Pneumokokkeninfecties

Geschiedenis 1881 Microbe septicémique du salive (Pasteur) / Micrococcus pasteuri (Sternberg) ± 1890 pneumococcus (belangrijkste verwekker van lobaire pneumonie) 1926 Diplococcus (gram pos diplokokken) 1974 Streptococcus pneumoniae (morfologie in kweekbodems)

Streptococcus pneumoniae Belangrijke verwekker van Acute otitis media en sinusitis Pneumonie Meningitis Zeldzame (minder frekwente) verwekker van Infectieuze endocarditis Septische arthritis Peritonitis Andere infectieuze ziektebeelden (spondylodiscitis,…)

Invasieve pneumokokkenziekte Veel zeldzamer dan kolonisatie Isolatie van S pneumoniae uit een normaal steriele site (bloed, pleuravocht of cerebro-spinaal vocht) 15 per 100.000 personen per jaar Hogere incidentie van pneumokokkenpneumonie 25 per 100.000 bij jonge volwassenen 280 per 100.000 per jaar bij ouderen Frekwenter bij pasgeborenen en kinderen tot leeftijd van 2 jaar + volwassenen > 65 j.

Incidentie (/100.000 kinderen) van invasieve pneumokokkeninfecties (IPD) bij kinderen in België (Bron: IPD studie 2002-2003).  

Microbiologische kenmerken Gram positieve kok met vermenigvuldiging in kettingen in vloeibaar milieu Catalase negatief Vorming van H2O2 via flavoenzyme-systeem (betere groei in aanwezigheid van een catalase-bron, zoals erythrocyten) Pneumolysine → groen pigment door afbraak van hemoglobine (groene rand op bloed-agarplaat) (“α-hemolyse”) Gevoeligheid aan optochine Lyse door galzouten Mogelijkheid van PCR identificatie (probe met rRNA sekwenties uniek voor S pneumoniae) Typisch extern polysaccharide-kapsel met covalente binding op peptidoglycaan en celwand (C-)-polysaccharide

Microbiologie Capsulaire polysacchariden + reactie met specifieke antistoffen (Quellung reactie door aglutinatie) basis voor onderverdeling in serotypes 90 serotypes Beperkt aantal serotypes verantwoordelijk voor grote meerderheid van invasieve pneumokokken-infecties

Invasive pneumococcal infections among 173 children ages 2 through 5 years (24-59 months), by serotype. Bottom bar represents proportion of total invasive infections in the cohort caused by each serotype. Top bar depicts cumulative proportion of invasive infections caused by serotypes represented by the bars to the left. Serotypes in the "other" category included 19 serotypes with three or fewer isolates. Two isolates could not be serotyped. (CDC)

-lactams e.g. amox-clav amoxicillin cefuroxime

Schematic diagram of the virulence factors of S. pneumoniae Microbiol Mol Biol Rev. 2001 June; 65(2): 187–207

Kolonisatie Ecologisch reservoir: kolonisatie van nasofarynx Frekwent: minstens 5-10 % bij gezonde volwassenen / 20-40 % bij gezonde kinderen / tot 40-60 % bij kleuters in crèches Seizoensgebonden (↑ in mid-winter) Vanaf leeftijd van 6 maanden met langdurig persisteren (Gray. J Infect Dis 1988; 158: 948-55) Korter persisteren van individueel serotype bij volwassenen: gemiddeld 2-4 weken (Ekdahl. Clin Infect Dis 1997; 25: 1113-7)

Kolonisatie Overdracht via druppelinfectie Verspreiding in crèches Alle situaties met nauw contact (RVT, gevangenissen,….) Niet beschouwd als besmettelijk, gezien frekwente kolonisatie + moeilijke, weinig frekwente progressie van kolonisatie naar invasieve ziekte (Musher. NEJM 2003; 348: 1256-66)

Invasieve pneumokokkenziekte Relatie tussen incidentie en leeftijdsgroepen niet veranderd sedert invoeren van antibiotica (vanaf 1950) Bacteriëmie bij ± 25 % van meestal pneumonie bij volwassenen Vermoedelijke ↓ invasieve infecties na invoering van geconjugeerd vaccin (Whitney. NEJM 2003; 348: 1737-46) Seizoensgebonden incidentie van infecties (otitis media/bacteriëmie) mogelijks door associatie met virale luchtweginfecties

Pathogenese Extracellulaire infectie Adhesie, kolonisatie en invasie Ontsnappen aan fagocytose Niet-capsulaire virulentiefactoren Activatie van complement en inflammatoire cytokines

Adhesie, kolonisatie en invasie Adhesie aan humane farynxmucosa-cellen Specifieke interactie tussen bacteriële adhesines (pneumococcal surface adhesin A en choline-bindende eiwitten) en epitheliale celreceptoren (epitheliale glycoconjugaten met disaccharide GlcNAcb1-4Gal of asialo-GM glycolipide) Hogere adhesie-capaciteit bij transparante vs opake kolonies (phase variation) Meer productie van phosphorylcholine en choline bindend eiwit A Betere adhesie aan farynxepitheel, terwijl opake kolonies met meer expressie van kapselpolysaccharide virulenter blijken bij intraperitoneale inoculatie

Adhesie, kolonisatie en invasie Kolonisatie frekwent (zeer succesvol mechanisme) 2 mechanismen van invasie Per continuitatem kolonisatie van luchtwegen Penetratie van mucosale barrières Snelle ciliaire klaring na progressie in buis van Eustachius, sinussen en bronchi Mogelijkheid van infectie bij gestoorde ciliaire klaring Oedeem tgv allergie of virale infectie met obstructie van buis van Eustachius of ostium van paranasale sinus ↓ ciliaire klaring door rechtstreekse beschadiging van trilhaar (roken of intercurrente virale infectie)

Adhesie, kolonisatie en invasie Invasie door penetratie van mucosale barrières Interactie van choline bindend eiwit A met polymere immunoglobuline receptor op oppervlakte van epitheliale/mucosale cellen Endocytose Transport doorheen cel Release doorheen interne membraan Quorum sensing: phase switch bij bereiken van kritische densiteit  switch naar virulentere vorm (opake naar transparante kolonies) Invasie van de bloedstroom → CNS invasie door interactie met receptor voor PAF (platelet activating factor, ↑ bij inflammatie) mogelijks in plexus chorioideus)

Schematic diagram of the virulence factors of S. pneumoniae Microbiol Mol Biol Rev. 2001 June; 65(2): 187–207

Ontwijken van fagocytose Slechte ingestie en killing door neutrofielen (PMN) en macrofagen in afwezigheid van kapsel-specifieke antistoffen (immunologisch naiëve gastheer) Kapsel beschermt tegen fagocytose Afwezigheid van receptoren op fagocytaire cellen om kapselpolysacchariden te herkennen Electrochemische krachten die fagocyterende cellen afstoten Maskeren van antistoffen tegen celwandbestanddelen en C3b, die zich onder het kapsel binden Inactivatie van complement

Ontwijken van fagocytose: rol van oppervlakte-eiwitten PspA preventie van depositie en activatie van C3b door interferentie met complement factor B PspC Binding van complement factor H → blokkeren van activatie complement cascade Interruptie van kapselproductie (via transposon mutagenese) → verlies van virulentie Goede relatie tussen absolute hoeveelheid anti-capsulaire antistoffen en protectie tegen invasieve infectie met serotypes S pneumoniae in dierexperimentele modellen

Niet-capsulaire virulentiefactoren Pneumolysine, oppervlakte-eiwitten, auto-lysine Knock-out van één of > factoren (genetically engineered mutanten) → virulentieverlies Immunisatie met gezuiverde virulentiefactor beschermend in dierexperimentele modellen met slechts indirecte argumenten voor bescherming bij de mens

Pneumolysine Geproduceerd door alle S pneumoniae serotypes Thiol-geactiveerd toxine Insertie in lipid bilayer van celmembranen door interactie met cholesterol Cytotoxisch voor fagocyten en respiratoire epitheliale cellen Triggert inflammatie door complement-activatie + inductie TNFα en IL-1

Pneumolysine Injectie van pneumolysine in long → alle histologische afwijkingen van pneumonie Dierexperimenteel duidelijke bescherming door voorafgaandelijke immunisatie of verminderde virulentie bij infectie met stammen zonder pneumolysine-productie Minder progressie naar bacteriëmie bij aanwezigheid van anti-pneumolysine-antistoffen

Pneumococcal surface protein A (PspA) Aanwezig op oppervlakte van ± alle pneumokokkenstammen Antifagocytair, vermoedelijk door blokkeren van depositie van complement Zelfde bewijsvoering over virulentie als voor pneumolysine (knockout + protectief effect van immunisatie) Goede kandidaat voor vaccin-ontwikkeling

Pneumococcal surface adhesin A Universeel bij pneumokokken met beperkte antigenische variabiliteit (highly conserved) Belangrijke rol in adhesie aan nasofarynx-mucosa (attachment) + andere mechanismen Minder risico op otitis media door specifieke antistoffen

Autolysine Rol in remodeling van bacteriële celwand Vrijstelling van peptidoglycaan-fragmenten uit celwand  sterkere complementactivatie Pneumolysine  directe weefseltoxiciteit Stammen zonder autolysine minder virulent in dierexperimentele modellen + beperkt protectief effect van anti-autolysine

Niet-capsulaire virulentiefactoren Neuraminidase Enzymatische werking op siaalzuur op mucosale membraan met expositie van GlcNAc-Gal  facilitatie van S pneumoniae adhesie Hyaluronidase Rol in pathogenese niet duidelijk

Pathogenese Extracellulaire infectie Adhesie, kolonisatie en invasie Ontsnappen aan fagocytose Niet-capsulaire virulentiefactoren Activatie van complement en inflammatoire cytokines

Activatie van complement en inflammatoire cytokines Beperkte productie van exotoxines (pneumolysine), in tegenstelling tot S pyogenes Pathologie door inductie van inflammatoire response door celwandbestanddelen (peptidoglycaan-fragmenten) en pneumolysine bij immunologisch naiëve gastheer Complementactivatie Leukocytaire stimulatie via toll-like receptors Complementactivatie via alternative pathway door teichoïnezuur en peptidoglycaan-fragmenten Inflammatie (bv in de hersenvliezen) uitlokbaar door deze bestanddelen alleen, vergelijkbaar met klinische infectie tgv bacteriële infectie met S pneumoniae

Complementactivatie en inductie van inflammatoire cytokines Peptidoglycaan (PG)-fragmenten + teichoïnezuur > kapsel-polysaccharide 2de type van activatie met C5a-vrijstelling  PMN mobilisatie (chemo-attractie) Interactie van PG/teichoïnezuur met CD14  stimulatie van toll-like receptor 2 Interactie van pneumolysine met toll-like receptor 4  intra-cellulair signaal via NF-kappa B (NF-КB)  Upregulatie productie inflammatoire cytokines (IL-1, IL-6, TNF-)

Intensiteit van inflammatoire response bepaalt risico op multipel orgaan falen ARDS Acute nierinsufficiëntie Septische shock Leverfalen Septische encefalopathie

Host defense Anticapsulaire antistoffen essentiëel Weinig evidentie voor rol van antistoffen tegen andere bacteriële bestanddelen Verschijnen 5-8 dagen na begin van infectie (gecorreleerd met natuurlijk verloop van koortsvrij worden zonder antibiotica) Faciliteren fagocytose en killing door PMN en macrofagen (opsonisatie) Geen absolute correlatie tussen titers tegen specifieke serotypes S pneumoniae en bescherming enerzijds en afwezigheid van antistoffen en risico anderzijds O.a bij ouderen (mogelijk probleem van aviditeit = efficiëntie van antistoffen) Geen hoge prevalentie van anticapsulaire antistoffen (tot ± 30 % van actieve beroepsbevolking)  meeste mensen vatbaar voor invasieve pneumokokkeninfectie Mogelijke bescherming door antistoffen tegen pneumolysine en pneumococcal surface adhesin A

Host defense Milt belangrijke rol in klaring van niet-geopsoniseerde pneumokokken uit bloedstroom Trage passage van bloed doorheen milt Verlengde contacttijd van bloed met reticuloendotheliale cellen Vb: risico op pneumokokken bacteriëmie of meningitis x 100 bij kinderen met sikkelcelziekte (hemoglobinopathie)

Verhoogde vatbaarheid voor pneumokokkeninfectie Deficiënte antistofvorming Primair Congenitale agammaglobulinemie Common variable (verworven) hypogammaglobulinemie Selectieve IgG subklasse deficiëntie Secundair Multipel myeloom Chronische lymfatische leukemie Lymfomen HIV infectie

Verhoogde vatbaarheid voor pneumokokkeninfectie Deficiënte complement-pathway (primair of secundair) Verminderde of afwezige productie van C1, C2, C3 of C4 Onvoldoende PMN (in absoluut aantal) Primair Cyclische neutropenie Secundair Drug induced (chemotherapie) Aplastische anemie

Verhoogde vatbaarheid voor pneumokokkeninfectie Slechte PMN functie Alcoholisme Levercirrhose Diabetes mellitus Behandeling met glucocorticoïden Nierinsufficiëntie Slechte klaring van pneumokokken-bacteriëmie Primair Congenitale hypo- of asplenie Secundair Splenectomie Sikkelcelziekte (auto-splenectomie)

Verhoogde vatbaarheid voor pneumokokkeninfectie Onduidelijke oorsprong en/of multifactoriëel Jonge kinderen en ouderen Behandeling met glucocorticoïden Malnutritie Levercirrhose Nierinsufficientie Diabetes mellitus Alcholisme Vermoeidheid, expositie aan koude en stress

Verhoogde vatbaarheid aan pneumokokkeninfecties Verhoogde expositie Crèches, kinderopvangcentra Militaire trainingskampen Gevangenissen Opvangcentra voor daklozen Voorafgaandelijke respiratoire infectie Influenza en andere virale luchtweginfecties Inflammatoire pathologie Roken, asthma en COPD

Streptococcus pneumoniae Belangrijke verwekker van Acute otitis media en sinusitis Pneumonie Meningitis Zeldzame (minder frekwente) verwekker van Infectieuze endocarditis Septische arthritis Peritonitis Andere infectieuze ziektebeelden (spondylodiscitis,…)

Acute otitis media (AOM) Verwekkers: S pneumoniae > non typable Haemophilus influenzae > Branhamella catharrhalis Steeds dezelfde frekwentiedistributie van pathogenen in studies bij kinderen tussen 6 maanden en 4 j oud S pneumoniae 40-50 % van microbiologisch (via paracentese = punctie van middenoorvocht doorheen trommelvlies) gedocumenteerde gevallen 30-40 % van alle klinische diagnoses AOM

Diagnostische criteria en klinische evolutie AOM meestal plots begin Middenooreffusie met uitpuilend trommelvlies, beperkte of afwezige mobiliteit trommelvlies, otorrhee, lucht/vochtniveau achter trommelvlies Tekenen van middenoorinflammatie (trommelvlieserytheem of otalgie) Ernstige AOM: koorts > 38.5°C en matige tot ernstige oorpijn Niet-ernstige ziekte: milde oorpijn en koorts < 38.5°C in laatste 24 uur Spontane resolutie (zonder antibiotica) In 90 % infecties door Moraxella catarrhalis 50 % bij Haemophilus influenzae Slechts 20 % bij pneumokokken

gaatje in het trommelvlies perforatie van het trommelvlies met loopoor ophoping van lijmachtige vloeistof achter trommelvlies Trommelvliesbuisje in oor

AOM: behandeling Tympanocentese bij ernstige oorpijn, toxiciteit Onvoldoende antwoord op antibiotherapie Ontwikkeling van AOM onder in principe adequate antibiotica Bij mogelijke suppuratieve complicaties Onvoorspelbare microbiologie (neonaten en immuungecompromitteerde kinderen) In vele gevallen van milde AOM afwachtende houding gedurende enkele dagen, gezien hoge kans op spontane resolutie  enkel analgetica type paracetamol Antibiotica bij ernstige ziekte of bij milde vormen met persisterende symptomen na 48-72 uur louter symptomatische benadering

Pneumonie Acuut begin met hoesten, koorts en rillingen, zweten, kortademigheid Symptomen meer uitgesproken bij jongere vs oudere patiënten Koorts + tachycardie + versnelde ademhaling (normale ademhalingsfrekwentie 16/min) Bij bejaarden niet zelden atypische beelden zonder duidelijke koorts of zelfs hypothermie

Community-acquired pneumonie (CAP) Frekwentiedistributie pathogenen bij CAP > 65 j (CAP 2): S. pneumoniae. H. influenzae. Moraxella catharralis. (S. aureus en Gram neg bacillen). Vaak weinig of geen (20%) koorts Soms infiltraat slechts duidelijk(er) na correctie van deshydratatie Sputumcultuur slechts positief in 25% maar geen duidelijke bijdrage in behandelingsplan.

Health-care associated pneumonia= nosocomiale pneumonie buiten het ziekenhuis “community” (CAP) Health Care Associated Pneumonia ziekenhuis (nosocomiale pneumonie) IZ (ventilator geassocieerde pneumonie) rust- of verpleeghuis (rusthuispneumonie)

Toename “grijze zone” ziekenhuis-gemeenschap Health care associated pneumonia/nosocomiale pneumonie buiten het ziekenhuis Toename “grijze zone” ziekenhuis-gemeenschap Veroudering bevolking, toename (dependente) rusthuispopulatie Verschuiving hospitalisatie naar semi-ambulante behandeling (dagkliniek, short stay, vervroegd ontslag) bv. neutropene fase thuis Verbreding van het spectrum van populatie ‘at risk’: hemodialyse (ook ouderen), transplantatiepatiënten, oncologie, immunomodulerende therapie (bv. reumatoïede arthritis)

Pneumococcal pneumonia

Pneumococcal pneumonia

Dr. P. Jordens, O.L.V. Ziekenhuis, Aalst

Dr. P. Jordens, O.L.V. Ziekenhuis, Aalst

Pneumococcal meningitis This is another frame from the subarachnoid space. Note the inflammatory cells hugging the wall of this little venuole. In this picture, you should be able to see clearly the type of cell making up the majority of the infiltrate. What is it? If you look closely at your own slide, you may even be able to see some of the organisms in the poly's. 

Hoe uit zich meningitis? Bij kinderen, jongeren en volwassenen kunnen gelijktijdig of apart verschillende symptomen optreden : hoofdpijn, koorts braken nekstijfheid gewrichtspijnen neiging om licht te vermijden (fotofobie) rode vlekken verwardheid, slaapdronken zijn, coma.

Hoe uit zich meningitis? Bij baby’s minder duidelijke symptomen: ernstige koortsopstoten, soms met stuiptrekkingen braken huiduitslag (rode vlekken) gedragswijzigingen: eten weigeren, prikkelbaarheid kreunen lusteloosheid verwardheid moeizaam wakker worden. Meningitis evolueert in 1 à 2 dagen, zelfs in enkele uren.

Acute bacteriële meningitis: microbiologie. Leeftijdsafhankelijke frekwentiedistributie van pathogenen neonati < 1 maand: groep B streptokokken, E. coli, Enterobacteriaceae, L. monocytogenes, enterokokken baby’s 1-3 maand: S. pneumoniae, N. meningitidis, groep B streptokokken, E. coli, H. influenzae kinderen, volwassenen (3 maanden –50 j.): vooral S. pneumoniae en N. meningitidis H. influenzae als traditioneel klassiek pathogeen van kleutermeningitis ± verdwenen tgv systematische vaccinatie (Act Hib).

Acute bacteriële meningitis: microbiologie. Volwassenen > 50 j of of op elke leeftijd bij comorbiditeit (alcoholisme, debiliterende ziekte, verminderde cellulaire immuniteit): S. pneumoniae, N. meningitidis + terug Listeria indekken + Gram negatieve bacillen HIV/AIDS: cryptokokken, S. pneumoniae, M. tuberculosis, Listeria Na neurochirurgie: S. aureus, coagulase-negatieve stafylokokken, Gram negatieve, incl. Pseudomonas aeruginosa

Diagnostiek Klinisch vermoeden = urgentie Snelle plaatsing van infuus met bloedkweek Bij patiënten met coma of focale tekenen (epilepsie, parese,…) geen lumbale punctie (LP) gezien risico op inklemming Bij patiënten met redelijk bewaard sensorium en zonder focale tekenen LP Troebele liquor met hoog eiwitgehalte, gedaalde glucose en  leukocyten (neutrofielen) cultuur

Behandeling acute bacteriële meningitis IV hooggedoseerde antibiotica met activiteit op alle mogelijke verwekkers (meningo- en pneumokokken) 3de generatie cefalosporine zoals ceftriaxone Tegelijkertijd bij vermoeden van pneumokokkenmeningitis hooggedoseerde steroiden gedurende enkele dagen  inflammatie en daaruit voortvloeiende neurologische sekwellen

Acute bacteriële meningitis: prognose. Invasieve meningokokkenziekte: Westers geïndustrialiseerd land: 7 % bij meningitis, 19 % bij zuivere sepsis hoge mortaliteit bij sepsis (70 %) in ontwikkelingsland mogelijk hogere mortaliteit bij serotype C (11 %) vs B (5 %) Pneumokokkenmeningitis: hogere mortaliteit (20-25 %) dan meningokokkenmeningitis meer neurologische sekwellen

-lactams e.g. amox-clav amoxicillin cefuroxime

After JJ. Schentag Clinical Infectious Diseases 2001

PK-PD -lactam: Time-dependent MIC mg/l 2 1 0,5 8 Tijd 16

Serum concentration (mg/L) AUGMENTIN SR provides greater T>MIC than equivalent immediate release 30 Amoxicillin 875 mg b.i.d. (all immediate release) 25 Amoxicillin 2000 mg b.i.d. (all immediate release) 20 AUGMENTIN SR 2000/125 mg b.i.d. (1125 mg immediate release + 875 mg sustained release amoxicillin) Serum concentration (mg/L) 15 PK/PD: Sustained-release technology enhances PK vs. conventional dosing Only the novel sustained-release technology of AUGMENTIN SR allows the increase in T>MIC, leading to increased bacterial eradication. An increase in immediate-release amoxicillin to 2000 mg increases the initial serum concentration, but does not extend the bacterial killing time sufficiently to ensure maximal bacterial killing of resistant strains. It is the novel sustained-release design of AUGMENTIN SR that extends the time of therapeutic activity for amoxicillin to cover these strains. 10 5 4 mg/L 35% 49% 26% 2 4 6 8 10 12 Time (h) 1Kaye CM, Allen A, Perry S, et al. Clin Ther 2001; 23: 578–584.

pharmacokinetics and b-lactams: resistance development Highest MIC of population Lowest MIC of population Van Eldere, 2001

pharmacokinetics and b-lactams: resistance development Van Eldere, 2001

Evolution of S. pneumoniae resistance rates in Belgium

Interpretatie van β-lactam resistentie bij pneumokokken Targetmodificatie in PBP → verminderde affiniteit van β-lactam voor bindingsplaats. Penicilline-S = MIC < 0.1 µg/ml; peni-I = 0.1- <2 µg/ml; R vanaf 2 µg/ml Liever spreken van “verminderde gevoeligheid” dan van resistentie → op te lossen door PK/PD optimalisering

Macrolide Aminoglycosiden

Macroliden:resistentie-mechanismen. Ribosomiaal: targetmodificatie (door mutatie in erm gen; MLSB fenotype) in de binding site voor macroliden (50 S subunit van ribosomiale complex) → hooggradige resistentie (belangrijke MIC-toename), geassocieerd met klinisch falen + kruisresistentie voor alle macroliden. Effluxmechanisme (actief antibiotica uit cel pompen) (mef gen of M fenotype) → laaggradige resistentie (beperkte toename in MIC), niet of veel minder geassocieerd met klinisch falen + bewaarde gevoeligheid voor clindamycine en miokamycine Resistentie tgv ribosomiale targetmodificatie meer prevalent in Europa (o.a ook in België); effluxmechanisme meer prevalent in VS.

Evolutieve resistentie In VS onder invloed van/geassociëerd aan invoeren/intensifiëren van vaccinatie met 7-valent geconjugeerd pneumokokkenvaccin bij kinderen < 2 jaar uiteenlopende effecten ↓ incidentie van invasieve pneumokokkeninfecties in doelvaccinatiegroep ↓ incidentie van invasieve pneumokokkeninfecties in niet gevaccineerde volwassenengroepen (duidelijkst in >65 j = risicogroep met hogere incidentie + grootouders die voor de kleine kinderen zorgen Shift naar serotypes, niet ingedekt in het vaccin: shift van 19F naar 19A 19A clone met gecombineerde resistentiemechanismen (mef + erm) met belangrijke multiresistentie

Invasive pneumococcal infections among 173 children ages 2 through 5 years (24-59 months), by serotype. Bottom bar represents proportion of total invasive infections in the cohort caused by each serotype. Top bar depicts cumulative proportion of invasive infections caused by serotypes represented by the bars to the left. Serotypes in the "other" category included 19 serotypes with three or fewer isolates. Two isolates could not be serotyped. (CDC)

Vaccinatie 23-valent polysaccharide vaccin Niet actief onder leeftijd van 2 jaar Enkel inductie van anti-capsulaire antistoffen Geen of beperkte memory functie Risicogroepen Relatieve bescherming: niet tegen pneumonie of AOM maar wel tegen ernstige complicaties (bacteriëmie met sepsis) Geconjugeerd 7-valent vaccin (Prevnar) Immunogeen met memory functie Efficiënt in hoogst-risicogroep < 2 jaar

Rates of Invasive Pneumococcal Disease among Children under Five Years Old, According to Age and Year. NEJM Whitney et al. 348 (18): 1737, Figure 2     May 1, 2003

Annual Incidence of Invasive Disease Caused by Penicillin-Susceptible and Penicillin-Nonsusceptible Pneumococci among Children under Two Years of Age, 1996 to 2004.

Annual Incidence of Invasive Disease Caused by Penicillin-Nonsusceptible Pneumococci in Persons Two Years of Age or Older, 1996 to 2004.