P R E K L I N I S C H O N D E R Z O E K II P R E K L I N I S C H O N D E R Z O E K

PREKLINISCH ONDERZOEK II PREKLINISCH ONDERZOEK Korte Inhoud I. Wat is preklinisch onderzoek? II. Toxicologie: acute toxiciteit III. Toxicologie: chronische toxiciteit IV. Farmacologie

PRIJS EN TERUGBETALING REGISTRATIEPROCEDURE II stap 1 ONTDEKKING NIEUWE MOLECULE stap 2 PREKLINISCH ONDERZOEK stap 3 KLINISCH ONDERZOEK stap 4 FDA/EMEA REVIEW Stap 6 LANCERING Stap 5 PRIJS EN TERUGBETALING 10.000 moleculen 250 moleculen fase 1 fase 2 REGISTRATIEPROCEDURE fase 3 1 geregistreerd geneesmiddel 20-100 gezonde vrijwilligers 100-500 patiënten 1000-5000 patiënten 2,9 jaar 1,5 jaar 5,7 jaar 1,3 jaar 1,5 jaar 7 à 9 jaar We bevinden ons in de fase net voor het klinisch onderzoek, dit wil zeggen de fase waarin producten worden getest in weefselculturen en bij dieren. We kijken allemaal uit naar de tijd dat het niet langer noodzakelijk zal zijn om dieren bij het onderzoek te betrekken, maar op dit ogenblik bestaat er geen alternatief. Nu nog, zijn dierstudies de enige manier om bepaalde vragen te beantwoorden, bv. hoe een nieuw geneesmiddel zich gedraagt in een levend totaalsysteem eerder dan in geïsoleerde cellen of weefsels. We kiezen er niet voor om dierproeven uit te voeren. Er bestaat gewoon geen even doeltreffende manier om de veiligheid en het potentiële belang van een nieuw geneesmiddel te bepalen, vooraleer het wordt toegediend aan menselijke vrijwilligers. Waar mogelijk nemen we onze toevlucht tot alternatieve methoden die geen gebruik maken van levende dieren en we zoeken actief verder naar middelen om het gebruik van dieren te verminderen. De alternatieven die we gebruiken zijn geïsoleerde eiwitten – enzymen, hormoonreceptoren, neurotransmitterreceptoren – celculturen, weefselstudies en computermodellen, die voornamelijk gebruikt worden in de vroege stadia van het onderzoek. Het gebruik van deze technieken heeft bijgedragen tot een uitgesproken vermindering van het aantal dieren nodig om de doeltreffendheid en de veiligheid van geneesmiddelen te bepalen. We streven ernaar om alle stress of ongemakken bij de dieren te minimaliseren. Bovendien zijn er in elk land waar we aan onderzoek doen, strikte reglementeringen die de dieren beschermen. Van registratie tot lancering/terugbetaling Van lancering tot patentverlies Van de ontdekking van een nieuwe stof tot registratie Gemiddelde tijdsduur van elke fase: bron CMR International Factbook 2004 (Centre for Medicines Research International)

I. WAT IS PREKLINISCH ONDERZOEK? II I. WAT IS PREKLINISCH ONDERZOEK? Testen van gepatenteerd middel op celculturen (in vitro) dieren (in vivo) Onderzoek van veiligheid en toxiciteit: met het oog op later gebruik bij de mens chemisch aspect: zuiverheid, stabiliteit, ... mogelijk werkingsmechanisme: komt het middel werkelijk tegemoet aan de noden gedefinieerd tijdens het fundamenteel onderzoek (op moleculair niveau)? farmaceutische aspecten: toedieningwijze (tabletten, comprimés…) farmacokinetische aspecten: absorptie, metabolisatie ... productie: technische mogelijkheid voor productie op grote schaal Tijdens de fase van het preklinisch onderzoek gaan er verschillende aspecten onderzocht worden. Dit gebeurt zowel in vitro, dit wil zeggen door gebruik te maken weefsel- en celculturen, als in vivo, dit wil zeggen door gebruik te maken van levende organismen.

II. TOXICOLOGIE: ACUTE TOXICITEIT Toediening van een eenmalige (of enkele) dosis(sen) van een geneesmiddel Registratie van ernstige bijwerkingen op korte termijn / toxiciteit & potentieel levensbedreigende bijwerkingen Bepaling van letale dosis Acute beschadiging van vitale organen / structuren / cellen Men gaat na of een middel in een eenmalige dosis of bij inname van slechts een paar dosissen acute toxische (giftige) effecten kan hebben. Men gaat kijken naar de reactie van de verschillende organen op de toediening van het middel en gaat tevens de letale (dodelijke) dosis van een product bepalen en wat er gebeurt indien men er extreem hoge dosissen van toedient.

III. TOXICOLOGIE: CHRONISCHE TOXICITEIT Langdurig en meermaals toedienen van een geneesmiddel Registratie van nevenwerkingen / toxiciteit Effect van langdurige blootstelling op organen, weefsels, cellen Andere studies: Teratogenese  Mutagenese Oncogenese  Lokale (in)tolerantie Gentoxiciteit  Studies naar voortplanting en reproductie Bij dit onderzoek bestudeert men het effect van een langdurige toediening van een stof, men gaat kijken welke de mogelijke effecten op lange termijn zijn ter hoogte van de verschillende organen. Verder doet men specifieke studies in volgende domeinen: mutagenese: men bekijkt of langdurige toediening bij één of meerdere volgende generaties van dieren geen genetische wijzigingen heeft veroorzaakt (mutaties). gentoxiciteit: zijn er directe effecten op het genetisch materiaal? oncogenese: studie waarbij wordt nagegaan of de toediening van een stof kankerverwekkend is of kan zijn. studies naar voortplanting en reproductie (zogenaamde DART studies): heeft de inname van het product geen invloed op de vruchtbaarheid van de dieren? Is er een invloed op de eisprong? Op de kwaliteit van de spermatozoa? teratogenese: studie waarbij men onderzoekt welke effecten een ongeboren vrucht (foetus of embryo) ondervindt indien het dier dat drachtig is het middel toegediend krijgt. locale (in)tolerantie: wordt de regelmatige toediening van een stof langs een bepaalde weg niet slecht verdragen of treedt er overgevoeligheid op? Bij inname van een pilletje zou dit bvb irritatie van de mond of beschadiging van de maag kunnen zijn. Bij gebruik van een zalf zou dit een beschadiging van de huid of een allergische reactie op de huid kunnen zijn.

Wat is het effect van de molecule op het lichaam? II IV. FARMACOLOGIE Farmacokinetiek Hoe wordt iets opgenomen en verwerkt door het lichaam, of wat doet het lichaam met het middel? Farmacodynamiek Wat is het effect van de molecule op het lichaam? Een voorbeeld van farmacokinetiek: hoe wordt een middel door het lichaam verwerkt? Wordt het via de lever of via de nieren verwijderd? Wordt het ongewijzigd terug uitgescheiden of wordt het door het lichaam omgezet in een andere actieve stof? Een voorbeeld van farmacodynamiek: wat is het effect van een middel op de lichaamsfuncties, is er bv. een wijziging van de bloeddruk als men het geneesmiddel inneemt?