Multipel myeloom

introductie Plasmacellen zijn post-germinal center antilichaam (Ig) secreterende cellen Meerdere soorten plasmacelneoplasmata (zie volgende dia)

Plasmacel myeloom Plasmacel neoplasma MGUS Solitair plasmacytoom Monoclonale Ig deposition disease Primaire amyloidose Mono klonale zware en lichte keten deposition disease Extra ossaal plasmacytoom POEMS (osteo sclerotisch myeloom) Plasmacel myeloom Niet-secretoir myeloom Smoul-dering myeloom Plasmacel leukemie

Inleiding Plasmacelmyeloom of MM Woekering van kwaadaardige plasmacellen in beenmerg

Incidentie 1% van alle maligniteiten, 10% van hematologische maligniteiten 1% per jaar van MGUS ontwikkelt MM of andere lymfatische maligniteit Gemiddelde leeftijd 69 jaar, 5% jonger dan 40 jaar Iets vaker bij mannen (1.3 x) Vaker bij Afrikaanse en Caraïbische origine, minder onder Aziaten

Etiologie Etiologie onbekend Zowel genetische als omgevingsfactoren lijken belangrijk Ioniserende straling, benzeen, pesticiden, kleurstoffen, cosmetische producten zou mogelijk kunnen

pathofysiologie

Immuunglobulineketens (Kappa of lambda) (IgG, IgA, IgD, IgM of IgE)

Mutaties Ig heavy chain (IgH) gen switch recombinaties Somatische hypermutatie

VDJ-klasse switch

Klinische presentatie Botpijn (80%, rug/ribben/wervels) Pathologische fracturen Anemie verschijnselen (60%, verdringing BM, epo laag) Terugkerende infecties (verminderde humorale en cellulaire immuniteit) Nierfunctiestoornissen ROTI: related organ tissue disease CRAB: calcium, renaal, anemie, botziekte

Andere verschijnselen Nierfunctiestoornissen en hypercalciëmie Neurologische symptomen tgv compressie ruggenmerg of uittredende wortels PNP bij amyloïdose of osteosclerotisch myeloom (onderdeel POEMS) Trombocytenfunctiestoornissen (coating door M-proteïne) en verworven coagulopathie Hyperviscositeitssyndroom

Botziekte bij MM Verhoogde activiteit osteoclast tov –blast Osteoclast Activating Factor (OAF’s) stimuleert botziekte 20% meer kans op overlijden Twee belangrijke processen: Upregulatie MIP-1α Dysregulatie OPG/RANKL/RANK-pad

APD? Hoeveel? Hoe lang? NEJM 1996 Berenson et al Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma Pamidronate 90 mg vs placebo a 4 weken ged 9 maanden 24% vs 41% voorkomen skeletal events (p<0,001)

Richtlijn 2010 tav bisfosfonaten Bij voorkeur intraveneus pamidronaat of zoledronaat ged maximaal 2 jaar Bij redidief hervatten 1 x 3 maanden Zo mogelijk bisfosfonaten 3 maanden voor tandheelkundige ingreep staken

Indicaties screening M-prot onverklaarde moeheid, rugpijn, botpijn, spontane fracturen, recidiverende infecties, hyperviscositeitsklachten, PNP, onbegrepen decompensatio cordis osteoporose, osteolytische laesies, nierinsufficientie, nefrotisch syndroom, AL-amyloidose onverklaarde hoge BSE, onbegrepen normocytaire anemie, hypercalciemie, hypogammaglobulinemie, onverklaarde proteinurie

Diagnostiek-1 TE en EWS, immunofixatie, kwantificeren M-proteïne (= M-component) en overige Ig serumgehalte FLC (kwalitatief en kwantitatief) CRP, beta-2-microglobuline, albumine, BSE, bloedbeeld Bence-Jones eiwit in urine kwantificeren BJ 24-uursurine  wordt vervangen door serumgehalte FLC  alleen nog Bence-Jones bij klinische verdenking van: lichte keten multipel myeloom, light chain deposition disease, POEMS of AL-amyloidose Cryoglobulines, volledig stollingsonderzoek, creatinine, calcium, LDH

Diagnostiek-2 PB: uitstrijk, BM morfo,(immuno), cytogenetica + FISH en histologiebeenmergaspiraat voor morfologie, tezamen met uitstrijk perifeer bloed volledige skeletstatus (röntgenfoto´s), op indicatie MRI (indien wel klachten, maar normale X-foto’s of indien myelumcompressie moet worden aangetoond of bij solitair plasmocytoom)  30% cortex moet zijn aangetoond om afwijking te kunnen zien op een X-foto  buiten studieverband zou evt ook een low dose CT kunnen worden gemaakt Icc neuroloog of nefroloog

Serum electroforese/EWS monoklonale band = M-proteïne of paraproteïne M-proteïne kan hele Ig of alleen vrije lichte ketens zijn Paraproteïnen/vrije lichte ketens in urine worden Bence-Jones eiwitten genoemd (80% vd gevallen) Agarose Gel Elektroforese (AGE)  AKC! Scheiding op basis van lading & grootte Procedure: scheiding in gel – kleuring-ontkleuren densitometrie Bij afwijkend spectrum: immunofixatie (IgG, IgA, IgM, kappa, lambda) Capillaire Elektroforese (CE) Scheiding op basis van lading, grootte en elektro-osmotische flow Procedure: scheiding op kolom – (UV) detectie Bij afwijkend spectrum: immunosubtractie (evt later immunofix)

Serum electroforese/EWS Bekijkt globulinen, eiwitspectrum Via agarosegel en electrische lading scheiding van globulinen in: albumine α1-globuline α2-globuline β-globuline γ-globuline Daarna kwantificeren met densitometrie Het gebied waarin alle antistoffen zitten

Indeling eiwitklassen α1: α1-antitrypsine, α1-AGP α2: haptoglobine, ceruloplasmine, α-lipoproteïne β: transferrine, β-lipoproteïne, complement C3 γ: IgA, IgM, IgG, IgD, IgE, lichte ketens, CRP g/L mg/L

Monoklonaliteit op EWS

Pentavalente screen Aanvullende screening bij nieuwe patiënten Pentameer met vijf verschillende anti-antistoffen Na binding en eiwitspecifieke kleuring is M-proteine aangetoond Toegevoegde waarde bij lichte ketens (bv AL-amyloidose) Anti-Lambda Anti-IgA Anti-IgG Anti-Kappa Anti-IgM

Immunofixatie Monoklonale As (per klasse) kunnen klasse van M-proteïne aantonen IgM klasse: Waldenström en NHL IgA/IgD/IgG/IgE/K/L: Multipel myeloom

Indicaties immunofixatie bij afwijkende gel elektroforese determinatie M-proteine  bij negatieve elektroforese en sterke klinische verdenking MM, amyloidose (elektroforese kan negatief zijn bv bij lichte keten of IgD M-proteine)  ter bevestiging complete remissie bij follow-up behandeling MM (als elektroforese negatief of dubieus wordt)

Kwantificeren M-proteïne Kijken naar totaal eiwit in serum en naar area under the curve van M-proteïne

Frequentie M-proteïne IgG 53 IgA 22 Lichte keten 20 Non secretory 3 IgD/IgE 1.5 IgM 0.5

Morfologie Romanowsky-kleuring bindt aan proteïnen en kleurt blauw Vaak Rouleaux vorming (= pseudoaggregatie) Daardoor BSE verhoogd

Immunofenotypering weinig zinvol bij MM veel cellen CD38, CD56, CD138 en SCC positief

Cytogenetica Bij > 90% van patiënten afwijkend 40-50%: translocaties IgH-gen op Chr 14 met andere chromosomen: t(4;14), t(14;16), t(11;14) 15-40%: deleties Chr 13, deleties Chr 17p, amplificatie 1q cycline D1-expressie

Moleculaire diagnostiek p53-mutaties, bcl-2 mutaties, fas-mutaties

Histologie

Criteria

Gradering geen

Stagering Multipel myeloom

Stagering alle plasmacelaandoeningen Meetbare ziekte indien: M-proteine > 10 g/L, serum vrije lichte ketens > 100 mg/L en BJ-eiwitten in urine > 0.2 g/24 uur of > 0.1 g/24 uur bij AL-amyloidose

Prognostische factoren Poor prognosis (median survival 25 months): t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23), and del17p13 Intermediate prognosis (median survival 42 months): del13q14 Good prognosis (median survival 50 months): all others

Behandeling Alleen geïndiceerd indien Salmon-Duriestadium II of III of ISS-score 1-3 met ROTI, dus alleen behandelen indien er sprake is van orgaanaantasting Vroeger alleen Melfalan/Prednison, later ook auto-SCT. 1999 introductie Thalidomide 2001 introductie Bortezomib/Lenalidomide Nu nieuwere middelen Pomalamide/ Carfilzomib Voorkeur voor Bortezomib bij nierfunctiestoornissen

1e Lijn < 65 jaar Carthadex studie H95: HDM vs MPV 3/4 TAD, CAD, HDM/ASCT, T maint Bor/(Doxo)/Dex MPT 1e lijn > 65 jaar H87: MPT vs MPR 9 MPT (+ T maint) 6-8 MPV 1e Recidief/refractair H86 H108 Panobinostat TK studie (< 65 jr) BD of LD of TD (of REP < 65 jr) na allo: L + D + DLI (< 65 jr) 2e Recidief/refractair TD  BD  LD REP (> 65 jr) Panobinostat CHR aminopeptidaseremmer

1e lijns studiebehandeling open dicht open

2e lijns studiebehandeling

Nieuwe middelen Thalidomide (=angiogeneseremmer en immunomodulerend middel) als monotherapie of icm chemotherapie inmiddels 2e of 3e lijnsbehandeling respons% van 45% soms 1e lijnsbehandeling icm dexamethason veel bijwerkingen: teratogeen, DVT, polyneuropathie in Nederland nog niet voor deze indicatie geregistreerd Lenalidomide (=remmer interactie plasmacel en BM-microomgeving) waarschijnlijk niet teratogeen bij refractaire of recidief patiënten gegeven icm dexamethason registratie voor recidiefbehandeling, maar trial loopt naar 1e lijnsbehandeling bijwerking: myelosuppressie Bortezomib (proteasoomremmer, remt NFκB expressie), bij NFstn 1e lijn: icm andere middelen  respons 80% recidief: 40% Bijwerking: polyneuropathie

Behandeling-SCT Bij een recidief na allogene SCT is een donorlymfocyten infusie effectief ivm het graft-versus-myeloomeffect (30-40% respons) Echter bij allogene SCT hoge TRM en GVHD Hoe eerder allo SCT na stellen diagnose hoe minder fatale toxiciteit Beste combinatie is tegenwoordig: niet-myeloablatieve allo-SCT in aansluiting aan autologe SCT (=tandem auto-allo) geeft beste respons

Behandeling bijzondere vormen Niet-secretoir MM: behandelen als MM Solitair plasmocytoom bot: 40 Gy locale radiotherapie (curatief) 20 Gy locale radiotheapie (bedreigd bot) Extramedullair plasmocytoom: Multipel solitair plasmocytoom: < 3 laesies en geen MM: 40 Gy Alle andere gevallen behandelen als multipel myeloom

Bijwerkingen behandeling Thalidomide: perifere polyneuropathie (niet reversibel), diepe veneuze trombose, teratogeen, sedatie Bortezomib: pijnlijke polyneuropathie (70% reversibel), diarrhee, trombopenie, vermoeidheid (fatigue syndroom) Lenalidomide: leuko/neutropenie NB: 10% van patiënten heeft al PNP voor behandeling Moreau ASH 2010: bij sc toediening Bortezomib veel minder neurotoxiciteit

Profylaxe Thalidomide Ascal 100 mg of LMWH profylaxe, anticonceptie Lenalidomide Idem en G-CSF bij neutropenie Bortezomib Valaciclovir 2 dd 500 mg Corticosteroid Co-trimoxazol 2 dd 480 mg, Fluconazol 1 dd 400 mg Geen DVT profylaxe indien monotherapie Pneumovac vaccinatie wordt aanbevolen

Ondersteunende behandeling botpijn: analgetica, vertebroplastiek hypercalciëmie: infuus, bisfosfonaten botontkalking: bisfosfonaten, radiotherapie, chirurgie (laminectomie) infecties: vaccineren voorafgaand aan behandeling, tijdens behandeling met corticosteroïden profylactisch antibiotica geven, bij bortezomib profylaxe tegen Varicella zoster, gammaglobuline infusen bij ernstige immunodeficiëntie en recidiverende infecties met gekapselde bacteriën moeheid: bloedtransfusie of erytropoëtine indien ernstige anemie hyperviscositeit: tgv M-component, meestal IgM  plasmaferese bij visusklachten of neurologische uttval nierinsufficiëntie: tgv depositie van lichte ketens  contrastmiddelen en antiflogistica relatief gecontraïndiceerd

Responsevaluatie Vervolgen alle afwijkende parameters CR: geen M-prot of BJ 2x, <5% plasmacel PR: > 50% afname M-prot of 90% BJ VGPR: 90% afname M-prot MR: < 50% of 90% afname M-prot/BJ Geen R: indien rest nvt

Recidief opnieuw verschijnen van M-component in serum of urine óf > 5% plasmacellen in beenmerg óf ontwikkelen van nieuwe lytische botafwijkingen of plasmacytomen of toename in afmeting van bestaande laesies óf ontstaan van hypercalciëmie (> 2.8 mmol/L)

Progressie >25% toename van serum-M-component (ten minste 5g/L) bij twee metingen óf >25% toename van urine-M-component (ten minste 200 mg/24 uur) bij twee metingen óf >25% toename van plasmacellen in beenmerg (ten minste 10% absolute toename) óf ontwikkelen van nieuwe lytische botafwijkingen of toename in afmeting van bestaande laesies óf toename van afmetingen van plasmacytomen óf ontstaan van hypercalciëmie (>2.8)

Prognose 3-5 jaar Durie-Salmon Median OS, mnd Zonder NF stn (A) Met NF stn (B) I 62 22 II 58 34 III 45 24 ISS stadium Median OS, maanden I 62 II 44 III 29

TTP en OS bij conventionele vs intensieve therapie

Follow up 3 x per jaar Serum urine, IEF, IMF, nierfunctie, alb, b2mg bij ieder bezoek 1 x per jaar skelet bij MPT/SCT/combinaties met dexa

Eerdere studies VISTA trial: HOVON-65: VMP vs MP bij > 65 jr of comorbiditeit (geen PBSCT) Langere time-to-regression bij Velcade (Bortezomib) CR 30% bij VMP ipv 15% bij MP HOVON-65: 3 x VAD+Thal vs 3 x PAD + Bort PAD gaf meer neurotox en herpes (indien geen profylaxe) PAD wel beter bij t(4;14) en 17p-deletie

Huidige studies 1e lijn 2e lijn H-87 Carthadex (aanvullende studie) Cellgene Pass Panorama TKI studie Novartis Admyre Onyx VeTo Pomalidomide

Geplande HOVON studies HOVON 104, <70 jaar; AL-amyloïdose: fase III Upfront dexamethason vs. bortezomib met dexame- thason gevolgd door HDM en ASCT. HOVON 108, ≤65 jaar; eerste recidief myeloom: gerandomiseerd fase II Vroege consolidatie lenalidomide vs. lenalidomide/ bortezomib na ‘reduced intensity conditioning’ (RIC) allo-SCT met ‘sibling’- en MUD-donoren.

Literatuur Sonneveld et al: NTVH 2010;vol 7, nr 3 (Richtlijn) San Miquel NEJM 2008: 359;906-17 (VISTA trial) Mateos JCO 2010;13:2259-66 (VISTA trial) Stewart et al. Blood Dec 24, 2009 vol. 114 no. 27 5436-5443 (How I treat younger) Mehta et al. Blood Sep 30, 2010 vol. 116 no. 13 2215-2223 
(How I treat elderly) HOVON-65 studies Sonneveld Chanan-Khan JCO 2010; 28:2612-2624. CT bij botziekte: Walker JCO 2007;25:1121 Bartel Blood 2009: 114-2068 Moulopoulos Ann Onc 2005;16:1824 Zamagni Blood 2011 Dimoupolos Leukemia 2009; 23:1545 Zweegman NTVH 2011