Monitoren van respons op neoadjuvante chemotherapie: Welke beeldvorming helpt het meest om effect van behandeling te evalueren? Claudette Loo; Radioloog NKI-AVL NKI-AVL Mammacarcinoom symposium 23 juni 2004 NEOADJUVANTE CHEMOTHERAPIE Zegen of Mode? The Netherlands Cancer Institute / Antoni van Leeuwenhoek Hospital

Potentieel Voordeel Neoadjuvante Chemotherapie (NAC) Tumoromvang reductie vaker MST Evalueren respons chemotherapie met tumor in situ Behandeling occulte micrometastasen Nog eens op een rijtje de potentiele voordelen van nac. Ten eerste door inductie van de tumorvolume zal er vaker een mamma sparende operatie kunnen plaatsvinden waarbij minder weefsel gereseceert hoeft te worden wat uiteindelijk leidt tot een mooier cosmetisch resultaat. Ten 2de kan de effectiviteit van de chemotherapie geevalueerd worden met de tumor in situ. Ten derde kunnen occulte micrometastasen worden behandeld.

Evaluatie Respons op NAC Tumor eigenschappen verandering vascularisatie Tumorresidu tumor volume/omvang RECIST criteria Bij de evaluatie van respons wordt zowel gekeken naar tumoreigenschappen; bij monitoring; met name verandering in vascularisatie. En wordt na beeindeging van de therapie gekeken naar tumorresidu. progressive disease PD: 20% LD stable disease SD partial response PR: 30% LD complete response CR Therasse et al J Natl Cancer Inst 2000; 92: 205-16

Patroon van afname Complete Response Partial Response Geen tumor Bij de beeldvorming is het niet alleen van belang om naar de langste diameter te kijken ,maar ook naar het patroon van verandering na chemotherapie. Geen tumor Conc. afname tumorrest in originele gebied

Patroon van afname pre post pre post

Wanneer respons monitoren ? Voor start chemotherapie baseline Tijdens: na 1 of 2 kuren aanpassen chemotherapie vervroegen chirurgie Na beëindigen chemotherapie vaststellen tumorresidu/omvang voorafgaand aan chirurgie

Hoe Respons Monitoren ? Lichamelijk onderzoek Palpatie Radiologisch Mammografie Echografie MRI

Literatuur Conventioneel Palpatie en conventionele beeldvorming zijn van beperkte waarde agv chemotherapie geïnduceerde fibrose. Palpatie kan tumorresidu overschatten door tussenliggende huid en klierweefsel. Mammografie heeft geringe toegevoegde diagnostische waarde, in geval van microcalcificaties. Vinnicombe SJ et al. Radiology 1996; 198:333-340 Huber S et al.Anticancer Res. 2000; 20:553-558

Literatuur Conventioneel Vergelijken beoordeling van respons dmv palpapatie, mammografie en echografie.(n=141). Palpatie correleerde best met tumorresidu bij pathologie. Palpatie (R=0.68) Echo (R=0.28) Mammografie (R=0.38). R=0.62 Fiorentino C et al. Breast Cancer Res Treat 2001; 69:143-151

Literatuur Conventioneel Palpatie gecombineerd met mammografie en/of echografie verbetert significant de beoordeling van preoperatieve tumoromvang. Echografie heeft beste correlatie met omvang van axillaire lymfklieren. Fiorentino C et al. Breast Cancer Res Treat 2001; 69:143-151 Herrada J et al. Clin Cancer Research 1997; 3(9):1565-9

Mammografie Pre Chemotherapie R CC R MLO Pre Chemotherapy Pre Chemotherapy

Mammografie Pre en Post Chemotherapie MLO R CC R MLO R MLO POST Chemotherapy Pre Chemotherapy Post Chemotherapy

Mammografie Post Chemotherapie R – L MLO R Post Chemotherapy

Echgrafie Pre en Post Chemotherapie Pre Chemotherapy Post Chemotherapy

Contrast Enhanced MRI Axial MIP Pre Chemotherapy Post Chemotherapy

Literatuur MRI Vergeleken met conventionele technieken is dynamische MRI de beste techniek bij evaluatie respons en omvang van (actieve) tumorrest na NAC. MRI is beste techniek voor aantonen multifocaliteit na NAC, voorafgaand aan chirurgie. Gilles R et al Radiology 1994; 191:633-8 Abraham DC et al Cancer 1996; 78:91-100 Drew PJ et al Eur J Surg Onc 2001; 27:617-20 Balu Maestro et al Breast Cancer Res Treat 2002; 72:145-52

Literatuur MRI MRI is beter dan echo of mammografie in meten grootste tumordiameter. MRI (R=0.98) hoogste correlatie coëfficiënt met pathologie, Echografie (R=0.45) Mammografie (R=0.46). Correlatie met pathologie was hoogst voor MRI metingen (R=0.89) vergeleken met palpatie (R=0.60). Davis et al Breast Canc Res Treat 1996;37:1-9 Patridge SC et al AJR 2003;179:1193-9

Literatuur MRI Chemotherapie geïnduceerde fibrose kan onderscheiden worden van actieve tumorrest (geen aankleuring). Chemotherapie geïnduceerde veranderingen kunnen leiden tot significante over en onderschatting van tumoromvang na NAC. Correlatie met omvang bij pathologie is best als er geen respons of complete remissie is. Studies waarin onderzocht is of regressieve veranderingen na NAC de “accuracy” van MRI beïnvloed. Wasser K et al Eur Rad 2003;13:80-87 &1213-23 Rieber A et al Eur J Rad 2002; 12:1711-19

NKI / AVL Research LABC NOODCD Study 6 x AC 150 patients with locally advanced breast cancer Imaging, Including MRI before, during and after treatment Rando- mization before chemo-therapy treatment Surgery and/or Radiotherapy or Tamoxifen Core biopsy for Microarray analysis 6 x AD Single institution randomised study Compare efficacy anthracycline containing conventional chemotherapy with an anthracycline-taxane based regimen

Imaging (MRI) neven Studie Doel Bepalen waarde van dynamische MRI van de mamma, voor detectie van resttumor na NAC. Vergelijking met palpatie, mammografie en echografie Van patienten uit deze studie hebben wij de MRI scans geevalueerd. Met als doel: de waarde van de MRI te bepalen voor detectie van resttumor na NAC. Correlatie met PA en vergelijking met conventionele technieken.

Material and Methods Periode Jan 2001- Juni 2003 Pathologie ( biopsie) N= 42 vrouwen; lft range (26-66 jaar) Pathologie ( biopsie) Ductaal carcinoom: 35 (83%) Lobulair carcinoom: 7 (17%) Chirurgie mastectomie : 20 (48%) MST: 22 (52%)

Material and Methods MRI Totaal 3 MRI scans Scan 1: baseline voor chemotherapie Scan 2: na 2 kuren Scan 3: voorafgaand aan chirurgie

Material and Methods MRI Techniek 1.5 Tesla Siemens Buikligging, dedicated bilaterale mammaspoel Coronaal 3D Turbo Flash “Combined dynamic study” 1 serie pre contrast 90 sec / 80 plakken Contrast gadolinium 14ml, 2ml/sec Fast dynamic 45 sec, 7 plakken Slow dynamic 5 series post contrast 90 sec / 80 plakken Axiale reconstructie & subtractie

MRI precontrast

MRI precontrast contrast 90sec

MRI initial precontrast contrast 90sec subtraction 90 sec-precontrast

MRI initial late precontrast contrast 90sec subtraction 90 sec-precontrast 450 sec- 90 sec

MRI Partiële Respons Scan 1 Pre chemo Scan 2 Scan 3 Post chemo Initial Late

MRI Complete Remissie Scan1 Scan 2 Scan 3 initial late

Material and Methods 5 radiologen Pathologische aankleuring initial / late morfologie Kwantitatieve analyse curves Radiologisch oordeel Non Responder NR Minimal Respons MR Partiële Respons PR Complete Respons CR

Resultaten Pathologie (Gouden standaard) PA N totaal(%) Complete remissie 6 Solitaire cellen 7 Tumorrest 29 29 (69) geen significant tumorrest 13 (31) Significant tumorrest

Resultaten Palpatie (n=42) Pathologie No significant tumor Significante tumor NR - 2 PR 7 21 CR 6 Palpatie Sensitiviteit 23/29 (79%) Specificiteit 6/13 (46%)

Resultaten Echografie (n=39) Pathologie No significant tumor Significante tumor NR 1 7 PR 6 18 CR 5 2 Echografie Sensitiviteit 25/27 (93%) Specificiteit 5/12 (42%)

Resultaten Mammografie (n=36) Pathologie No significant tumor Significante tumor NR - 6 PR 7 16 CR 3 2 Niet zichtbaar 1 Mammografie Sensitiviteit 22/25 (88%) Specificiteit 4/11 (36%)

Resultaten Sensitiviteit Specificiteit Palpatie 79% 46% Echografie 93% 42% Mammografie 88% 36% MRI ?

Radiologische Oordeel MRI NR MR PR CR Radioloog 1 aantal Radioloog 2 Radioloog 3 Radioloog 4 Radioloog 5

Resultaat Radiologisch Oordeel MRI Pathology: No significant tumor 13 Pathology: Significant tumor 29 N Response Response Response Response

Fout Positief Scan 1 Pre chemo Scan 3 Post chemo Scan 2 initial late

Fout Negatief Scan 1 Pre chemo Scan 3 Post chemo Scan 2 initial late

Resultaat Radiologisch Oordeel MRI N Response Response Response Response

Resultaat Radiologisch Oordeel MRI Sensitiviteit Specificiteit Radioloog 1 97% 54% Radioloog 2 90% 46% Radioloog 3 Radioloog 4 79% 62% Radioloog 5

Resultaat Sensitiviteit Specificiteit Palpatie 79% 46% Echografie 93% 42% Mammografie 88% 36% MRI 79-97% 46-62%

Resultaat Radiologisch Oordeel MRI (ROC analyse) Opp. onder curve AZ waarde = Max 1 True-positive fraction False-positive fraction

Resultaat Radiologisch Oordeel MRI AZ waarde Opp. onder de curve Radioloog 1 0.77 Radioloog 2 0.72 Radioloog 3 0.79 Radioloog 4 0.75 Radioloog 5 0.81

Conclusies Palpatie, Mammografie en Echografie zijn van beperkte waarde bij evaluatie respons na NAC. MRI is de meest optimale techniek voor beoordelen pathologische respons en volume van tumorresidu na NAC. Het radiologische oordeel van de MRI heeft een hogere specificiteit dan conventionele technieken bij een vergelijkbare sensitiviteit.

Voorstel Imaging Baseline voor start chemo MRI + Palpatie + Mammografie + Echografie Twijfel respons, tijdens (na 2 kuren). MRI + Palpatie microcalcificaties Na NAC, overweging MST chirurgie MRI + Palpatie Mammografie The Netherlands Cancer Institute / Antoni van Leeuwenhoek Hospital

Dank aan Angelique Schlief Eline Deurloo Jelle Teerststra Juliane Hanneman Kenneth Gilhuijs Marc vd Vijver Marja van Vliet Peter Besnard Rianne Oosterkamp Saar Muller Wim Koops The Netherlands Cancer Institute / Antoni van Leeuwenhoek Hospital

Toekomst In Research Waarde van MRI in het voorspellen van de non-responders, bij aanvang en/of tijdens neoadjuvante chemotherapie?

Conclusies MRI voorafgaand of tijdens NAC, heeft geen waarde bij voorspellen van tumorresidu na NAC. Kwantitatieve MRI eigenschappen hebben een hogere voorspellende waarde, voor aantonen tumorresidu na NAC, dan het radiologisch oordeel.