A pharmacologist’s view of CNS therapeutics inactivation & reuptake impulse conduction transmitter release pharmacological response receptor density & signal transduction synthesis & storage

Literatuur: PSYCHOFARMACA Farmacologie Sitsen, Breimer, Cools, Saxena, Smits en Wimersma-Greidanus Uitgeverij: Bunge 1996 Hoofdstuk 3: centrale zenuwstelsel Essential Psychopharmacology Stephan M. Stahl Second edition, Cambridge University Press, 2000 Hele boek

Psychofarmaca Neurotransmitters en neurotransmissie algemene aspecten psychofarmaca specifieke aspecten sub-groepen neurobiologische kenmerken werkingsmechanismen farmaca klinische toepassingen bijwerkingen

NEUROTRANSMITTERS

Factoren van belang bij centraal werkende farmaca BBB = blood brain barrier: opname bevorderend is grootte < 3 A: vrije passage ontbreken van een electrische lading (fysiostigmine) lipofiele eigenschappen van stoffen (haloperidol) aanwezigheid specifiek opname systeem (l-dopa) targeting tot bepaalde neuronale structuren ? perifere bijwerkingen interacties: farmacodynamisch: receptorveranderingen farmacokinetisch: ophoping/enzym-remming

Serotonine = (5-Hydroxytryptamine) Serotonerge synaps Serotonine = (5-Hydroxytryptamine) Tryptofaan 5-HTP 5-HT Ca++ Tryptofaan hydroxylase Ca++ uptake 1 5-HTP decarboxylase cAMP Adenylate cyclase MAO ATP - 5-HIAA + ß2 exocytose 2 + Presynaptic receptors 5HT diffusion 5HT1 5HT uptake 2 5HT1 5HT2 5HT3,4,5 Postsynaptic receptors

Aangrijpingspunten Psychofarmaca 1. geleiding axon 2. valse transmitter 3. synthese transmitter 4. verdringing uit vesicel 5. blokkade exocytose 6. blokkade calcium 7 presynaptisch a(nta)gonist 8. postsynaptisch a(nta)gonist 9. blokkade afbraak 10. blokkade heropname 11. blokkade opname in vesicel 1 10 2 9 11 3 afbraak 4 Ca++ 7 5 6 9 8 afbraak

Aangrijpingspunten psychofarmaca

Psychofarmaca: indeling Anxiolytica Hypnotica en sedativa Antidepressiva Antipsychotica Lithium zouten Psychostimulantia Psychotomimetica

the pharmacology of anxiety Anxiogenic drugs GABA inhibitory interneuron Anxiolytic drugs Stimuli: lactate CO2 caffeine amygdala cortex hippo- campus septum hypothalamus raphe peri-aque- ductal gray locus coeruleus CCK EAA 5-HT NA GABA A receptor

Mechanisme van Angstprocessen GABA diffuus verspreid benzodiazepine receptoren in cerebellum / hippocampus Serotonine: dorsale raphe kern projecties naar basale ganglia en amygdala anticipatie en vermijdingsgedrag mediane raphe kern projecties naar hippocampus, thalamus en neocortex en locus coeruleus (NA-kern: autonome effecten ?) Angstpatienten verhoogde gevoeligheid voor CO2 en cholecystokinine (CCK)

Middelen voor angstbestrijding Benzodiazepinen: GABAA agonisten 5-HT1A-agonisten: buspiron Tricyclische antidepressiva Selectieve serotonine-heropname remmers MAOA remmers: moclobemide Beta-blokkers Nieuwe farmaca Overigen (oud) Hydroxyzine: geringe anxiolyse: antihistaminicum (dermatologie) Meprobamaat (vnl. sedatie) Opipramol (vnl. sedatie)

GABA = (-aminoboterzuur) GABA-erge synaps GABA = (-aminoboterzuur) Glutamine Glutamaat GABA Glutamine decarboxylase Ca++ uptake 1 Glutamaat decarboxylase Ca++ GLU exocytose Presynaptic modulation + GABA diffusion GABA uptake 2 GABAA GABAB Postsynaptic receptors Ion-channel G-protein

GABAA receptor Cl- Chloride kanaal opening: hyperpolarizatie GABA-erg interneuron Cl- (-) Barbituraten GABA (+) effect BZ Picrotoxin Chloride kanaal opening: hyperpolarizatie gevormd door 5 transmembraaneiwitten meestal [2, ,2 ] (1-6, 1-4, 1-4, 1, 1 en 1) + subunits (1 en 1-3 ) eiwit-samenstelling van receptor verschilt per weefsel/locatie GABA bindt aan  eiwitten, ethanol bindt aan  eiwitten benzodiazepines (BZ) binden aan  eiwitten

Benzodiazepinen Anxiolytische werking Sederende en hypnotische werking Anticonvulsieve werking Spierrelaxerende werking Anxiolytica: langwerkend: T1/2 >12 uur Hypnotica: kortwerkend: T1/2 3-6 uur Profylaxe: alcohol onthoudingsverschijnselen Anti-epileptica Koortsconvulsies: bij kinderen <3 jaar DOSERING

In NL verkrijgbare benzodiazepinen stofnaam merknaam Alprazolam Bromazepam Brotizolam Clabazam Clorazepaat Diazepam Flunitrazepam Flurazepam Loprazolam Lorazepam Lormetazepam Nitrazepam Oxazepam Triazolam Zopiclon Xanax Lexotanil Lendormin Frisium Tranxene Valium Rophypnol Dalmadorm Dormonoct Temesta Loramet, Noctamid Mogadon Seresta Halcion Imovane

Benzodiazepinen: bijwerkingen Afvlakking psychisch functioneren, dufheid Concentratie stoornis, afname alertheid en motorische vaardigheid (cave: autorijden) Paradoxale reactie: rusteloosheid, agitatie, hallucinaties, wanen, agressief gedrag: vooral bij ouderen, jongeren en drugsverslaafden (cave: Rohypnol=flunitrazepam) Afhankelijkheid: abstinentieverschijnselen Rebound gedrag: meer angst/slapeloosheid (bij zeer kortwerkende) Amnesie Cave interacties met alcohol en andere psychotrope stoffen

Benzodiazepinen Meest voorgeschreven geneesmiddelen in NL 12.000.000 recepten = 150-200 miljoen euro’s 10% van de bevolking heeft BZ als slaap/kalmeringsmiddel 1/3 van deze groep gebruikt BZ > 6 maanden Vrouwen 2 x zoveel als mannen Vooral mensen ouder dan 60 jaar angst voor vallen, criminaliteit, geheugenverlies BZ als bijwerking geheugenverlies + spierzwakte schatting 1450 heupfracturen door BZ / jaar BZ staan op de ‘126-lijst’ van ziekenfonds raad omstreden behandelingen

Buspiron Werking: Voordeel: Nadeel: Bijwerkingen: partiele 5-HT1A agonist, presynaptische remming van activiteit dorsale raphe kernen postsynaptische remming van 5-HT1A en D2 receptoren in mediane raphe kern: gering antidepressief effect ? Voordeel: geen sedatie, spierverslapping of centrale depressie Nadeel: langzaam intredende werking (2-3 weken) Bijwerkingen: misselijkheid, duizeligheid, hoofdpijn

5-HT AUTORECEPTORS Somatodendritic Autoreceptor Presynaptic 5-HT1D human 5-HT1 5-HT 5-HT2 L-tryptofaan 5-HT3 5-HT1B rodent Function: inhibition of transmission, via IPSP or decrease of 5-HT release

Middelen bij Angststoornissen GAS: gegeneraliseerde angststoornis, PS: paniekstoornis OCS: obsessief compulsieve stoornis, SF: sociale fobie

Kenmerken + Pathogenese van Psychosen Type 1 Type 2 symptomen: positieve negatieve begin: acuut sluipend beloop: in aanvallen chronisch slechter denkprocessen normaal verminderd sociaal tussen aanvallen voortdurend functioneren in redelijk/goed slecht antipsychotische goed slecht respons Genetische factoren: een-eiige tweeling (60 %) twee-eiige- tweeling (10%) Betrokkenheid virussen: geboren in jan-maart: grotere kans op psychosen Rol voor Dopaminerge hyperactiviteit: amfetaminen lokken psychosen uit

Werking Antipsychotica Psychisch antipyschotisch sederend Motorisch extrapyramidale bewegingsstoornissen Vegetatief anti-emetisch hypotensief hormonaal

Receptorprofiel Antipsychotica

Antipsychotica: bijwerkingen

Omvang van depressies in Nederland Chronische ziekten: 5de plaats: 300.000 gevallen / jaar Kortdurende ziekten: 9de plaats: 200.000 gevallen / jaar Doodsoorzaken met grootste verlies van levensjaren: 8ste plaats: suicide: ? / jaar “Depri” ? seizoens-, vakantie-, postnatale-, puber- ?

Kenmerken vitale depressie sombere stemming motorische remming extreme vermoeidheid / doorslaapstoornis schuldgevoelens / suicidale gedachten concentratiestoornis agitatie / agressie anhedonie / vermindering libido verandering eetlust / anorexie /boulimia dag / seizoen schommelingen

Biologische aspekten bij de pathophysiologie van depressie Mono-amine hypothese gestoorde funktie van: 5-HT en/of NA in delen van hersenen. NA: energie, lust, 5-HT/NA: slaap/angst 5-HT: stemming Bunney 1965, Coppen 1967 HPA-as hypothese Hypothalamus (PVN, SON, SCN) met als transmitters CRH, AVP Pituitary (ACTH) Adrenal (vergroot bij suicide) hyperactiviteit in het HPA systeem: relatie met stress Swaab et al. NHI, Amsterdam Vasculair: verminderde doorbloeding hersendelen ?

Antidepressive therapie Farmacologisch grootste effectiviteit bij vitale depressie ondersteunend bij andere therapiën Psychotherapeutisch ECT: elektroconvulsieve therapie TMS: Transcraniale magnetische stimulatie

Indeling Antidepressiva Tricyclische antidepressiva (TCA’s) (o.a. imipramine, nortryptiline, doxepine) Selectieve serotonine heropname remmers (SSRI’s: fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline) MAOA-remmer (moclobemide: reversibele en selectieve remming van 5-HT en NA afbraak) Atypische antidepressiva mianserine, mirtazapine, nefazodon, trazodon Lithium stemmings-stabiliserend, als profylaxe bij manisch-depressieve patienten.

Tricyclische Antidepressiva

Affiniteit van antidepressiva voor 5-HT en NA NARI SNRI SSRI

Werkingsmechanisme van Antidepressiva Korte termijn effecten verhoogde beschikbaarheid van NA en 5-HT interactie met andere receptoren, met als gevolg dat ook de negatieve effecten (bijwerkingen) direct optreden Lange termijn effecten (adaptieve processen) down regulatie van receptoren: m.n. beta- adrenerg verandering in second messengers: c-AMP, CaM-kinase, MAP-kinase interactie met DNA; productie nieuwe proteinen

Mechanisms of (adrenergic) receptor desensitization extracellular intracellular GS PO3 agonist PKA PO3 PO3 PO3 SEQUESTRATION PHOSPHORYLATION DOWN REGULATION

Antidepressiva: bijwerkingen Algemeen: euforie, (versterking) depressieve agitatie, uitlokken manie (NB suicide) TCA’s: stimulering motoriek (desipramine en nortryptiline) anticholinerg: droge mond, duizeligheid, mictie en erectiestoornissen locaal anesthetisch: aritmien (contraindicatie: recent hartinfarct) SSRI’s: maagdarm klachten, hoofdpijn, migraine agitatie, sexuele disfunctie (fluoxetine:Prozac 30-70%) interacties met geneesmiddelen die afgebroken worden door P450-systemen MAOA: overdosering, langdurige aspecifieke MAO remming: tyramine Overige: sedatie en orthostatische hypotensie

Lithium: Li-carbonaat - Li-citraat Indicaties acute manie profylaxe van bipolaire stoornis (>10 jaar) Werkingsmechanisme membraaneffect ?, remming GSK-3 ? Nauwe therapeutische breedte regelmatig bloedspiegels bepalen, NB compliantie Bijwerkingen gastro-intestinaal: misselijkheid, diarree dermatologisch: acne, haaruitval, psoriasis neurologisch: tremor, ataxie overige: o.a. dorst, vermoeidheid, struma