Hartfalen: Diagnostiek en Standaard medicatie Luc Missault MD, DSc Interventiecardioloog Sint Jan Ziekenhuis Brugge

Casus Voorgeschiedenis man 72 jaar obesitas actief roker AMI à 62 jaar

Casus Reden voor consult sinds enkele maanden toenemende inspanningsdyspnoe op moment van consultatie dyspnoe bij minimale inspanning en orthopnoe de nacht voor raadpleging geen angor

Casus Klinisch Onderzoek 165 cm voor een gewicht van 78 kg CVD gestuwd basale crepitaties zwakke harttonen, PIP bi-malleolaire oedemen 100/80 mmHg en 100 bpm, PIP

Welk farmacon geniet in dit stadium uw voorkeur ? diureticum digitalis betablokker

Diuretica : indicaties Snelste symptomatische verlichting Symptomatisch HF met vochtretentie Oedeem Dyspnoe Longcrepitaties Jugulaire vene distensie CVD +5 cm Hepatomegalie/HJR+ Longoedeem (+ radiografisch) AHA / ACC HF guidelines ESC HF guidelines 11

Lisdiuretica: dosis ( in mg) Initial Maximum Bumetanide 0.5 to 1.0 / 12-24h 10 / day Furosemide 20 to 40 / 12-24h 400 / day AHA / ACC HF guidelines

Thiaziden, Lisdiuretica: bijwerkingen • K+, Mg+ (15 - 60%) (plotse dood ???) • Na+ • Stimulatie van neurohormonale activiteit • Hyperuricemie (15 - 40%) • Hypotensie, Metabole alkalose Sharpe N. Heart failure. Martin Dunitz 2000;43 Kubo SH , et al. Am J Cardiol 1987;60:1322 MRFIT, JAMA 1982;248:1465 Poole Wilson. Heart failure. Churchill Livingston 1997;635

Praktische aanbevelingen voor de behandeling van hartfalen: — SPIRONOLACTON — Pitt B et al. N Engl J Med 1999;10:709-717

Digitalis : klinische effecten Verbetert symptomen Vermindert hospitalisatiefrekwentie Verbetert de overleving niet

“DIG” trial 50 40 30 20 10 Placebo Digoxin 12 24 36 48 Months Digitalis 50 40 30 20 10 Mortality % Placebo n=3403 p = 0.8 N=6800 NYHA II-III Digoxin n=3397 Treatment of heart failure. Digoxin: Effect on survival The results obtained from 3 controlled studies which included patients at low risk (The German and Austrian Xamoterol Study Group, 1988; The Captopril-Digoxin Multicenter Research Group, 1988; DiBianco et al., 1989) indicate that the mortality was similar in the group of patients with placebo. The results of the Digitalis Investigator Group-DIG study, which included 7788 patients with heart failure in sinus rhythm, functional class II-III and LVEF < 45%. The patients were treated with digoxin or placebo, in addition to conventional therapy over a mean of 37 months (28 - 58 months). No differences in mortality were observed between the two treatment groups. Am Coll Cardiol 1996 12 24 36 48 Months N Engl J Med 1997;336:525

Digitalis : indicaties • Ingeval van onvoldoende respons (persisterende symptomen) op ACE-i + diuretica + betablokkers AHA / ACC Guidelines / ESC Guidelines • Bij atriale fibrillatie, ter vertraging ventrikel (cave bradycardie indien met betablokkers)

Casus “hartfalen op ischemische cardiopathie met voorkamerfibrillatie” Behandeling: diureticum: Burinex® 1 X 5 mg per dag alsook Lanoxin® De patient verbetert snel Labo door huisarts : BNP 1400 pg/ml Bijkomend advies cardioloog

NT pro-BNP Cardiomyocyten : pro-BNP secretie in respons tot ventriculaire overload In circulatie snel afgebroken tot BNP (instabiel) + N-terminaal pro-BNP fragment (stabiel tot 72 uur) Invloed BNP Vasodilatatie Volumeshift intravasculair naar extravasculair Natriuretisch Inhibitie secretie renine en aldosteron Omgekeerde correlatie met LVEF

BNP to “rule out” heart failure Indien BNP normaal : hartfalen onwaarschijnlijk (negatieve predictieve waarde = 98 %) (positieve predictieve waarde = 70%) Indien abnormaal : verdere bevestiging van hartfalen zoeken met echocardio enz…

“chronisch” hartfalen Ambulante patient met verdachte klachten voor hartfalen : NT pro-BNP bepalen (cave test kost €25 en is ten laste van patient!) <75 jaar : <125 pg/ml : HF onwaarschijnlijk >75 jaar : <450 pg/ml : HF onwaarschijnlijk NYHA I 33 - 3410 pg/ml NYHA II 103 - 6567 pg/ml NYHA III 126 - 10449 pg/ml NYHA IV 148 - 12188 pg/ml

Acute Dyspnoe (1) <300 pg/ml : HF onwaarschijnlijk (NPV 98% en PPV 77%) >1800 pg/ml : HF zeer waarschijnlijk (NPV 55% en PPV 92% (“rule in”)) Tussenzone : afhankelijk van leeftijd, vele andere mogelijke oorzaken

Acute Dyspnoe (2) *Nierinsufficientie (<60 ml/min); levercirrose met ascites Acuut coronair syndroom of acute longembolie Systemische of arteriele hypertensie Diabetes, hyperthyreose, Cushing, corticotherapie, primair hyperaldosteronisme

CAVE “vals negatief” Acute mitralisinsufficientie Obesitas Medicatie tegen hartfalen

Bijkomende onderzoeken Labo, RX, ECG, echocardiografie gedilateerde ventrikel met een afgenomen ejectiefractie = 30% pulmonaire hypertensie, cardiomegalie en longcongestie voorkamerfibrillatie met volledige linkerbundeltakblok (post-)ischemische cardiopathie met VKF

De patient voelt zich duidelijk beter; wat nu ? Idem verder Betablokker ACE inhibitor Sartaan Nitraat Andere

DOEL VAN DE BEHANDELING Symptomen Inspanningscapaciteit Levenskwaliteit Morbiditeit Progressie van hartinsufficiëntie Overleving Neurohumorale veranderingen 7 oktober 2006 Huisartsensymposium

Mortality: SOLVD Treatment Trial in Chronic Heart Failure 50 40 Placebo 30 % Mortality 20 Enalapril 10 P = 0.0036 1284 1285 6 1158 1194 12 1084 1127 18 1003 1068 24 939 1009 30 790 860 36 635 670 42 452 467 48 239 283 Months Placebo N: Enalapril N: SOLVD Investigators, NEJM 1991; 325:293-302

Behandeling Start en optitratie van ACE-inhibitor: Zestril® (lisinopril) 10, later 20 mg/dag opleiden patiënt (dieet, vochtinnamebeperking, alarmsymptomen, zelf-monitoring, belang van medicatie…) (na stabilisatie!) opstarten Selozok 25 mg per dag andere behandelingen: Burinex® 1 mg/dag, Lanoxin® 0.125 mg, Marcoumar®, statine, cardioversie + opsporen reversibele ischemie

Time course of effect of  blockers acute versus chronic hemodynamic versus biologic Clinical benefits deterioration Clinical Months 1–2 3–4 5–6 7–8 9–10 11–12

b blockers in heart failure – US Carvedilol Programme (n=1094) Survival 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 Carvedilol (n=696) b blockers in heart failure – all-cause mortality Placebo (n=398) Risk reduction=65% p<0.001 50 100 150 200 250 300 350 400 Days Packer et al (1996) Survival Mortality (%) 1.0 CIBIS-II (n=2647) 20 MERIT-HF (n=3991) Placebo Bisoprolol Evidence supporting the mandate for  blockade in the treatment of chronic heart failure. Mortality results from the US Carvedilol Programme, the Second Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS-II), and the Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Heart Failure (MERIT-HF). Risk reductions for mortality were highly significant in all three trials: 65% in the US Carvedilol Programme and 34% in both CIBIS-II and MERIT-HF. 15 0.8 Metoprolol CR/XL 10 Placebo Risk reduction=34% Risk reduction=34% 0.6 5 p<0.0001 p=0.0062 0 200 400 600 800 3 6 9 12 15 18 21 Time after inclusion (days) Months of follow-up CIBIS-II Investigators (1999) The MERIT-HF Study Group (1999)

Welke betablokker voorschrijven bij behandeling van hartfalen : Metoprolol XL od met streefdosis 1X200 mg Bisoprolol od met streefdosis 1X10 mg Carvedilol bid met streefdosis 2X25 mg Nebivolol od met streefdosis 1X10 mg

Bij eerste controle (na 2 weken) : asymptomatisch euvolemisch, HF: 80 /min, VKF, BD: 95/65 mmHg Eerste thorax foto voor R/ Na enkele weken behandeling

Therapy for Chronic Heart Failure Digoxin Diuretics (+ non-diuretic dose spironolacton*) Vasodilators (nitrates, hydralazin, ACEI*, ARB ) Betablockers* * = survival benefit in monotherapy

NITRATEN FUNCTIONELE CAPACITEIT ISOSORBIDE 5 - MONONITRAAT 100 200 300 400 n=24 392 384 ** ** INSPANNINGS- DUUR 267 (seconden) Controle 1ste dosis 4 weken ISOSORBIDE 5 - MONONITRAAT Jansen W et al Med Welt 1982;33:1756 20 mg / 8 uur

Sartanen (ARB) in Hartfalen Veilig in combinatie met alle andere farmaca gebruikt in hartfalen, inclusief triple therapie (BB+ACEI+ARB) Bij persisterende symptomen ondanks maximale dosis ACEI Bijkomende daling hospitalisatiefrekwentie Subanalyses suggereren bijkomende daling mortaliteit candesartan hoewel effect is grotendeels afhankelijk van achtergrondbehandeling (dosis ACEI) Zeker alternatief voor ACEI 7 oktober 2006 Huisartsensymposium

ValHeft ALL CAUSE MORTALITY 1.0 P = 0.8 0.9 SURVIVAL PROBABILITY 0.8 VALSARTAN PLACEBO 0.7 3 6 9 12 15 18 21 24 27 TIME SINCE RANDOMIZATION (MONTHS)

ValHEFT HF HOSPITALIZATION 1.0 27.5% RISK REDUCTION P =0.00001 0.9 EVENT-FREE PROBABILITY 0.8 VALSARTAN PLACEBO 0.7 3 6 9 12 15 18 21 24 27 TIME SINCE RANDOMIZATION (MONTHS)

TIME SINCE RANDOMIZATION (MONTHS) ValHEFT COMBINED ALL CAUSE MORTALITY AND MORBIDITY SUB-GROUP WITHOUT ACEI BACKGROUND THERAPY 1.0 44.5% RISK REDUCTION P = 0.0002 0.8 EVENT-FREE PROBABILITY 0.6 VALSARTAN (N = 185) PLACEBO (N = 181) 0.4 3 6 9 12 15 18 21 24 27 TIME SINCE RANDOMIZATION (MONTHS) TIME SINCE RANDOMIZATION (MONTHS)

CHARM-Alternative: Primary outcome CV death or CHF hospitalisation % 50 406 (40.0%) Placebo 40 334 (33.0%) 30 Candesartan 20 10 HR 0.77 (95% CI 0.67-0.89), p=0.0004 Adjusted HR 0.70, p<0.0001 1 2 3 3.5 years Number at risk Candesartan 1013 929 831 434 122 Placebo 1015 887 798 427 126

CHARM-Added: Primary outcome CV death or CHF hospitalisation % 50 538 (42.3%) Placebo 40 483 (37.9%) 30 Candesartan 20 10 HR 0.85 (95% CI 0.75-0.96), p=0.011 Adjusted HR 0.85, p=0.010 1 2 3 3.5 years Number at risk Candesartan 1276 1176 1063 948 457 Placebo 1272 1136 1013 906 422

Nitrates + Hydralazine versus Prazosin Cohn JN et al. N Engl J Med 314:1547-1552,1986

Nitrates + Hydralazine versus ACE inhibitor Probability of death 0.75 n = 804 HZ + ISDN 0,54 0.50 0.47 p = 0.016 0,48 0.36 0.42 Enalapril 0.25 0.31 0.25 0.13 V-HeFT II N Engl J Med 1991; 325:303 0.18 0.09 p = 0.08 12 24 36 48 60 Months

TELEMONITORING Outcomes at six months with and without DayLink With telemonitoring, n=160 Without telemonitoring, n=155 Primary end point* (%) 21 29 All-cause mortality (%) 7.0 11.2 Mean length of stay (d) 10 9.3 *Cardiovascular death or hospitalization for heart failure No significant differences 7 oktober 2006 Huisartsensymposium Soran ZO et al. Heart Failure Society of America 2007 Scientific Meeting; September 19, 2007; Washington, DC. 40