Vulvovaginale candidiasis Orale vs lokale behandeling A.J. van Bekkum Groep 311111

Opbouw presentatie De patiënt NHG-standaard en Up-to-date PICO Zoekstrategie Cochrane search Bespreken artikel Cochrane: Beoordeling validiteit Beoordeling resultaat Beoordeling toepasbaarheid Discussie/ Conclusie Aanvullende literatuuronderzoek Aanvullende search secondary outcomes Epiloog

De patiënt Patiënten met een vulvovaginale candida. Vaginale of orale behandeling met antimycotica? Vraag: Waarom bij voorkeur vaginale antimycotica voorschrijven als de vrouw zelf voorkeur voor orale behandeling heeft? Orale behandeling lijkt mij veel makkelijker en patiëntvriendelijker dan vaginale behandeling. Veel patienten met vaginale candida: hoe behandelen. Vragen pten. Hoe sterk ontraden

NHG-standaard en UpToDate Orale behandeling uitsluitend als vaginale behandeling niet wordt verdragen of bij een sterke voorkeur van de vrouw.¹ NHG-standaard Fluor vaginalis We suggest use of oral fluconazole, given that most women consider oral drugs more convenient than those applied intravaginally² UpToDate ¹Nederlands Huisartsen Genootschap, NHG-Standaard Fluor vaginalis (Eerste herziening), augustus 2005. http://nhg.artsennet.nl/kenniscentrum/k_richtlijnen/k_nhgstandaarden/NHGStandaard/M38_std.htm#Inleiding, august 2005 ² Jack D Sobel, MD, Candida vulvovaginitis, september 2011. http://www.uptodate.com/contents/candida-vulvovaginitis

PICO Patients: woman with vulvovaginal candidiasis Intervention: oral treatment with anti-fungals Comparison: local treatment with anti-fungals Outcome: clinical cure Secondary outcome 1: adverse effects Secondary outcome 2: cost

Zoekstrategie Cochrane library Pubmed Embase

Cochrane search. Zoekterm: vulvovaginal candidasis Resultaten: 5 Cochrane reviews, 1 review relevant: Oral versus intravaginal-imidazole en triazole anti-fungal treatment of uncomplicated vulvovaginal candidiasis¹. Nurbhai M et al, January 2009 (review content assessed as up-to date 19 August 2007) Benodigde tijd zoeken en selecteren artikelen Cochrane library: 0.5 uur. ¹Nurbhai M, Grimshaw J, Watson M, Bond C, Mollison J, Ludbrook A. Oral versus intra-vaginal imidazole and triazole anti-fungal treatment of uncomplicated vulvovaginal candidiasis (thrush). Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4):CD002845. Review

Nurbhai M. et al Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4): Review. Artikel Cochrane Oral versus intravaginal-imidazole en triazole anti-fungal treatment of uncomplicated vulvovaginal candidiasis¹. Nurbhai M. et al Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4): Review. ¹Nurbhai M, Grimshaw J, Watson M, Bond C, Mollison J, Ludbrook A. Oral versus intra-vaginal imidazole and triazole anti-fungal treatment of uncomplicated vulvovaginal candidiasis (thrush). Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4):CD002845. Review

Beoordeling validiteit Adequaat Vraagstelling ja Zoekactie Selectieprocedure Kwaliteitsbeoordeling Beschrijving data-extractie Beschrijving belangrijkste kenmerken oorspronkelijke onderzoeken Omgang klinische en statistische heterogeniteit onderzoeken Statistische pooling De vraagstelling is adequaat en sluit volledig aan bij de geformuleerde PICO: O: relatieve effectiviteit IC: orale versus intra-vaginale therapie met antimycotica. P: vrouwen ouder dan 16 jaar met ongecompliceerde vulvovaginale candida De zoekactie is adequaat uitgevoerd: Er zijn adequate zoektermen gebruikt (Candidiasis-vulvovaginal [Mesh] en de tekstwoorden: butoconazole, clotrimazole, econazole, fenticonazole, fluconazole, isoconazole, itraconazole, miconazole, omoconazole, oxiconazole, terconazole en tioconazole) Fabrikanten worden aangeschreven of zij RCT’s wilden leveren die voldeden aan de inclusie-criterea. Er wordt gezocht in Medline, Embase en Cochrane Controlled Trials register, hiernaast cochrane sexually transmitted disease group specialised register of controlled triales, ENTRAl en Pubmed Hierbij werdt er een up-date search uitgevoerd in de grootste databases. Restricties: er zijn alleen restricties voor datum gebruikt, maar de keuze voor de datums wordt niet duidelijk verantwoord. Selectieprocedure -Het artikel heeft specifieke in- en exclusie criteria, welke voldoen aan de vraagstelling: -Deze wordt uitgevoerd door 2 onafhankelijke reviewers. Inclusiecriteria: Women (16 years or over) with uncomplicated vulvovaginal candidiasis.   The diagnosis of vulvovaginial candidiasis was confirmed mycologically (i.e. positive culture and/ or microscopy for yeast) Acute episode of the infection (less than 4 episodes in 12 months) Trials that randomized subjects with acute and chronic infections were included if the results for the subjects with acute infection were presented separately, or, if less than 20% of subjects had chronic vaginal candidiasis,. Solely involved subjects who were HIV-positive, pregnant, breast feeding or diabetic Exclusiecriteria: Kwaliteitsbeoordeling: Waarschijnlijk wel door onafhankelijke reviewers (zie vragen) Er wordt in de systematische review alleen gebruik gemaakt van Randomized Controlled Trials -allocation concealment (dit wordt ook nader uitgelegd, zie onder kopje data collection) De geïncludeerde studies werden beoordeeld op (minimale kwaliteitseisen): -blindering van de effectbeoordelaars (“”) -het resultaat van kwaliteitsbeoordeling per indivueel onderzoek zijn in het artikel terug te vinden.  Allocation concealment was gedaan als er gebruikt was van een vorm van gecentraliseerde randomisatie. (bv enveloppen) Random Allocation: als een random process was used (e.g) random numbers, of als de auteurs expiciet vermelden dat er gebruik was gemaakt van random allocation. Blindering van de effectbeoordeling is beoordeeld als plaatsgevonden als het expliciet in de tekst werdt vermeld. -Follow-up greater than 80% of subjects who were culture positive for yeast -random allocation of treatment (“”) Hiernaast worden de studies beoordeeld op: CCT’s zijn niet in de studie opgenomen en zijn dus ook niet beoordeeld. Beschrijving van de data-extractie: Het is onduidelijk of dit ook door 2 onafhankelijke reviewers is gedaan, maar tussen de regels door kun je uit de tekst opmaken dat dit wel is gebeurt. De methode van data-extractie is duidelijk weergegeven. Beschrijving van de belangrijkste kenmerken van de oorspronkelijke onderzoeken: -Interventie en controlebehandeling -Populatie (met relevante patientenkarakteristieken) Beschreven is: -Primaire uitkomsten -Onderzoeksontwerp (RCT) -Follow-up duur Omgang met klinische en statistische heterogeniteit Er is sprake van klinische homogeniteit maar soms statistische heterogeniteit. De onderzoekers gebruiken dan indien nodig het random effects model (indien chikwardaattoets <0,1) en anders het fixed effects model (indien chikwadraattoets >0,1) Conclusie er kan niets gezegd worden of statistische pooling juist is uitgevoerd. Er is een subgroep analyse uitgevoerd maar er staat niet vermeld dat dit aan de hand van een vooraf opgesteld analyseplan is gedaan. Statistische pooling: Red Flags: -het is ond uidelijk hoe de statische pooling heeft plaatsgevonden en of er werdt voldaan aan de critera om een randomeffectsmodel toe te passen. Het is een goed systematisch review en beantwoord de vraag van mijn PICO. Algemeen oordeel: -waarom tijdens het zoeken naar artikelen voor dit review restricties voor tijd op deze manier gekozen en waarom zijn sommige maar niet alle databases voor de 2e keer onderzocht. Verder is het mij niet duidelijk: In het boek wordt fixed effect models, random effect models en het gebruik van een Chi-squared toets uitgelegd op blz 158 en 159: Voor mijzelf: uitleg “De inschatting van statistische homogeniteit is lasting. Hiervoor bestaat weliswaar een chikwadraatoets, maar aan de hand van deze relatief ongevoelige statistishe toets kan ghemakkelijk ten onrechte geconcludeerd worden date r geen verschil is tussen de onderzoeken (homogeniteit kan niet verworpen worden). Als de meta-analyse namelijk weinig en vooral kleine onderzoeken bevat (en dt is vaak het gevl), moeten de verschillen tussen de effectschattingen van de afzonderlijke onderzoeken erg groot zijn om de homogeniteittoets significant te krijgen (p-waarde<0,05) Statistici spreken in dfit geval aan een gebrek van onderscheidingsvermogen. Door het significantieniveau van de toets iets ruimer te nemen (p-waarde <0,1) kan men enigsinds aan dit gebrek aan onderscheidingsvermogen tegemoetkomen.Er dient gelet te worden opgelet bij de interpretative van de chikwadraattoets. Een waarde groter dan de afkapwaarde betekent homogeniciteit en beneden de afkapwaarde heterogeniteit. Een betere maar lasting over te brengen method voor het bepalen van de homogenitieit is viuele inspectie van de mate van overlap van de betrouwbaarheidsintervallne van de effectschattingen van de afzonderlijke onderoeken. Als er voldoende overlap is dan is er geen sprake van statistische heterogeiteit. Formele criteria zijn hier helaas niet aan te geven.” “De heterogeniteit wordt soms echter genegeed door de statistische method aan te passen (toepassing van het fixed-effect model). Probleem hierbij is dat het fixed effectmodel snleer significante uitkomsten geeft (te lage p-waarde of te smal betrouwbaarheidsinterval) dan het random-effectmodel en dat de uitkomst dan klinisch moeilijk is te interpreteren. Door toepasseing van het zognoemde random-effectmodel voor pooling kan met de vershcillen tussen de onderzoeken rekening worden gehouden. Het random-effect model modellert de aanwezige heterogeniteit, het houdt rekening met variatie tussen onderzoeken en geeft daardoor in de regel een breeder betrouwbaarheidsinterval.” In de Cochrane beoordelingformulier staat: Toepassing van het random-effectsmodel is alleen zinvol als er sprake is van mooie heterogenitieit, dat wil zeggen de resulataten wijzen all in dezelfde reichting, lopen niet al t ever uiteen en de betrouwbaargheidsintervallen van de afzonderlijke onderzoeken overlappen elkaar voldoende. Conclusie: Er is sprake van klinische homogeniteit maar soms statistische heterogeniteit. De onderzoekers gebruiken dan indien nodig het random effects model (indien chikwardaattoets <0,1) en anders het fixed effects model (indien chikwadraattoets >0,1) Concealment of allocation Bij een RCT worden de personen in de onderzoekspopulatie aselect ingedeeld (bijvoorbeeld door middel van gesloten omslagen) in interventiegroep(en) en controlegroep(en). ‘Concealment of allocation’ refereert aan het geheim houden of blinderen van deze toewijzing van patiënten aan de verschillende onderzoeksgroepen.

Resultaat 1 (primary outcome: clinical cure – short term) Korte termijn (5-15 dagen) : 10 trials Vermeld in artikel: : Oddsratio: 0,94 [0,75-1,17] Zelf berekend*: Oddsratio¹: 0.95 [0.77 -1.17] Relative risk²: 0.99 [0.93 -1.04] NNT³: 98,4 Odds= de verhouding tussen de kans op het optreden van een bepaalde gebeurtenis en de kas op het niet-optreden ervan. Odds ratio= De verhouding tussen 2 odds. De odds-ratio is een maat voor de sterkte van het verband tussen een derterminant en een uitkomst. Bij zeldzame uitkomsten is de odds-ratio een goede schatter van het relatieve risico. Als de odds-ratio gelijk is aan 1 (neutrale waarde) is er geen verschil in effect. Odds ratio (A/B)/(C/D) Relatieve risico= verhouding van kans op bestuurde uitkomst in 2 cohorten personen. In RCT geeft het relatieve risico de verhouding weer van de kans op de bestuurde uitkomst in de indexgroep en die in de controlegroep. Als het relatieve risico gelijk is aan 1 (neutrale waarde) is er geen verschil in effect. Wanneer het absolute risico (op beterschap) kleiner is dan ongeveer 20%, dan is de Odds-ratio nagenoeg gelijk aan de RR. Relative risk = (A/(A+B)/(C(C+D) NNT=Het aantal patiënten dat met de interventie behandeld dient te worden om 1 gewenste gebeurtenis meer te bereiken dan met de controlebehandeling verkregen zou zijn. Het NNT is afhankelijk van het achtergrondrisico. Oddratio is dus 0.94 (vaginaal (72.8%)/oraal (73.9%))  vaginaal heeft dus net een slechtere genezing op korte termijn dan orale therapie maar dit verschil is statistisch niet significant omdat het CI 95%-interval 1 in zich heeft. Verschil in odds ratio zoals vermeld in artikel en berekend mogelijk tgv weging onderzoeken, hoewel in de tekst hierover niets is terug te vinden.

Resultaat 2 (primary outcome: clinical cure – long term) Lange termijn (2-12 weken): 8 trials Vermeld in artikel: : Oddsratio: 1.07 [0.82-1.41] Zelf berekend*: Oddsratio¹: 0.82 [0.63 - 1.07] Relative risk²: 0.92 [0.8723 to 0.9685] NNT³: 29.9 Odds ratio laat geen significant verschil zien tussen orale of intra-vaginale behandeling. Het berekende relatieve risico laat een (nauwelijks) significant verschil zien ten nadele van de vaginale behandeling. * Waarbij mede gebruik is gemaakt van de volgende bronnen: ¹ Hutchon J. Calculator for confidence intervals of odds ratio,Last visit 09-01-12. http://www.hutchon.net/ConfidOR.htm ² Hutchon J. Calculator for confidence intervals of relative risk, Last visit 09-01-12 http://www.hutchon.net/ConfidRR.htm ³ EBEM working group, NNT calculator, last visit 09-01-12 http://ebem.org/nntcalculator.html

Resultaat 3 (secondary outcome: costs) Geen van de geïncludeerde studies evalueerde de kosteneffectiviteit. Aanname kosteneffectiviteit door auteurs: “De kosten van vaginale en orale antimycotica variëren, maar over het algemeen zijn vaginale antimycotica goedkoper”. Geen conclusies over kosteneffectiviteit. * Waarbij mede gebruik is gemaakt van de volgende bronnen: ¹ Hutchon J. Calculator for confidence intervals of odds ratio,Last visit 09-01-12. http://www.hutchon.net/ConfidOR.htm ² Hutchon J. Calculator for confidence intervals of relative risk, Last visit 09-01-12 http://www.hutchon.net/ConfidRR.htm ³ EBEM working group, NNT calculator, last visit 09-01-12 http://ebem.org/nntcalculator.html

Resultaat 4 (secondary outcome: adverse effects) Mbv deze studie geen conclusies mbt relatieve veiligheid van antimyctica mogelijk, wel algemene indruk: “Vaginale antimycotica zijn vaker orale antimycotica geassocieerd met locale reacties als irritatie, brandend gevoel en jeuk. Hiernaast werden er ook systemische bijwerkingen zoals hoofdpijn gerapporteerd.” “De orale antimycotica gaven zeer verschillende systemische effecten zoals gastrointestinale bijwerkingen en hoofdpijn.” Verder berekenen ze het aantal gerapporteerde bijwerkingen nog. Waarom kun je uit een RCT geen conclusies trekken mbt bijwerkingen (zie boek blz 104): Zij zijn hier niet voor ontworpen (wel om de effectiviteit van een geneesmiddel te onderzoeken) RCT’s noteren in de regel alle onverwachte klinische verschijnselen en niet alleen die met een causale relatie met het geburikte geneesmiddel De onderzoekspopulatie is beperkt tot een paar duizend patienten waardoor de alleen vaakvoorkomende bijwerkingen aan het licht komen. Er wordt gezien de beperkte duur van RCT’s geen rekening gehouden met de latentietijd van een bijwerking Er wordt vaak gewerkt met relatief gezonde mensen die in de regel geen comedicatie gebruiken, niet zwanger zijn en geen andere comorbiditeit hebben. Ouderen en kinderen worden vaak van RCT’s uitgesloten The rate* of reported side-effects per 100 patients for eachanti-fungalwas21forfluconazole,22forclotrimazole,23for itraconazole, 38 for butoconazole and 12 each for econazole and miconazole. (*This rate was calculated using the number of reportedside-effectsdividedbythenumberofsubjectsrandomised, or thenumber of subjects randomised that werepositive foryeast culture,dependingonwhichdenominatorcouldbecalculatedfor each trial).

Beoordeling: toepasbaarheid Mijn patiënten komen overeen met de patiënten van het onderzoek: Mijn patiënten voldoen aan de inclusiecriteria van het onderzoek Er is geen reden waarom mijn patiënten anders zouden reageren op de interventies dan de patiënten van het onderzoek. De onderzochte medicatie is beschikbaar in Nederland en de kosten hiervan zijn te overzien.

Discussie/ Conclusie Uitstekend opgezet systematisch review. Hoewel er enkele onduidelijkheden zijn voldoet het artikel aan alle validiteitseisen zoals besproken. De opgenomen onderzoeken zijn van echter slechte kwaliteit en relatie met farmaceut is aangetoond of onduidelijk. Desondanks laat de sensitiviteitsanalyse op methodologische kwaliteit geen statistisch of klinisch significante verschillen zien in observed effect-size of andere uitkomsten. Er is geen statistisch significante verschil in genezing van vulvovaginale candida tussen behandeling met orale en vaginale antimycotica. Slechte kwaliteit: -maar 1 van de studies heeft duidelijke allocation concealment, de overige 21 studies spreken zich hier niet over uit. -hiernaast zijn de effectbeoordelaars grotendeels niet geblindeerd: 5 zijn in het geheel niet geblindeerd, 9 single blind, 5 zijn niet gespecificeerd, en 3 zijn dubbelblind (lijkt me redelijk moeilijk uitvoerbaar tenzij je elke patiënten zowel vaginaal als oraal behandeld waarvan 1 behandeling een placebo betreft. -7 trials hebben banden met de farmacie, 12 melden het er niet. -2 studies (waarin chronische candidiasis werdt onderzocht) hebben misschien gezorgd vor een vermindering van het overall clinische en mycologische genezing. Positief was dat er geen ongepubliceerde trials ontdekt werden ondanks het aanschrijven van verschillende farmaceuten in de UK. Verder was er geen risico op publicatiebias doordat er geen restricties op taal werden gehanteerd tijdens het zoeken naar RCT’s -Sensitiviteitsanalyse: Na de berekening van een overall effect wordt soms nagegaan hoe gevoelig (sensitief) de uitkomst is voor veranderingen in de insluitcriteria voor de meta-analyse, of wordt nagegaan of er verschil is tussen RCT’s van hoge en van lage kwaliteit. Als de waarde van de gepoolde schatting hierdoor sterk verandert, dient het resultaat van de review met grote voorzichtigheid te worden geinterpreteerd. Maar het is geen verplicht onderdeel van een systematisch review. Effectsize: RCT kunnen verschillende eindpunten onderzoeken die je kunt omschrijven naar een standaard maat, dit is een effect size. Met de effect size kun je wel poolen. Maar dit is dan weer wel lastig om de uitkomsten hiervan te vertalen naar de klinische praktijk. Pooling gaat het vaakst mis in een systematische review. Voorwaarde voor pooling is dat de onderzoeken zowel klinisch als statistische voldoende homogeen zijn.

Aanvullend literatuuronderzoek

Aanvullende search Pubmed Zoekterm: "Candidiasis, Vulvovaginal/therapy"[Mesh] AND ((Meta-Analysis[ptyp] OR Review[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp]) AND ("2006/08/01"[PDAT] : "2011/11/16"[PDAT])) Resultaten: 52 artikelen Mogelijk relevant na lezen titel: 10 artikelen Mogelijk relevant na lezen abstract: 1 artikel Relevant na lezen artikel: 1 artikel Oral versus intravaginal-imidazole en triazole anti-fungal treatment of uncomplicated vulvovaginal candidiasis. ¹ Munira Nurbhai et al, January 2009 (review content assessed as up-to date 19 August 2007) Benodigde tijd zoeken en selecteren artikelen Pubmed: 5 uur Tijdsrestrictie gebaseerd op de tijdsrestrictie van cochrane library: dus de cochrane zoekte tot 05-06, ik heb in pubmed en embase gezocht vanaf 05-06 tot heden. ¹Nurbhai M, Grimshaw J, Watson M, Bond C, Mollison J, Ludbrook A. Oral versus intra-vaginal imidazole and triazole anti-fungal treatment of uncomplicated vulvovaginal candidiasis (thrush). Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4):CD002845. Review

Aanvullende search Embase Zoekterm: vaginal AND candidiasis/exp AND ([cochrane review]/lim OR [meta analysis]/lim OR [systematic review]/lim) AND [2006-2011]/py Resultaten: 22 artikelen Mogelijk relevant na lezen titel: 2 artikelen Mogelijk relevant na lezen abstract: 1 artikel Relevant na lezen artikel: 1 artikel Oral versus intravaginal-imidazole en triazole anti-fungal treatment of uncomplicated vulvovaginal candidiasis.¹ Munira Nurbhai et al, January 2009 (review content assessed as up-to date 19 August 2007) Benodigde tijd zoeken en selecteren artikelen Embase: 2 uur. ¹Nurbhai M, Grimshaw J, Watson M, Bond C, Mollison J, Ludbrook A. Oral versus intra-vaginal imidazole and triazole anti-fungal treatment of uncomplicated vulvovaginal candidiasis (thrush). Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4):CD002845. Review

Conclusie search Pubmed en Embase Het besproken Cochrane artikel van Nurbhai M et al.¹ is het jongste en beste artikel met betrekking tot onze PICO. Er zijn vooralsnog geen nieuwere onderzoeken beschikbaar. ¹Nurbhai M, Grimshaw J, Watson M, Bond C, Mollison J, Ludbrook A. Oral versus intra-vaginal imidazole and triazole anti-fungal treatment of uncomplicated vulvovaginal candidiasis (thrush). Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4):CD002845. Review

Aanvullende search secondary outcomes secondary outcome 1: costs www.medicijnkosten.nl secondary outcome 2: adverse effects Nieuwe PICO (niet uitgevoerd)

Huidige kosten antimycotica www.medicijnkosten.nl De kosten van vaginale en orale antimycotica variëren maar over het algemeen zijn vaginale antimycotica goedkoper (Cochrane review¹) Kosten medicatie aanbevolen door NHG standaard Vaginale fluor²: Clotrimazol, vaginale tablet, eenmalig 500 mg € 5.82 Miconazol, vaginale tablet, eenmalig 1200 mg € 5.82 Fluconazol orale tablet, eenmalig 150 mg €0,45 -4,40 Itraconazol orale tablet, 2 maal 200 mg €0,94 -4,43 Deze informatie spreekt elkaar dus tegen. ¹¹Nurbhai M, Grimshaw J, Watson M, Bond C, Mollison J, Ludbrook A. Oral versus intra-vaginal imidazole and triazole anti-fungal treatment of uncomplicated vulvovaginal candidiasis (thrush). Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4):CD002845. Review ²Nederlands Huisartsen Genootschap, NHG-Standaard Fluor vaginalis (Eerste herziening), augustus 2005. http://nhg.artsennet.nl/kenniscentrum/k_richtlijnen/k_nhgstandaarden/NHGStandaard/M38_std.htm#Inleiding, august 2005 ³ College voor zorgverzekeringen, Medicijnkosten, Last visited 10-12-11. http://www.medicijnkosten.nl/default.asp?zoek=G01AF04

Epiloog Hoewel ik nog geen inzicht in het bijwerkingenprofiel heb, laat ik patiënten in het vervolg geheel vrij in hun keuze voor vaginale dan wel orale antimycotica bij vulvovaginale candidiasis.