Basale insuline versus andere insulineregimes Een vergelijking van insulineregimes op basis van behandelrichtlijnen, klinische studies en DMT1 clampstudies

Glucose homeostase insuline glycogenese glycogenolyse gluconeogenese Spieropbouw Eiwitafbraak Lipogenese Lipolyse glucose-opname insuline glycogenese glycogenolyse gluconeogenese Schematische weergave van de glucose homeostase en de effecten van endogeen insuline. De bloedglucoseconcentratie wordt voor een belangrijk deel gereguleerd door de glucose-output van de lever. Meer specifiek gebeurt dit door de regulatie van processen als glycogenese (aanmaak van glycogeen uit glucose), glycogenolyse (afbraak van glycogeen tot glucose) en gluconeogenese (nieuwvorming van glucose uit vet en eiwitten). Insuline, geproduceerd en uitgescheiden door de bètacellen van de Eilandjes van Langerhans in de pancreas (alvleesklier), speelt een zeer belangrijke rol bij de regulatie van de bloedglucose: Insuline stimuleert de opname van glucose in de perifere orgaansystemen (spier- en vetweefsel) Insuline remt de eiwit- en vetafbraak Insuline verlaagt de glucose output van de lever Uiteindelijk hebben al deze processen tot gevolg dat insuline de bloedglucoseconcentratie verlaagt. bloedglucose

Afname beta-cel functie Ongecontroleerde hyperglycemie Verstoorde glucose homeostase: diabetes mellitus type 2 DIAGNOSE 350 300 250 200 150 100 50 Post-prandiale glycemie Genetisch:1,2 Insulinedeficiëntie ↓ bèta-cel functie → ↓ insulinesecretie Glucose (mmol/ltr Nuchtere glycemie 250 200 150 100 50 Insulineresistentie Verkregen:1,2 Insulineresistentie ↑ hepatische glucose productie ↓ glucose opname perifere weefsels beta-cel functie (%) Relatieve Insuline level Afname beta-cel functie Obesitas IGT Diabetes Ongecontroleerde hyperglycemie Schematische weergave van de processen die optreden bij Diabetes mellitus type 2. De middelste figuur geeft aan wat er gebeurt op het niveau van de pancreas: er is een toename van insulineresistentie (meestal als gevolg van een verhoogd lichaamsgewicht of BMI). Als reactie hierop (om dit te compenseren) gaat de pancreas meer insuline aanmaken: de insulinesecretie neemt toe. Op deze manier wordt de insulineresistentie gecompenseerd, met als gevolg dat de bloedglucose toch goed onder controle blijft (zoals weergegeven in de bovenste figuur). Op een gegeven moment is de pancreas niet meer in staat om in de extra vraag naar insuline te voorzien, met als gevolg een geleidelijke (maar onomkeerbare) achteruitgang van de insulinesecretie over de tijd. Dit betekent dus dat uiteindelijk ook de type 2 patiënt volledig insulineafhankelijk wordt. De afname in insulinesecretie leidt tot een verstoring van de glucosehuishouding. Eerst loopt de prandiale bloed/plasma glucose op, later gevolgd door de nuchtere. Als deze waarden een bepaald punt overschrijden leidt dit tot klachten en (dus) tot de diagnose diabetes mellitus. Zonder adequate behandeling zullen de glucosewaarden blijven oplopen. Met alle gevolgen voor de micro- en macrovasculaire complicaties van dien. 1. Gerich JE. Contributions of insulin-resistance and insulin-secretory defects to the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Mayo Clin Proc 2003;78:447–56. 2. Weyer C, et al. The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. J Clin Invest 1999;104:787–94. 3. Dailey G. New strategies for basal insulin treatment in type 2 diabetes mellitus. Clin Ther. 2004;26:889-901. MACRO ↑ complicaties Klinische MICRO ↑ -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 Jaar 1. Gerich J. Mayo Clin Proc 2003;78:447–56; 2. Weyer C, et al. J Clin Invest 1999;104:787–94 Aangepast naar: Type 2 Diabetes BASICS. Minneapolis, Minn: International Diabetes Center, 2000

Intensieve behandeling: UKPDS Risicoreductie diabetes gerelateerde complicaties Microvasculair 25% p=0,0099 Retinopathie 21% p=0,015 Albuminurie 33% p=0,000054 Myocard- infarct 16% p=0,052 Diabetes gerelateerde eindpunten 12% p=0,029 Intensieve behandeling van nieuw gediagnosticeerde patiënten met diabetes mellitus type 2 geeft een significante risicoreductie op het ontwikkelen van micro- en macrovasculaire complicaties ten opzichte van patiënten die conventioneel behandeld worden. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837- 853. 5 10 15 20 25 30 35 Risicoreductie (%) UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853.

Intensieve behandeling Risicoreductie macrovasculaire complicaties RR 0,81 [0,73-0,91] NNT low risk : 14 NNT high risk: 7 Incidence Rate Ratio 0,1 0,2 0,5 1 2 10 Any macrovascular Type 1 diabetes (8 randomized comparisons) Type 2 diabetes (6 randomized comparisons) Cardiac Type 1 diabetes (7 randomized comparisons) Type 1 diabetes (4 randomized comparisons) Type 1 diabetes (2 randomized comparisons) Peripheral vascular Cerebrovascular Effect of intensified glycemic control on the risk for any type of macrovascular event and of cardiac, peripheral vascular, and cerebrovascular events in patients with type 1 and type 2 DM. Combined estimates from meta-analyses of randomized controlled trials. Een recente meta-analyse van zes studies met in totaal 4472 patiënten heeft aangetoond dat ook bij diabetes mellitus type 2 (DMT2) een intensieve behandeling van de hyperglycemie resulteert in een significante risicoreductie op macrovasculaire complicaties. Intensieve behandeling van de hyperglycemie bij DMT2 geeft een risicoreductie van 19% op het ontwikkelen van macrovasculaire complicaties, met name beroerte en perifeer vaatlijden. Het aantal patiënten met DMT2 dat intensief behandeld moet worden gedurende 10 jaar om 1 macrovasculair event te voorkomen (‘numbers needed to treat’ (NNT)) bedraagt 14 uitgaande van een incidentie van 4 per 100 patiëntjaren (low risk) en 7 uitgaande van een incidentie van 8 per 100 patiëntjaren (high risk). Stettler C. et al. Glycemic control and macrovascular disease in types 1 and 2 diabetes mellitus: meta-analysis of randomized trials. Am Hearth J 2006; 152:27-38. Stettler et al. Am Hearth J 2006; 152:27-38

Bewerkt naar: Heine et al. BMJ 2006; 333:1200-1204 Onvoldoende tijdige therapeutische intensivering 100 Leefstijl 1 OAD 2 OAD Insuline + OAD 9 ß-cel functie (%) 8 HbA1c (%) 7 6 De traditionele benadering voor verlaging van de bloedglucose bij patiënten met diabetes mellitus type 2 bestaat uit een opeenvolging van leefstijlinterventie, orale medicatie en een combinatie van orale medicatie en insulinetherapie (met of zonder orale bloedglucoseverlagende middelen). Deze strategie resulteert meestal in steeds terugkerende glycemische deregulering, waarbij het wordt getolereerd dat het HbA1c van de patiënt (ver) boven het behandeldoel ligt voordat de volgende stap wordt genomen. Dit geleidelijk afbuigen van ´de zaagtand´ naar boven, maakt het steeds lastiger of onmogelijk om de bloedglucosewaarde van de patiënt binnen de normo-glycemische range te krijgen. Intensiveren van de behandeling is de regel, niet de uitzondering. Heine RJ et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes. BMJ 2006; 333:1200-1204. 5 Tijd (jaren) diagnose ß celfunctie HbA1c Bewerkt naar: Heine et al. BMJ 2006; 333:1200-1204

Insulineregimes in de nieuwe NHG-standaard Basaal + 3 bolus OAD+ 1dd basaal D&E metformine 2 OADs 2dd basaal of MIX Stap 3: Voeg eenmaal daags insuline toe aan orale bloedglucose verlagende middelen Deze slide geeft de nieuwe NHG-standaard schematisch weer. In stap 3 wordt insuline geïntroduceerd, waarna bij onvoldoende effect in stap 4 wordt overgegaan op een volledig insulineregime. Een viermaal daags schema (basaal/bolus) geeft meer flexibiliteit en sluit theoretisch beter aan bij de pathofysiologie. Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G, Goudswaard AN, Uitewaal PJM, Van der Does FEE, Heine RJ, Van Ballegooie E, Verduijn MM, Bouma M. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2; Tweede herziening. Huisarts Wet 2006;49(3):137-52. Een viermaal daags schema geeft meer flexibiliteit en sluit theoretisch beter aan bij de pathofysiologie. Rutten GEHM et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2; Tweede herziening. Huisarts Wet 2006;49(3):137-52

Consensus statement van ADA en EASD HbA1c  7% Metformine + bewegen / dieet Toevoegen 10 E middellangwerkend basale insuline ´s avonds of 10 E langwerkend basale insuline ´s ochtends of ´s avonds Toevoegen SU Toevoegen TZD Controleer (dagelijks) nuchter glucose en verhoog de dosering met 2 E per 3 dagen tot titratiedoel van 3,9-7,2 mmol/L Indien hypo´s dan dosering verlagen Dit overzicht geeft de consensus weer van de Europese en Amerikaanse Diabetes Associaties betreffende de behandeling van type 2 diabetes, gebaseerd op het bereikte HbA1c percentage. Indien na 3 maanden behandeling met metformine en leefstijlinterventie de glycemische controle onvoldoende is (HbA1c >7%), dient de volgende stap in de behandeling gezet te worden. Het toevoegen van een basale insuline is hierbij de meest effectieve therapie om de bloedglucose te laten dalen. Met het toevoegen van een basale insuline aan orale bloedglucose verlagende middelen bij patienten met diabetes mellitus type 2 resulteert in een effectieve behandeling van de basale hyperglycemie. Hierdoor wordt niet alleen de nuchtere bloedglucose genormaliseerd maar worden (indirect) ook de postprandiale glucosepieken aangepakt. Bewerkt naar: Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Sherwin R, Zinman B. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2006;29:1963-72. Bewerkt naar: Nathan et al. Diabetes Care 2006; 29:1963-1972

Waarom een basale insuline? Normaal HbA1c 5% 15 10 5 Basale hyperglycemie: ± 2% HbA1c Bloedglucose (mmol/L) 06:00 12:00 Postprandiale hyperglycemie: ± 1% HbA1c 18:00 24:00 Tijd van de dag (uur) Ongecontroleerde hyperglycemie HbA1c 8% Bloedglucose (mmol/L) Normaal HbA1c 5% 15 10 5 06:00 12:00 18:00 24:00 Tijd van de dag (uur) Controle basale hyperglycemie HbA1c 6,5% De rationale achter de voorkeur voor het toevoegen van een basale insuline aan de bestaande orale medicatie, zoals in de ADA-EASD richtlijnen, kan gevonden worden in deze analyse van professor Riddle. Uitgaande van een HbA1c van 5% bij gezonde personen, zal het HbA1c bij ongecontroleerde type 2 patiënten verhoogd zijn tot bijvoorbeeld 8%. De verhoging van het HbA1c (in dit geval met 3%) komt met name door een verhoging van de basale hyperglycemie, dus door een verhoogde nuchtere bloedglucose. Hierdoor gaat de patiënt al ongecontroleerd en met een te hoge bloedglucose de dag in, waardoor het gehele glucoseprofiel op een hoger niveau komt te liggen. Een mathematische berekening heeft uitgewezen dat ongeveer tweederde van de totale hyperglycemie wordt veroorzaakt door een ongecontroleerde basale hyperglycemie, en eenderde door de postprandiale pieken. Het is dus zaak eerst de basale hyperglycemie aan te pakken en onder controle te krijgen (eerst dient de nuchtere bloedglucose goed onder controle gebracht te worden). Hierdoor worden de pieken indirect ook aangepakt: het totale glucoseprofiel komt immers op een lager niveau te liggen. De mate van glycemische controle van een basale insuline ten opzichte van twee andere insulineregimes (driemaal daags maaltijdinsuline en tweemaal daags gemengde insuline) bij patienten die onvoldoende onder controle zijn met orale medicatie, is onderzocht in de 4T studie. Riddle M. The Treat-To-Target trial and related studies. Endocr Pract 2006; 12:71-79. Bewerkt naar: Riddle M. Endocr Pract. 2006; 12:71-79

Porcellati et al. Diabetes Care 2007; 30:1261-1263. Werkingsprofiel insuline glargine Resultaten van een clampstudie bij patiënten met DMT1 op dag 1 en dag 7 Glucose Infusion Rate after subcutaneous (s.c.) injection of insulin glargine in day-1 (o) and day-7 (●) studies. Resultaten van een gerandomiseerde, dubbelblinde, cross-over clamp studie bij 20 patiënten met DMT1. De observatieperiode bedroeg 32 uur. Het werkingsprofiel van insuline glargine werd bepaald op dag 1 (‘day 1’) en na een onderhoudsbehandeling van 6 dagen met insuline glargine (‘day 7’). Uit deze studie blijkt dat insuline glargine een vlak werkingsprofiel heeft met een werkingsduur van tenminste 24 uur. De werking van insuline glargine neemt tussen 24 en 32 uur geleidelijk af. Deze geleidelijke afname komt overeen met de geleidelijke werkingsintrede na injectie. Porcellati F. et al. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of the Long-Acting Insulin Analog Glargine After 1 Week of Use Compared With Its First Administration in Subjects With Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2007; 30:1261-1263. Porcellati et al. Diabetes Care 2007; 30:1261-1263.

Aantal hypoglycemieën bij DMT1 en DMT2 3500 3000 2500 2000 1500 1000 NPH Insuline glargine Hypoglycemie events per 100 patiëntjaren T1DM p=0,004 tussen behandelingen 6 7 8 9 10 HbA1c (LOCF) 200 150 100 50 Hypoglycemie events per 100 patiëntjaren T2DM p=0,021 tussen behandelingen “Insulin analogs with longer, nonpeaking profiles may decrease the risk of hypoglycemia compared with NPH insulin.1 Analyse van de data van 11 trials op patiëntniveau (n=5074) waarbij insuline glargine and NPH zijn vergeleken. De figuur geeft de associatie weer tussen het HbA1c percentage en het aantal bevestigde hypoglycemieën (bloedglucose < 3,6 mmol/L). Hypoglycemic rates zijn geanalyseerd middels negatieve binomiale regressie.2 Voor elk HbA1c percentage was het aantal hypoglycemieën lager bij het gebruik van insuline glargine dan bij NPH insuline: 9,1% (p<0,05) lager voor alle symptomatische hypoglycemische events, 26,6% (p<0,05) lager voor bevestigde hypoglycemische events en 30,0% (p=0,08) voor ernstige hypoglycemieën.2 (1) Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Sherwin R, Zinman B. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2006;29:1963-72. (2) Mullins P, et al. Negative binomial meta-regression analysis of combined glycosylated hemoglobin and hypoglycemia outcomes across eleven Phase III and IV studies of insulin glargine compared with neutral protamine Hagedorn insulin in type 1 and type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2007;29:1607−19 6 7 8 9 10 HbA1c (LOCF) Mullins P, et al. Clin Ther 2007;29:1607−19.

Werkingsprofiel glargine vs detemir Resultaten clampstudie bij patienten met DMT1 Resultaten van een gerandomiseerde, dubbelblinde, cross-over clamp studie bij 24 patiënten met DMT1. Het werkingsprofiel van insuline glargine en insuline detemir werd bepaald na een onderhoudsbehandeling van 2 weken met respectievelijk insuline glargine en insuline detemir. Hieruit blijkt dat de werkingsduur van insuline glargine 24 uur bedraagt, terwijl dat voor insuline detemir 15,5 tot 17,5 uur is. Dit valt af te leiden uit de glucose infusion rate (GIR) van beide basale insuline, zoals weergegeven op deze dia. In de eerste 12 uur is er geen verschil tussen insuline glargine en insuline detemir. Daarna neemt de werking van insuline detemir steeds verder af, zodat aan het eind van de 24 uur observatieperiode insuline detemir bij 87% van de patiënten volledig is uitgewerkt. Porcellati F. et al. Comparison of pharmacokinetics and dynamics of the long-acting insulin analogs glargine and detemir at steady state in type 1 diabetes: a double-blind, randomized, crossover study. Diabetes Care. 2007 Oct;30(10):2447-52. Porcellati et al. Diabetes Care 2007; 30:2447-2452.

Insulineregimes in de nieuwe NHG-standaard Basaal + 3 bolus OAD+ 1dd basaal D&E metformine 2 OADs 2dd basaal of MIX Stap 3: Voeg eenmaal daags insuline toe aan orale bloedglucose verlagende middelen Stap 4: Ga over op een volledig insulineregime Deze slide geeft de nieuwe NHG-standaard nog eens schematisch weer. In stap 3 wordt insuline geïntroduceerd, waarna bij onvoldoende effect in stap 4 wordt overgegaan op een volledig insulineregime Hierbij bestaat de keuze uit een insulineregime van tweemaal daags gemengde insuline (of basale insuline) of een volledig basaal/bolus regime. Een viermaal daags schema (basaal/bolus) geeft meer flexibiliteit en sluit theoretisch beter aan bij de pathofysiologie. Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G, Goudswaard AN, Uitewaal PJM, Van der Does FEE, Heine RJ, Van Ballegooie E, Verduijn MM, Bouma M. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2; Tweede herziening. Huisarts Wet 2006;49(3):137-52. Een viermaal daags schema geeft meer flexibiliteit en sluit theoretisch beter aan bij de pathofysiologie. Rutten GEHM et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2; Tweede herziening. Huisarts Wet 2006;49(3):137-52

Basale insuline + OAD vs gemengde insuline HbA1c aan einde van de studie 8 7,49% 7,15% 7 p=0,0003 6 5 Het toevoegen van eenmaal daags basale insuline aan bestaande orale medicatie (OAD) wordt in de NHG-Standaard en de ADA/EASD consensus statement aanbevolen als eerste stap bij het starten van insulinetherapie boven het starten met tweemaal daags gemengde insuline. Een van de studies waarbij een vergelijking is gemaakt tussen het toevoegen van eenmaal daags basale insuline (insuline glargine) aan OAD versus tweemaal daags gemengde insuline is de LAPTOP studie van Janka et al. 371 insuline naïeve patiënten met DMT2 niet goed onder controle op metformine + SU-derivaat werden 24 weken behandeld met: Eenmaal daags insuline glargine + glimepiride + metformine Tweemaal daags humane gemengde insuline 30/70 Insuline glargine + OAD geeft een significant sterkere daling van het HbA1c (van 8,85% bij baseline tot 7,15% aan het eind van de behandeling) dan tweemaal daags humane gemengde insuline (van 8,83% tot 7,49%). Ook het aantal patiënten met een HbA1c ≤ 7% is significant groter met insuline glargine + OAD dan met tweemaal daags gemengde insuline (49,4% versus 39,0%). Janka HU. et al. Comparison of basal insulin added to oral agents versus twice-daily premixed insulin as initial insulin therapy for type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28:254-259. 4 1dd glargine + OAD 2dd gemengde humane insuline Janka et al. Diabetes Care 2005; 28:254-259

Basale insuline + OAD vs gemengde insuline Aantal hypoglycemieën 12 1dd glargine + SU + metformine p<0,0001 10 2dd humane gemengde insuline 30/70 8 p<0,001 6 Episodes/patiëntjaar 4 2 p<0,05 De betere glycemische controle met insuline glargine + OAD resulteert niet in een toename van het aantal hypoglycemieën. Insuline glargine + OAD geeft ongeveer 50% minder symptomatische, nachtelijke en totaal aantal hypoglycemieën. Janka HU. et al. Comparison of basal insulin added to oral agents versus twice-daily premixed insulin as initial insulin therapy for type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28:254-259. alle symptomatisch nachtelijk Janka et al. Diabetes Care 2005; 28:254-259

Basale insuline + OAD vs gemengde insuline Insuline dosering (E/dag) Toename lichaamsgewicht (kg) 70 2,5 60 2 50 p=0,08 1,5 40 30 1 20 0,5 10 De totale dagdosering insuline is 28,2 IE in de insuline glargine + OAD groep en 64,5 IE in de gemengde insuline groep. In de insuline glargine + OAD groep is de gewichtstoename over de behandelperiode van 24 weken minder dan in de tweemaal daags gemengde insuline groep (1,4 kg versus 2,1 kg). Dit verschil is echter niet statistische significant (p=0,08). Janka HU. et al. Comparison of basal insulin added to oral agents versus twice-daily premixed insulin as initial insulin therapy for type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28:254-259. 1dd glargine + OAD 2dd gemengde humane insuline 1dd glargine + OAD 2dd gemengde humane insuline Janka et al. Diabetes Care 2005; 28:254-259

insuline-analoog + OAD Basale insuline + OAD vs gemengde insuline HbA1c aan eind van de studie 9 8 7,41% 6,91% 7 6 p<0,01 5 4 3 2 Een andere studie waarbij een vergelijking is gemaakt tussen het toevoegen van eenmaal daags basale insuline (insuline glargine) aan OAD versus tweemaal daags gemengde insuline is de studie van Raskin et al. 233 insuline naïeve patiënten met DMT2 niet goed onder controle op metformine + een ander oraal bloedglucose verlagend middel (OAD) werden 28 weken behandeld met: Eenmaal daags insuline glargine + metformine ± pioglitazone Tweemaal daags analoge gemengde insuline 30/70 + metformine ± pioglitazone In beide groepen vindt een significant daling van het HbA1c plaats ten opzichte van baseline. Deze daling is in de tweemaal daags gemengde insuline + OAD groep significant groter dan in de insuline glargine + OAD groep. Daarnaast geeft insuline glargine + OAD een significant sterkere daling van het nuchtere bloedglucose. Een mogelijke verklaring voor de verschillen in HbA1c reductie tussen de LAPTOP studie van Janka en de studie van Raskin zou de iets andere studieopzet kunnen zijn of het feit dat er in de studie van Raskin onvoldoende getitreerd is in de insuline glargine groep. Dit laatste zou af te leiden zijn uit het gegeven dat er significant minder hypoglycemieën in de insuline glargine groep optreden, zoals weergegeven in de volgende dia. Raskin P. et al. Initiating insulin therapy in type 2 Diabetes: a comparison of biphasic and basal insulin analogs. Diabetes Care 2005; 28:260-265. 1 1dd glargine + OAD 2dd gemengde insuline-analoog + OAD Raskin et al. Diabetes Care 2005; 28:260-265

Basale insuline + OAD vs gemengde insuline 1dd glargine + MET ± TZD 2dd 30/70 gemengde insuline-analoog + MET ± TZD Aantal hypoglycemieën 12 p<0,05 10 8 6 Episodes/patiëntjaar p<0,05 4 Insuline glargine geeft significant minder milde hypoglycemieën (aangetoond door een lage bloedglucose concentratie met of zonder symptomen). Raskin P. et al. Initiating insulin therapy in type 2 Diabetes: a comparison of biphasic and basal insulin analogs. Diabetes Care 2005; 28:260-265. 2 mild symptomatisch Raskin et al. Diabetes Care 2005; 28:260-265

insuline-analoog + OAD insuline-analoog + OAD Basale insuline + OAD vs gemengde insuline Insuline dosering (E/dag) Toename lichaamsgewicht (kg) 90 6 80 5 p<0,05 70 p<0,01 60 4 50 3 40 30 2 20 De totale dagdosering insuline is 51,3 IE in de insuline glargine + OAD groep en 78,5 IE in de gemengde insuline groep (p<0,05). In de insuline glargine + OAD groep is de gewichtstoename over de behandelperiode van 28 weken significant minder dan in de tweemaal daags gemengde insuline groep (3,5 kg versus 5,4 kg) (p<0,01). Raskin P. et al. Initiating insulin therapy in type 2 Diabetes: a comparison of biphasic and basal insulin analogs. Diabetes Care 2005; 28:260-265. 1 10 1dd glargine + OAD 2dd gemengde insuline-analoog + OAD 1dd glargine + OAD 2dd gemengde insuline-analoog + OAD Raskin et al. Diabetes Care 2005; 28:260-265

Overzicht basale vs gemengde insuline Vergelijking N Medicatie voor de studie Studieduur Baseline HbA1c Eindpunt HbA1c Afname nuchter glucose (mmol/L) Insuline dosering (E) Verandering gewicht (kg) 1. Janka et al. 1dd glargine +OAD 177 OAD 24 weken 8,85 7,15* 3,1* 28,2 1,4 2dd gemengde insuline (humaan) 187 8,83 7,49 2,2 64,5 2,1 2. Raskin et al. 117 28 weken 9,70 7,41* 6,2 51,3* 3,5* 2dd gemengde insuline (analoog) +OAD 116 9,80 6,91 78,5 5,4 3. Malone et al. 105 16 weken 8,7 7,8* 1,4* 53* 1,6* 7,4 0,9 57,7 2,3 4. Davies et al. 384 Gemengde insuline ±OAD 8,8 8,17 3,1 48,6 0,3 5. Hammer et al. 5045 12 weken 8,3 7,2 3,0 26,3 -1,5 Overzicht van 3 gerandomiseerde en 2 observationele studies van insuline glargine en gemengde insuline. De studie van Davies et al betreft een subanalyse van de AT.LANTUS studie van die patiënten die voorafgaand aan de studie onvoldoende onder controle waren op gemengde insuline (57,7% met orale bloedglucose verlagende medicatie). De studie van Hammer et al betreft een open, observationele studie met 5045 DMT2 patiënten. 1. Janka HU. et al. Comparison of basal insulin added to oral agents versus twice-daily premixed insulin as initial insulin therapy for type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28:254-259. 2. Raskin P. et al. Initiating insulin therapy in type 2 Diabetes: a comparison of biphasic and basal insulin analogs. Diabetes Care 2005; 28:260-265. 3. Malone et al. Combined therapy with insulin lispro Mix 75/25 plus metformin or insulin glargine plus metformin: a 16-week, randomized, open-label, crossover study in patients with type 2 diabetes beginning insulin therapy. Clin Therap 2004; 26:2034-2044. 4. Davies et al. Insulin glargine-based therapy improves glycemic control in patients with type 2 diabetes sub-optimally controlled on premixed insulin therapies. Diabetes Res Clin Pract. 2007 Nov 1; in press. 5. Hammer et al. Patients with type 2 diabetes inadequately controlled on premixed insulin: effect of initiating insulin glargine plus oral antidiabetic agents on glycaemic control in daily practice. Int J Clin Pract 2007; 61:2009-2018. * P <0,05 t.o.v. gemengde insuline 1. Janka et al. Diabetes Care 2005; 28:254-259 3. Malone et al. Clin Therap 2004; 26:2034-2044 2. Raskin et al. Diabetes Care 2005; 28:260-265 4. Davies et al. Diabetes Res Clin Pract 2007; in press 5. Hammer et al. Int J Clin Pract 2007; 61:2009-2018

Insulineregimes in de nieuwe NHG-standaard Basaal + 3 bolus OAD+ 1dd basaal D&E metformine 2 OADs 2dd basaal of MIX Stap 4: Ga over op een volledig insulineregime Deze slide geeft de nieuwe NHG-standaard nog eens schematisch weer. In stap 3 wordt insuline geïntroduceerd, waarna bij onvoldoende effect in stap 4 wordt overgegaan op een volledig insulineregime. Hierbij bestaat de keuze uit een insulineregime van tweemaal daags gemengde insuline (of basale insuline) of een volledig basaal/bolus regime. Een viermaal daags schema (basaal/bolus) geeft meer flexibiliteit en sluit theoretisch beter aan bij de pathofysiologie. Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G, Goudswaard AN, Uitewaal PJM, Van der Does FEE, Heine RJ, Van Ballegooie E, Verduijn MM, Bouma M. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2; Tweede herziening. Huisarts Wet 2006;49(3):137-52. Een viermaal daags schema geeft meer flexibiliteit en sluit theoretisch beter aan bij de pathofysiologie. Rutten GEHM et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2; Tweede herziening. Huisarts Wet 2006;49(3):137-52

% patiënten met HbA1c < 7% Basaal/bolus versus gemengde insuline % patiënten met HbA1c < 7% 80 P = 0,009 70 69 60 50 54 40 374 Patiënten met diabetes mellitus type 2 die onvoldoende onder controle waren op insuline glargine plus orale medicatie werden behandeld volgens een basaal/bolus insulineregime (eenmaal daags insuline glargine plus driemaal daags insuline lispro) of een insulineregime van driemaal daags gemengde insuline. Significant meer patiënten behalen een HbA1c < 7% in de basaal/bolus groep (69%) ten opzichte van de driemaal daags gemengde insuline groep (54%). Rosenstock J. et al. Advancing Insulin Therapy in Type 2 Diabetes, Previously Treated with Glargine Plus Oral Agents: Prandial Premixed (Lispro/ILPS) vs. Basal/Bolus (Glargine/Lispro) Therapy. Diabetes 2007; 56:A51 (abstract 196-OR). 30 glargine/lispro 3dd gemengde insuline Significant meer patiënten behalen een HbA1c < 7% in de basaal/bolus groep (69%) ten opzichte van de driemaal daags gemengde insuline groep (54%). Rosenstock J. et al. Diabetes 2007; 56:A51 (abstract 196-OR)

Consensus statement van ADA en EASD Voeg 2e en 3e injectie snelwerkend insuline toe op basis preprandiale bg NEE HbA1c  7% Metformine + bewegen / dieet Toevoegen 10 E middellangwerkend basale insuline ´s avonds of 10 E langwerkend basale insuline ´s ochtends of ´s avonds Toevoegen SU Toevoegen TZD HbA1c < 7% na 2-3 maanden? Continueer insulinebehandeling. Controleer HbA1c elke 3 maanden JA Als de nuchtere bg binnen het titratiedoel ligt, controleer bg voor lunch, diner en slapen gaan. Controleer (dagelijks) nuchter glucose en verhoog de dosering met 2 E per 3 dagen tot titratiedoel van 3,9-7,2 mmol/L Indien hypo´s dan dosering verlagen Als HbA1c blijvend > 7% is, controleer bg 2 uur na maaltijd en pas de dosering snelwerkend insuline aan Bg voor diner te hoog: + snelwerkend insuline bij lunch (start ± 4E en + 2E / 3d) Bg voor lunch te hoog: + snelwerkend insuline bij ontbijt (start ± 4E en + 2E /3d) Bg voor slapen te hoog: + snelwerkend insuline bij diner (start ± 4E en + 2E / 3d) HbA1c < 7% na 3 maanden? Dit schema geeft de consensus weer van de Europese en Amerikaanse Diabetes Associaties betreffende de behandeling van type 2 diabetes, gebaseerd op het bereikte HbA1c. Indien na 3 maanden behandeling met metformine en leefstijlinterventie de glycemische controle onvoldoende is (HbA1c >7%), dient de volgende stap in de behandeling gezet te worden. Het toevoegen van een basale insuline is hierbij de meest effectieve therapie om de bloedglucose te laten dalen. Met het toevoegen van een basale insuline aan orale bloedglucose verlagende middelen bij patienten met diabetes mellitus type 2 resulteert in een effectieve behandeling van de basale hyperglycemie. Hierdoor wordt niet alleen de nuchtere bloedglucose genormaliseerd, maar worden (indirect) ook de postprandiale glucosepieken aangepakt. Bewerkt naar: Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Sherwin R, Zinman B. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2006;29:1963-72. Bg = bloedglucose Bewerkt naar: Nathan et al. Diabetes Care 2006; 29:1963-1972

Basaal/bolus versus gemengde insuline “Premixed insulins are not recommended during adjustment of doses”.1 “Een viermaaldaags schema geeft meer flexibiliteit en sluit theoretisch beter aan bij de pathofysiologie, omdat men met dit schema de glucosepiek na elke maaltijd opvangt”.2 Premixed insulins are not recommended during adjustment of doses.1 Een viermaal daags schema geeft meer flexibiliteit en sluit theoretisch beter aan bij de pathofysiologie, omdat men met dit schema de glucosepiek na elke maaltijd opvangt.2 Nathan et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2006;29:1963-72. Rutten et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2; Tweede herziening. Huisarts Wet 2006;49(3):137-52. 1. Nathan et al. Diabetes Care 2006; 29: 1963-1972; 2. Rutten et al. Huisarts & Wetenschap 2006; 49:137-152

Vergelijking meerdere insulineregimes: 4T De 4T studie (Treating To Target in Type 2 Diabetes) is opgezet om te onderzoeken welk insulineregime de beste glycemische controle geeft bij patiënten met diabetes type 2 waarbij orale bloedglucose verlagende middelen onvoldoende effect geven. Bij 708 patiënten met diabetes type 2 onvoldoende onder controle (HbA1c gemiddeld 8,5%) op orale bloedglucose verlagende middelen (voornamelijk metformine gecombineerd met een SU-derivaat) worden drie insulineregimes toegevoegd aan de bestaande behandeling: tweemaal daags gemengde insulineanaloog, driemaal daags insuline aspart of eenmaal tot tweemaal daags insuline detemir. De resultaten na 1 jaar geven aan dat de afname van het HbA1c percentage significant minder is in de insuline detemir groep (afname 0,8%) ten opzichte van de afname in de gemengde insuline groep (afname 1,3%) en insuline aspart groep (afname 1,4%). Ook wat betreft het percentage patiënten met een HbA1c ≤ 6,5% is er een verschil tussen de groepen: 8,1% voor patiënten in de insuline detemir groep tegen 23,9% en 17% voor de insuline aspart respectievelijk gemengde insuline groep. Deze mindere glycemische controle met insuline detemir wordt gevonden ondanks het feit dat gedurende de studie 33,8% van de patiënten in deze groep insuline detemir tweemaal daags moest gaan injecteren en 17,9% na 24 weken driemaal daags insuline aspart aan de behandeling moest toevoegen. Holman R.R. et al. Addition of biphasic, prandial, or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes. N Engl J Med 2007; 357:1716-1730. Van de patiënten in de ‘insuline detemir’ groep moet 33,8% insuline detemir tweemaal daags injecteren. Na 24 weken moet 17,9% in de ‘insuline detemir’ groep een maaltijdinsuline aan de behandeling toevoegen. Holman R. et al. N Engl J Med 2007; 357:1716-1730

Vergelijking meerdere insulineregimes: 4T Gemengd Prandiaal Basaal 25 20 15 Events/patiënt/jaar 10 5 Insuline glargine is relatief piekloos en blijkt de langste en meest stabiele werkingsduur te hebben van de verschillende basale insuline preparaten.1 De werkingsduur en de piek van Insuline detemir liggen tussen die van insuline glargine en NPH insuline in.1 NPH insuline heeft een duidelijke piek en de farmacokinetiek van deze insuline kan erg wisselend zijn.1 1) McMahon G. et al. Intention to treat – Initiating insulin and the 4-T study. N Engl J Med 2007; 357:1759-1761 Het gemiddeld aantal hypoglycemieën (graad 2, symptomatisch met een bloedglucosewaarde lager dan 3,1 mmol/L; graad 3, ernstige hypoglycemie) is ook verschillend tussen de groepen: 5,7 events per patiënt per jaar in de gemengde insuline groep, 12,0 in de insuline aspart groep en 2,3 in de insuline detemir groep. Holman R.R. et al. Addition of biphasic, prandial, or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes. N Engl J Med 2007; 357:1716-1730. Hypoglycemie graad 2 of 3 Holman R. et al. N Engl J Med 2007; 357:1716-1730

Vergelijking meerdere insulineregimes: 4T Insuline glargine is relatief piekloos en blijkt de langste en meest stabiele werkingsduur te hebben van de verschillende basale insuline preparaten.1 De werkingsduur en de piek van Insuline detemir liggen tussen die van insuline glargine en NPH insuline in.1 NPH insuline heeft een duidelijke piek en de farmacokinetiek van deze insuline kan erg wisselend zijn.1 1) McMahon G. et al. Intention to treat – Initiating insulin and the 4-T study. N Engl J Med 2007; 357:1759-1761 Na 1 jaar behandeling was de relatieve verandering van het % HbA1c en de postprandiale glucose het hoogst in de prandiale groep terwijl de meeste verandering van nuchter plasma glucose werd waargenomen in de basale insuline groep. Patiënten in alle groepen kwamen over het algemeen aan, waarbij de prandiale groep een grotere toename in lichaamsgewicht vertoonde dan de bifasische groep en de bifasische groep weer meer dan de basale groep. Holman R.R. et al. Addition of biphasic, prandial, or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes. N Engl J Med 2007; 357:1716-1730. HbA1c 8,5% Nuchter plasma glucose 173 mg/dl Postprandiale glucose 227 mg/dl Lichaamsgewicht 85,8 kg Basaalwaarde Holman R. et al. N Engl J Med 2007; 357:1716-1730

Lessen van de 4T studie Gebaseerd op review in N Engl J Med naar aanleiding van de 4T studie De 4-T studie geeft duidelijke aanwijzingen dat prandiale en gemengde insuline suboptimale keuzes zijn bij de start van insuline therapie en dat gebruik hiervan patiënten waarschijnlijk onnodig blootstelt aan verhoogde kansen op hypoglycemie zonder enig klinisch voordeel. De aanbevelingen om met insuline te beginnen hoeven niet gewijzigd te worden als gevolg van deze studie. Bij patiënten met een HbA1c van meer dan 7% die al maximale doseringen van twee orale middelen krijgen, is de beste benadering om verder te gaan met metformine en een basale insuline. De effectiviteit van detemir is lager dan verwacht in deze studie en kan worden verklaard op basis van de farmacokinetiek van deze soort insuline – de halfwaardetijd is dosisafhankelijk en korter dan die van glargine. Insuline glargine is relatief piekloos en blijkt de langste en meest stabiele werkingsduur te hebben van de verschillende basale insuline preparaten.1 De werkingsduur en de piek van Insuline detemir liggen tussen die van insuline glargine en NPH insuline in.1 NPH insuline heeft een duidelijke piek en de farmacokinetiek van deze insuline kan erg wisselend zijn.1 1) McMahon G. et al. Intention to treat – Initiating insulin and the 4-T study. N Engl J Med 2007; 357:1759-1761 De 4-T studie geeft duidelijke aanwijzingen dat prandiale en gemengde insuline suboptimale keuzes zijn bij de start van insuline therapie en dat gebruik hiervan patiënten waarschijnlijk onnodig blootstelt aan verhoogde kansen op hypoglycemie zonder enig klinisch voordeel. De aanbevelingen om met insuline te beginnen hoeven niet gewijzigd te worden als gevolg van deze studie. Bij patiënten met een HbA1c van meer dan 7% die al maximale doseringen van twee orale middelen krijgen, is de beste benadering om verder te gaan met metformine en een basale insuline. De effectiviteit van detemir is lager dan verwacht in deze studie en kan worden verklaard op basis van de farmacokinetiek van deze soort insuline – de halfwaardetijd is dosisafhankelijk en korter dan die van glargine. McMahon G. et al. Intention to Treat — Initiating Insulin and the 4-T Study. N Engl J Med 2007; 357:1759-1761. McMahon G. et al. N Engl J Med 2007; 357:1759-1761

Werkingsprofiel insuline Schematische weergave werkingsprofiel verschillende insuline preparaten Insuline glargine is relatief piekloos en blijkt de langste en meest stabiele werkingsduur te hebben van de verschillende basale insuline preparaten.1 De werkingsduur en de piek van Insuline detemir liggen tussen die van insuline glargine en NPH insuline in.1 NPH insuline heeft een duidelijke piek en de farmacokinetiek van deze insuline kan erg wisselend zijn.1 1) McMahon G. et al. Intention to treat – Initiating insulin and the 4-T study. N Engl J Med 2007; 357:1759-1761 Schematische weergave van de werkingsprofielen van de verschillende humane en analoge insuline preparaten. De basale insulinepreparaten verschillen substantieel in hun farmacodynamisch profiel: Insuline glargine is relatief piekloos en blijkt de langste en meest stabiele werkingsduur te hebben. Insuline detemir heeft een werkingsduur die toeneemt met hogere doseringen. De werkingsduur en de piek van insuline detemir liggen ergens tussen die van insuline glargine en NPH insuline in. NPH insuline heeft een duidelijke piek in het werkingsprofiel en de farmacokinetiek van NPH insuline kan nogal wisselen. McMahon G. et al. Intention to Treat – Initiating Insulin and the 4-T Study. N Engl J Med 2007; 357:1759-1761. McMahon G. et al. N Engl J Med 2007; 357:1759-1761

Conclusie Behandelrichtlijnen adviseren het toevoegen van eenmaal daags basale insuline als volgende behandelstap indien orale medicatie onvoldoende glycemische controle geeft.1, 2 Insuline is de meest effectieve bloedglucose verlagende therapie.1 Gemengde insuline wordt niet geadviseerd als eerste keuze bij start insulinetherapie.1, 2 Basaal/bolus regime geeft meer flexibiliteit en sluit theoretisch beter aan bij de pathofysiologie van diabetes mellitus type 2.2 Insuline glargine is relatief piekloos en blijkt de langste en meest stabiele werkingsduur te hebben van de verschillende basale insuline preparaten.1 De werkingsduur en de piek van Insuline detemir liggen tussen die van insuline glargine en NPH insuline in.1 NPH insuline heeft een duidelijke piek en de farmacokinetiek van deze insuline kan erg wisselend zijn.1 1) McMahon G. et al. Intention to treat – Initiating insulin and the 4-T study. N Engl J Med 2007; 357:1759-1761 Behandelrichtlijnen adviseren het toevoegen van eenmaal daags basale insuline als volgende behandelstap indien orale medicatie onvoldoende glycemische controle geeft.1, 2 Insuline is de meest effectieve bloedglucose verlagende therapie.1 Gemengde insuline wordt niet geadviseerd als eerste keuze bij start insulinetherapie.1, 2 Basaal/bolus regime geeft meer flexibiliteit en sluit theoretisch beter aan bij de pathofysiologie van diabetes mellitus type 2.2 Nathan et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2006;29:1963-72. Rutten et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2; Tweede herziening. Huisarts Wet 2006;49(3):137-52. 1. Nathan et al. Diabetes Care 2006; 29: 1963-1972 2. Rutten et al. Huisarts & Wetenschap 2006; 49:137-152