Neurowetenschappen – Biomedische Wetenschappen Epileptogenese Neurowetenschappen – Biomedische Wetenschappen 16.04.2013 UZ Gent

Epilepsie

Epileptische aanval: “een transiënt voorkomen van tekens of symptomen ten gevolge van een abnormaal overmatige of synchrone neuronale activiteit in de hersenen” Epilepsie: “een chronische aandoening van de hersenen, gekenmerkt door een blijvende voorgeschiktheid tot het genereren van epileptische aanvallen, en door de neurobiologische, cognitieve, psychologische en sociale gevolgen van deze aandoening. De definitie van epilepsie vereist het voorkomen van minstens één epileptische aanval” Fisher et al., Epilepsia 2005

Classificatie van Epileptische Syndromen Gegeneraliseerd ~ 1/3 Lokalisatiegebonden ~ 2/3 idiopathisch symptomatisch cryptogeen idiopathisch symptomatisch cryptogeen

Wat is Epileptogenese?

“proces(sen) die aanleiding geven tot het ontstaan van epilepsie” Epileptogenese: “proces(sen) die aanleiding geven tot het ontstaan van epilepsie” geen epilepsie wel epilepsie epileptogenese

Voorbeelden van Epileptogenese bij de Mens

val & bloeding Li hemisfeer Vrouw, 67 jaar val & bloeding Li hemisfeer 3 jaar later 1e aanval: schokjes in Re aangezicht, arm en been, dan BWZ , schokken 4 LM’n, urineverlies en tongbeet in de daarop volgende weken nog verscheidene gelijkaardige aanvallen Man, 26 jaar op 1 jaar langdurige koortsstuipen tijdens virale infectie op 25 jarige leeftijd 1e tonisch-clonische aanval sindsdien 1 x / 2 w aanval: begint met opstijgend gevoel in de buik, dan staren, frutselen, kauwen, nadien amnesie voor het gebeurde Meisje, 14 jaar normale geboorte en ontwikkeling vanaf 7 jaar korte, frequente episoden van afwezigheid / staren

postlesionele epilepsie Vrouw, 67 jaar val & bloeding Li hemisfeer 3 jaar later 1e aanval: schokjes in Re aangezicht, arm en been, dan BWZ , schokken 4 LM’n, urineverlies en tongbeet in de daarop volgende weken nog verscheidene gelijkaardige aanvallen normale hersenen ? beschadiging latente fase (jaren) postlesionele epilepsie

temporale kwab epilepsie Man, 26 jaar op 1 jaar langdurige koortsstuipen tijdens virale infectie op 25 jarige leeftijd 1e tonisch-clonische aanval sindsdien 1 x / 2 w aanval: begint met opstijgend gevoel in de buik, dan staren, frutselen, kauwen, nadien amnesie voor het gebeurde normale hersenen ? beschadiging ? latente fase (jaren) temporale kwab epilepsie

Meisje, 14 jaar normale geboorte en ontwikkeling vanaf 7 jaar korte, frequente episoden van afwezigheid / staren normale hersenen ??? geen beschadiging latente fase (jaren) absence epilepsie remissie ?

epileptogenese event latente fase spontane aanvallen trauma stroke tumor infectie postlesionele epilepsie temporale kwab epilepsie koortsstuipen genetisch defect idiopathische primair veralgemeende E

er bestaan verschillende soorten epileptogenese Besluit: er bestaan verschillende soorten epileptogenese

? Waarom is epileptogenese belangrijk ? epileptogenese event latente fase spontane aanvallen preventie bvb. stroke, infectie, schedeltrauma, geboortetrauma AED’s dieet heelkunde neurostimulatie antiepileptogenese ?

“therapeutische strategieën die de ontwikkeling of progressie van Antiepileptogenese: “therapeutische strategieën die de ontwikkeling of progressie van epilepsie tegengaan” AED? eerste klinische trials met AED’s in posttraumatische epilepsie teleurstellend nood aan nieuwe targets nood aan inzicht in onderliggende processen

Diermodellen voor Epileptogenese

modellen voor post-lesionele epilepsie stroke lateral fluid percussion (TBI) inplanten van metaal endothelin-1 epileptogenese schade spontane aanvallen dagen/weken 50 % epilepsie, ~ verschillende maanden

post-status modellen voor temporale kwab epilepsie pilocarpine kainaat PP stimulatie epileptogenese status epilepticus dagen/weken spontane aanvallen hersenschade MAAR: situatie doet zich zelden voor bij de mens

experimentele hyperthermie – temporale kwab epilepsie PD10 temperatuur  41° 30 min hypertherme aanval 24 min 35 % TLE 3-6 maanden epileptogenese Dubé et al., Brain 2006

kindling model voor temporale kwab epilepsie afterdischarge elektrische stimulatie amygdala stage 1 stage 5 spontane aanvallen hersenschade epileptogenese

ontwikkeling van epilepsie epileptische aanval initiële schade epileptogenese ontwikkeling van epilepsie epileptische aanval schade ? epileptogenese “seizures beget seizures”  excitabiliteit blijvende veranderingen

genetische modellen voor absence epilepsie selectie van “strain” (GAERS, Wag/Rij, stargazer, lethargic, totterer) verwekking geboorte spontane absences epileptogenese ?

epileptogenese event latente fase spontane aanvallen Epileptogenese in diermodellen epileptogenese event latente fase spontane aanvallen trauma stroke postlesionele epilepsie status epilepticus kindling hyperthermie temporale kwab epilepsie genetisch defect absence E

? epileptogenese in diermodellen: toepassingen epileptogenese event latente fase spontane aanvallen PREVENTIEVE BEHANDELING SYMPTOMATISCHE BEHANDELING antiepileptogenese ? wat gebeurt er?

Wat verandert tijdens Epileptogenese?

Stadia van Epileptogenese minuten dagen weken initieel insult latente periode epilepsie

Stadia van Epileptogenese - SE glutamaat depolarisatie  iCa2+ fosforylatie proteïnen  functie ionkanalen activatie transcriptiefactoren early genes excitotoxiciteit zwelling neuronen & glia mitochondriale dysfunctie depletie energie minuten initieel insult latente periode epilepsie

Epileptische aanval: “een transiënt voorkomen van tekens of symptomen ten gevolge van een abnormaal overmatige of synchrone neuronale activiteit in de hersenen” Fisher et al., Epilepsia 2005 excitatie inhibitie

ionen neurotransmissie neurale netwerken excitatie vs. inhibitie organisatie ionen elektrisch neurotransmissie chemisch

Intracellulair correlaat van een interictale piek: “paroxysmal depolarising shift” Membraanpotentiaal interictale piek PDS Tijd

voltage-geactiveerde De actiepotentiaal – rol van voltage-afhankelijke ionkanalen refactaire periode voltage-geactiveerde K+ kanalen Na+ kanalen Na+ EC IC K+ EC EC IC EC IC geactiveerd geïnactiveerd + gedesactiveerd gedesactiveerd geactiveerd geïnactiveerd gedesactiveerd geactiveerd

Voltage-geactiveerde Ionkanalen in Epileptogenese na kindling  in eigenschappen van Na+ kanalen inactivatie herstel na inactivatie Wat is het gevolg ?

Epilepsia, 2008 WAG/Rij rats: absence seizures + SWD at 3 months overexpression Nav1.1 & Nav1.6 and decreased expression of HCN1 in somatosensory cortex

Ligand-geactiveerde Ionkanalen in Epileptogenese NT ligand-geactiveerd ionkanaal (ionotrope receptor) G-protëine gekoppelde receptor (metabotrope receptor) veranderde expressie, subunit samenstelling, functie

AMPA/kainaat NMDA Na+ Ca2+ Na+ AMPA NMDA EC IC trage EPSP Snelle EPSP

GABAA Cl- EC IC fenobarbital valproaat topiramaat vigabatrin tiagabine neurosteroïde benzodiazepine GABA picrotoxine EC IC fenobarbital valproaat topiramaat vigabatrin tiagabine IPSP

SE (pilocarpine) latente fase spontane aanvallen Brooks-Kayal et al., 1998

Stadia van Epileptogenese celnecrose apoptose  genexpressie inflammatie groei gliale respons plasticiteit vasculaire respons minuten dagen initieel insult latente periode epilepsie

Stadia van Epileptogenese axonal sprouting - synaptogenese neurogenese angiogenese minuten dagen weken initieel insult latente periode epilepsie

Netwerk Reorganisatie in Temporale Kwab Epilepsie

Netwerk reorganisatie in temporale kwab epilepsie inhibitoire interneuronen inhibitoire interneuronen inhibitoire interneuronen EC gyrus dentatus (korrelcellen) CA3 CA1 GLU GLU GLU GLU GLU GABA hilus (mossy cells) “basket cells”

Netwerk reorganisatie in temporale kwab epilepsie hippocampale sclerose “mossy fibre sprouting” “dormant basket cell” inhibitoire interneuronen inhibitoire interneuronen inhibitoire interneuronen EC gyrus dentatus (korrelcellen) CA3 CA1 GLU GLU GLU GLU GABA GLU recurrent excitatoir circuit hilus (mossy cells) “basket cells” “basket cells”

normal post-SE (kainaat) Timm-staining Cavazos & Cross, Epilepsy & Behaviour, 2006

cycloheximide (inhibitie proteinesynthese) SE (pilocarpine, kainaat)  mossy fiber sprouting geen  spontane aanvallen Longo & Mello, Neuroscience Lett 1997

Neurogenese in Epileptogenese

pilocarpine Parent et al., Ann Neurol 2006

TrkB receptor conditional KO (CA3 & DG) mice kindling paradigma: MES: T/C aanval

Screening voor Nieuwe Targets Antiepileptogenese

Genexpressie in Diermodellen voor Epileptogenese microarray screening voor up/downregulatie van groot aantal genen

Genexpressie in Diermodellen voor Epileptogenese microarray

Genexpressie in Diermodellen voor Epileptogenese Aronica et al., Neuroscientist 2007