Bescherming met HPV vaccinatie (Gardasil) op lange termijn Studiegegevens tot 5 jaar na vaccinatie tonen behoud van bescherming van 100 % op CIN 2-3 (Villa et al Br J Cancer 2006) HPV antistoffen titers vertonen een plateaufase na 2 jaar (Villa et al Vaccine 2006) Aanwijzingen voor anamnestische respons. Groep vrouwen nieuwe toediening 5 jaar na basisvaccinatie met 3 doses Modeling antistoffen anti HPV-16 geven indicatie voor “near life-long persistance of detectable anti-HPV 16” (Fraser C – ICID 2006)

Protocol 007: Anti-HPV Neutralizing Antibodies up to Month 361 10,000 10,000 Anti-HPV 6 Immunogenicity Anti-HPV 11 Immunogenicity 1000 1000 1/Data on file/Protocol 007/p.274-277/Figures. p.163/Table 6-4 (total N=1106) 100 100 Serum cLIA GMT, mMU/mL Serum cLIA GMT, mMU/mL 10 10 1 1 2 3 6 7 12 18 24 30 36 2 3 6 7 12 18 24 30 36 Time (months) Time (months) 10,000 Anti-HPV 16 Immunogenicity 10,000 Anti-HPV 18 Immunogenicity 1000 1000 100 100 Serum cLIA GMT, mMU/mL Serum cLIA GMT, mMU/mL 10 10 1/Villa/p. 276/ col 1/¶2. 1 1 2 3 6 7 12 18 24 30 36 2/Data on file/Protocol 007/p.274-277/Figures. 2 3 6 7 12 18 24 30 36 Time (months) Time (months) Per-Protocol Subjects (GARDASIL) Per-Protocol Placebo GARDASIL is a trademark of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. 1. Villa L., Ault K., Giuliano A. et al, Vaccine 2006; 24:5571–5583

Estimated long-term duration of antibody response following HPV 16 vaccination1 1/Data on file/Fraser et al manuscript (Vaccine)/p.29/ Figure 2 1000 30 years 100 1/Data on file/Fraser et al manuscript (Vaccine)/ p. 11/¶ 3; p.12/¶ 1; p. 14/¶ 1,3; P. 15/¶ 1; p. 17/¶ 2 GMT (mMU/ml) 10 1 5 10 15 20 25 30 Years After Vaccination May provide protection during highest risk of HPV infection in majority of women Long-term disease endpoint data are required to verify these predictions. 1/Data on file/Fraser et al manuscript (Vaccine)/p.2/ abstract; p. 4/¶ 3; p. 5/¶ 1; P.14/¶ 1 1. Data on file, MSD; Manuscript under review for publication. Fraser et al. 2006.

Demonstration of immune memory antigen challenge at month 601 1/Data on file/ V501-HPV Protocol 007-010 Extension Preliminary 5-Year Follow-up Results for ACM; Memo: May 1, 2006/p. 16/Table 13. HPV 16 10,000 Immune memory demonstrated after immune challenge 1000 Anti-HPV response (GMT Levels with 95% CI [log10 scale]) 100 Quadrivalent HPV Vaccine n=78 10 Placebo (Sero (–) and PCR (–)) n=70 ↴ 2 3 6 7 12 18 24 30 36 54 60 61 1/Data on file/V501-007 Results Memo - ACM/p.1/¶2. Months 60+1 week Vaccination on day 0, at two and six months Immune challenge at 60 months 1/Data on file/V501-007 Results Memo - ACM/p.1/¶3. Similar results seen with HPV 18, 6, and 11 *In subjects naïve to the relevant HPV type from day 1 through month 60 1. Data on file, MSD. 1/Data on file/V501-007 Results Memo - ACM/p.2/¶6. 1/Data on file/V501-007 Results Memo - ACM/p.2/¶6; p. 3/¶2. 1/Data on file/V501-007 Results Memo - ACM/p.14/Table 11; p. 15/Table 12; p. 17/Table 14.

Ik raad een HPV Vaccinatie aan: 20 W Poppe Na behandeling van genitale wratten In geval van LSIL cytologie indien HPV 16/18 + In geval van LSIL cytologie indien HPV 16/18 - Na een conisatie voor CIN 2+/AIS indien HPV 16/18 + Na een conisatie voor CIN 2+/AIS indien HPV 16/18 - In al deze gevallen Niet in deze gevallen

Ik ben geen voorstander van een vaccinatie van jongens : 21 W Poppe Kostprijs Geen bewezen nuteffect Te weinig belangrijke pathologie bij jongens die voorkomen wordt Mogelijkheid van selectie van andere HPV types die dan belangrijker worden Ik ben wel voorstander om jongens te vaccineren

Wanneer de derde dosis toedienen wanneer patiënte zwanger wordt 21 V W Poppe Na het eerste trimester Na de zwangerschap Na de borstvoeding Nooit

Wanneer de derde dosis toedienen wanneer patiënte zwanger wordt W Poppe Na het eerste trimester Na de zwangerschap Na de borstvoeding Nooit