Indicaties voor ovulatie-inductie en ovulatie- “enhancement” Diane De Neubourg CRG Middelheim, Antwerpen

Definities Ovulatie-inductie: stimulatie van de eisprong bij anovulatie (streven naar monofolliculaire ontwikkeling) Ovariële stimulatie: tot rijping en ovulatie brengen van één of meerdere eicellen (ovulatie-enhancement – gecontroleerde ovariële stimulatie)

Indeling ovulatiestoornissen Polycysteus ovarium syndroom PCO Hypothalamo-hypofysaire anovulatie zonder PCOS en zonder POF (premature ovarian failure) Hyperprolactinemie Hypo (normo)gonadotrope hypo-oestrogene normoprolactinemische amenorrhoe VVOG richtlijn over ovulatie-inductie, Gunaikeia 7,2,2002

Behandeling van PCO Eerste keuze: clomifeencitraat Als geen ovulatie of geen zwangerschap: Tweede lijn: Gonadotrofines Ovariële drilling Metformine LHRH pomp

Clomifeencitraat Dosis: 50 mg/dag van d 3 (2-5)tot 7(6-9) Opdrijven met 50 mg/dag als geen respons Maximale dosis: 150 mg/dag Eventueel te associëren met: ethinyloestradiol 50 µg/dag van dag 8-12 metformine: 1,5 à 1,7g/dag dexamethason: 0,5mg ‘s avonds

Clomifeencitraat Neveneffecten Antioestrogeen effect: dun endometrium, taai en minder cervicaal mucus, luteale insufficiëntie 5% tweelingzwangerschappen 5-10% milde ovariële hyperstimulatie Warmteopwellingen, nausea, braken, gemoedswisselingen, depressieve gevoelens, hoofdpijn, borstspanning, visusstoornissen, haarverlies

Clomifeencitraat Duur van behandeling: 4 à 6 cycli Resultaat: Ovulatie: 70-90% Conceptie: 12-25% per cyclus Cumulatief na 6 maanden: 40-60 % OR: 3,41 (4,23-9,48 CI) versus placebo

Gonadotrofines “Low dose step up” regime “Step down” regime

Gonadotrofines Low dose step up protocol Zoeken naar de FSH-drempel waarde/ dosis die tot monofolliculaire ontwikkeling leidt. Startdosis: 75IE (52.3IE)/dag gedurende 7 (14) dagen Als follikel >10 mm: zelfde dosis tot 18mm en endometrium van 8 mm Als follikel </=10 mm: dosis opdrijven met 37.5IE/dag per week tot max 225IE en tot 18mm en endometrium van 8 mm. Dan 5000IU hCG 3 à 6 cycli

Gonadotrofines CAVE: Multifolliculaire groei In geval van drie of meer dominante follikels: Selectieve punctie van follikels Escape IVF Geen hCG injectie en geen coitus

Gonadotrofines Neveneffecten Meerlingzwangerschap: Combinatie low dose step up en selectieve follikelaspiratie: 20% zwangerschapskans per cyclus en 9% meerlingkans OHSS

Gonadotrofines Duur van behandeling: 6 cycli Resultaat: Ovulatie: 75% van alle cycli Conceptie: 15-30% Cumulatief na 6 maanden: 60 %

Pulsatiel LHRH =gonadoreline 0.5mg Bij aanvang van cyclus (na derving) SC of IV Puls om 60 à 90 min Startdosis 4µg/puls Wekelijkse controle, als geen respons dosis verhogen tot max 20µg/puls Al of niet hCG als ovulatie trigger Luteale support: pomp laten zitten, progesteron, hCG injecties

Behandeling van niet-PCO Hypothalame-hypophysaire anovulatie (geen PCO en geen POF) Clomifeencitraat Gonadotrofines (LHRH pomp) Hyperprolactinemie Dopamine agonist Hypogonadotrope hypo-oestrogene normoprolactinemische amenorrhoe LHRH pomp

Indicaties voor ovariële stimulatie (ovulatie enhancement- gecontroleerde ovariële stimulatie) Onverklaarde infertiliteit Mannelijke infertiliteit

Onverklaarde infertiliteit EFFECT VAN MEDICATIE Clomifeencitraat versus geen therapie: OR = 2.37 (95%CI 1.22-4.62) Hughes et al., The Cochrane Library, Issue 1, 2004 Clomifeencitraat versus placebo: OR = 2.5 (95%CI 1.35-4.62) Anti-oestrogenen versus gonadotrofines: OR voor LBR= 0.06 (95%CI 0.00-1.15), PR= 0.33 (95%CI 0.09-1.20), miskraam= 0.11 (95% CI 0.00-2.84) Athaullah et al., The Cochrane Library, Issue 1, 2004

Onverklaarde infertiliteit EFFECT VAN IUI Versus timed intercourse in natuurlijke cyclus: OR= 1.96 (95%CI 0.56-6.92) Cohlen en Te Velde in Fertiliteitsstoornissen, Evers en Heineman (Editors)1997 Bunge, Utrecht Versus timed intercourse in gestimuleerde cyclus: OR= 1. 87 (95%CI 1.37-2.56) In gestimuleerde cycli versus spontane cycli: OR= 2.0 (95%CI 1.4-2.8) Cohlen en Te Velde in Ovulation Induction, Tarlatzis (Editor) 2002, Elsevier, Paris

Mannelijke infertiliteit EFFECT VAN IUI Versus timed intercourse in natuurlijke cycli : OR = 2.43 (95%CI 1.54-3.83) Versus timed intercourse in gestimuleerde cycli : OR = 2.14 (95%CI 1.30-3.51) Cohlen et al., The Cohrane Library, issue 1, 2004

Mannelijke infertiliteit EFFECT VAN stimulatie Versus natuurlijke cycli bij IUI: OR = 1.79 (95%CI 0.98-3.25) EFFECT VAN IUI en stimulatie Versus natuurlijke cycli met timed intercourse: OR 6.23 (95%CI 2.35-16.52) Cohlen et al., The Cohrane Library, issue 1, 2004

Mannelijke infertiliteit Onderscheid naar het “type” mannelijke subfertiliteit: IUI in combinatie met een minder ernstige subfertiliteit(> 10 x 106 motiele spermatozoa): in gestimuleerde cyclus Bij ernstige subfertiliteit: IUI in natuurlijke cyclus

Besluit Belang van clomifeencitraat en gonadotrofines in therapeutisch arsenaal voor ovulatie-inductie Belang van beschikbaarheid van LHRH analogen, bromocriptine, metformine bij ovualtie-inductie Stricte, doch evidence based indicaties voor ovariële “enhencement”- milde ovariële hyperstimulatie bij onverklaarde en matige mannelijke subfertiliteit