Help! Statistiek! Doorlopende serie laagdrempelige lezingen, voor iedereen vrij toegankelijk. Doel: Informeren over statistiek in klinisch onderzoek. Tijd: Derde woensdag in de maand, 12-13 uur 21 oktober Meta-analyse 18 november Statistisch model? Wat moet ik daarmee? 16 december Sprekers: Sacha la Bastide, Hans Burgerhof, Vaclav Fidler www.EpidemiologyGroningen.nl

Meta-analyse Wat is het? Korte historische schets De literatuur search De analyse Voorbeelden in “META” programma en in R

Nut: één antwoord, meer power Meta-analyse is … meta-analysis /meta-anal·y·sis/ (met″ah-ah-nal´ĭ-sis) a systematic method that takes data from a number of independent studies and integrates them using statistical analysis. (Dorland’s medical dictionary) meta-analysis, a systematic method of evaluating statistical data based on results of several independent studies of the same problem. (Mosby’s medical dictionary) Nut: één antwoord, meer power

Korte historie (1) 1904: Karl Pearson

Korte historie (2) 1932: Fisher’s inverse chi-kwadraat voor het combineren van P-waarden 1935: gecombineerde studie naar effect van bemesting 1940: Pratt en Rhine (psychologen) review over 145 artikelen (plus notie van “unpublished results”) 1976: Glass introduceert het begrip meta-analyse

Glass 1976 Meta-analysis refers to the analysis of analyses. I use it to refer to the statistical analysis of a large collection of results from individual studies for the purpose of integrating the findings. It connotes a rigorous alternative to the casual, narrative discussions of research studies which typify our attempts to make sense of the rapidly expanding research literature.

Inderdaad … 1940: 2300 biomedische tijdschriften In medline: 1990 100 maal “meta-analysis” in abstract 2000 400 maal “meta-analysis” in abstract

Cochrane collaboration The Cochrane Collaboration Improving healthcare decision-making globally, through systematic reviews of the effects of healthcare interventions, published in The Cochrane Library.

Stappen in een meta-analyse Definieer doel van de meta analyse In- en exclusie criteria voor de studies Zoek de artikelen Beoordeel en selecteer de artikelen Data extractie Analyseer de data Conclusies Vergelijkbaar met elk wetenschappelijk onderzoek

1. Doel van de MA Welke populatie Welke interventies / risicofactoren Welke uitkomstmaat / -maten Te gebruiken voorbeeld: Effect van Cimetidine op een maagzweer Wel / geen genezing na vier weken behandeling Uitkomstmaat per studie: Odds ratio

2. In- en exclusie van de artikelen Type onderzoek Jaar van onderzoek Randomisatie? Waargenomen variabelen? Analyse methode? Duur van de follow-up …

3. Zoeken van artikelen Cochrane website: gedetailleerde informatie over zoekstrategieën Geef in het artikel duidelijk aan waar en hoe er gezocht is Cochrane Controlled trials register Medline Embase AMED, BIOSIS, CINAHL, … “grijze literatuur”; conference abstracts, PhD theses (SIGLE, PASCAL,…) (International Committee of Medical Journal Editors: alleen publicatie indien vooraf ingeschreven in openbaar register)

2 onafhankelijke zoekers Onderzoeker 1 vindt n1 artikelen Onderzoeker 2 vindt n2 artikelen, waarvan m ook door O1 werden gevonden Hoeveel relevante artikelen (N) zijn er? Capture – recapture: O2 ja nee O1 ja m n1 – m n1 nee n2 – m ? n2 N? Indien de bevindingen onafhankelijk zijn geldt N = n1n2/m

Twee voorbeelden N = 24*21/18 = 28 (waarvan reeds 27 gevonden)

4. Beoordeel en selecteer de artikelen (ook getweeën?) Placebo gecontroleerd? (bewijs van) randomisatie (double / triple) blind? Veel drop-out? Intention to treat analyse? Gebruik eventueel een codering voor de kwaliteit (Jadad, Wells e.a.)

Data extractie en analyse Leandro: Meta-analysis in Medical Research (CMB, incl. CD-ROM met programma META) Hoeveel artikelen zijn er niet geselecteerd en waarom niet?

Forest plot (META) Gecombineerde OR = 2,6 (P < 0.001)

Publicatiebias? Funnel Plot Geen publicatiebias publicatiebias

Testen voor asymmetrie van de Funnel plot (publicatiebias?) Macaskill, Walter, Irwig: A comparison of methods to detect publication bias in meta-analysis (Statistics in Medicine 2001) Begg’s rank correlation Egger regression Funnel plot regression

Test for publication bias Begg’s correlation: gebaseerd op (Kendall’s) correlatie tussen gestandaardiseerde treatment effect en variantie van het treatment effect Begg en Mazumdar (1994): redelijke power als aantal artikelen  75, “moderate” power voor n ≈ 25 Egger: regressie van het gestandaardiseerde treatment effect op de precisie (1/se). Is de intercept = 0? Kritiek: verklarende variabele alleen te schatten Funnel regressie: regressie van treatment effect op n. Is de regressiecoëfficiënt = 0?

Testen voor asymmetrie van de funnel plot Cimetidine data: P =0.63 (Egger) Over het algemeen lage power voor alle testen. Funnel plot regression heeft de voorkeur. PBA: publication bias assessment Hoeveel niet gepubliceerde trials (met gemiddeld geen effect) zijn er nodig om het positieve effect te niet te doen? (hier: 116)

Test voor heterogeniteit Visueel met behulp van de Forest plot Cochran’s Q: Chi-kwadraattoets kijkt of spreiding tussen de effecten (hier: OR’s) groter is dan je op basis van toeval mag verwachten als de studies uit dezelfde populatie (met hetzelfde effect) afkomstig zijn. Galbraith plot Voor de data uit META P = 0,8

Galbraith plot in META Schaal voor de OR “homogeniteits”gebied 95 % BI voor de gepoolde schatting (i.h.a. niet gelijk aan homogeniteitsgebied) Gepoolde schatting

Pooled estimate voor OR Zonder heterogeniteit: Fixed effects analyse Mantel-Haenszel Peto * Gebaseerd op Observed – Expected events * Voorkeur bij slecht gevulde cellen Met heterogeniteit: Random effects analyse DerSimonian and Laird P < 0,001 Fisher’s inverse Chi-kwadraat: -2ln(pi) = 89,8: P < 0,001

Voorbeeld in R (aangevulde data) Fixed effects: Mantel-Haenszel OR =1.85 95% CI ( 1.45,2.38 ) Test for heterogeneity: X^2( 14 ) = 52.04 ( p-value 0 ) Random effects ( DerSimonian-Laird ) meta-analysis Summary OR= 2.32 95% CI ( 1.36, 3.97 ) Estimated random effects variance: 0.75

Verfijningen Sensitiviteitsanalyse Meta regressie: gewogen regressie van ln(OR) tegen verklarende variabelen op geaggregeerd niveau Als alle informatie op individueel niveau beschikbaar zou zijn gebruik dan hierarchische modellen (“multilevel”-analyse)

Volgende keer: Woensdag 18 november Zaal 16 12 – 13 uur Statistische model? Wat moet ik daarmee?