Psychiatrisch Ziekenhuis H.Hart Ieper Zorgprogramma’s voor vroege detectie en intensieve behandeling van een eerste psychotische episode Dr. Guy Touquet Neuropsychiater Psychiatrisch Ziekenhuis H.Hart Ieper

Verloop Schizofrenie Prodromale fase Kritische periode Premorbied niveau Kritische periode

Inhoud Voordracht Begrippen psychose, remissie en herstel Detectie van de prodromale fase: Belang verkorting duur onbehandelde psychose Het klinisch beeld Het proneness-persistence-psychosis model Definitie van een ‘high risk’ groep Gestructureerd interview CAARMS Validatie van de ‘high risk’ definitie Behandelingsmogelijkheden Behandeling en opvolging gedurende de kritische periode (eerste 5 jaar) Assertive Community Treatment Resultaten van intensieve follow-up: Kopenhagen Maastricht Londen

AnDERe psychotische stoornissen DSM-IV Criteria Schizofrenie AnDERe psychotische stoornissen Kenmerkende symptomen: 2 >1 maand Wanen Hallucinaties Onsamenhangende spraak Chaotisch/Katatoon gedrag Negatieve symptomen: afgevlakt affect, spraakarmoede of apathie Sociaal/beroepsfunctioneren gedaald > 6 maand Exclusie psychotische stemmingsstoornis Exclusie oorzaak middelen/somatische ziekte Samenhang met autisme is mogelijk Kortdurende psychotische stoornis: Symptomen A1 tot A4 Duur 1dag tot 1 maand Functioneel herstel Exclusie D en E Schizofreniforme stoornis: Criteria A,D en E 1 tot 6 maand Schizoaffectieve stoornis: A symptomen tijdens depressieve, manische of gemengde episode 2 weken wanen of hallucinaties bij normale stemming Periodes van stemmingsstoornis nemen belangrijk deel in van de ziekteperiode

Remissie en Herstel Remissie: afwezigheid van positieve en negatieve symptomen gedurende 6 maanden: Wanen Hallucinaties Onsamenhangende spraak Chaotisch/katatoon gedrag Negatieve symptomen: afgevlakt affect, spraakarmoede of apathie Herstel: afwezigheid van symptomen en terugkeer naar vroeger sociaal/beroepsmatig functioneren Genezing: herstel zoals hierboven zonder behandeling o.a. medicatie

Symptoomdimensies van Schizofrenie Positieve symptomen : andere realiteitsbeleving Negatieve symptomen: Psychomotore armoede Anhedonie Desorganisatie: Inadequaat affect Denkstoornis Gestoorde spraak Bizar gedrag Depressie

Inhoud Voordracht Begrippen psychose, remissie en herstel Detectie van de prodromale fase: Belang verkorting duur onbehandelde psychose Het klinisch beeld Het proneness-persistence-psychosis model Definitie van een ‘high risk’ groep Gestructureerd interview CAARMS Validatie van de ‘high risk’ definitie Behandelingsmogelijkheden Behandeling en opvolging gedurende de kritische periode (eerste 5 jaar) Assertive Community Treatment Resultaten van intensieve follow-up: Kopenhagen Maastricht Londen

Tijd nodig voor Remissie volgens Duur Psychose voor Behandeling Eerste episode N= 70 5 jaar follow-up 10 weken 24 weken 1 jaar 2 jaar In deze studie van Lieberman werden 70 patiënten met een eerste episode van psychose gevolgd over een periode van 5 jaar. In deze groep bleken de patiënten gedragsveranderingen gerelateerd aan hun aandoening te hebben vertoond gemiddeld 151 weken (mediaan 177) voordien, en formele psychotische symptomen 52 weken (mediaan 82 weken). Onder remissie wordt hier begrepen: geen residuele symptomen en terugkeer naar het premorbiede functioneringsniveau. Gemiddeld duurde het 36 +/- 7.8 weken voor remissie en 11 +/- voor herstel (verdwijnen van symptomen). 74% bleken remissie te hebben bereikt, 12% gedeeltelijk en 14% niet. De duur van de psychotische symptomen was de enige significante variabele geassocieerd met de snelheid van remissie. Dit suggereert dat tijdens de acute symptomen er een actief morbied proces plaats grijpt dat een blijvende invloed heeft en de mogelijkheid om op de behandeling te reageren vermindert. De ernst van het klinisch beeld bij aanvang heeft geen invloed op het behandelresultaat. Belangrijke negatieve symptomen op week 20 (alogie, afgevlakt affect) vertragen de tijd tot remissie. Noteer dat in de beginfase deze negatieve symptomen niet zo gemakkelijk te identificeren zijn als er zich tegelijk positieve symptomen voordien. Wanneer patiënten in de follow-up periode van 5 jaar hervielen bleek de tijd tot remissie geleidelijk te verhogen van 4 +/-2, naar 7 +/-1.6 en tenslotte 24.1 +/- 2.5 weken waarbij het aantal dat geen remissie bereikt toeneemt. Lieberman, J.A. Neuropsychopharmacology,1996(14), 3S-21S

Invloed van Duur Onbehandelde Ziekte op GAF na 4 en 8 jaar 118 niet-affectieve psychose Vanaf 12 jaar Metingenbij aanvang, na 4 en 8 jaar: DUP en DUI Premorbied Niveau PANNS SCID GAF DUI < 2 jaar DUI > 2 jaarDUI < 2 jaar I > 2 jaar In deze Ierse studie werden 118 eerste episode niet affectieve psychose met beginleeftijd 12 jaar gevolgd in het zuidoosten van Dublin (schizofrenie, schizofreniforme stoornis, waanstoornis). Er gebeurde een assessment in de periode 1995-1999, en 4 jaar later (1999- 2002) en 8 jaar later (2003-2005) met PANSS, GAF en QLS. Er werd een premorbied functioneringsniveau bepaald voor de leeftijdsperiode 5-11 jaar. De duur van de onbehandelde psychose en van de onbehandelde ziekte werden bepaald met de schaal van Beiser. Hier was er remissie bij 43% op 4 jaar en 49% op 8 jaar. Variabelen die voorspellend waren voor remissie waren de oudere beginleeftijd en kortere DUP. Psychosociaal waren 39% hersteld, maar een derde hadden ernstige problemen. Hoewel de hele groep nagenoeg stabiel blijkt na 4 jaar wat betreft GAF en QLS, is er toch een groep die verder hersteld, ook na de kritieke periode van 4 jaar. DUI bepaalt of er verder herstel optreedt . QLS verbetert voor de korte DUI groep en gaat achteruit voor de lange DUI groep na 4 jaar. DUP is een onafhankelijke predictor van de 8 jaar outcome in niet-affectieve psychose: het voorspelt remissie, positieve symptomen en sociaal functioneren. Het voorspelt niet de GAF, QLS, onafhankelijk wonen of beroepsfunctioneren. In verband met een DUP cut-off, waren de symptoomscores lager bij een DUP korter dan 3maand, en meer kans op remissie bij een DUP onder 1 maand. DUI correleert beter met de psychosociale outcome dan DUP, na controle voor het premorbied functioneringsniveau DUP is een sterke predictor van positieve symptomen dan DUI, terwijl DUI een sterkere predictor is van negatieve symptomen en negatieve symptomen meer geassocieerd zijn met de psychosociale outcome dan positieve symptomen. De GAF op 8 jaar werd meebepaald door hogere beginleeftijd, kortere DUI en bewaard inzicht. De SCLF die een onderscheid maakt tussen het sociaal functioneren en het functioneren op het werk. Het sociaal functioneren werd voorspeld door een kortere DUP ,oudere beginleeftijd en vrouwelijk geslacht. QLS werd voorspeld door onderwijsniveau, kortere DUI en oudere leeftijd. Een kortere DUI voorspelde een verbetering van de GAF score tussen jaar 4 en 8, wanneer de DUI dichotoom werd verdeeld in kleiner en langer dan 2 jaar. DUI voorspelde ook de QLS op 2 jaar Crumlish N e.a., Br J Psychiatry (2009)194,18-24 doi: 10.1192/bjp.bp.107.048942

Early Intervention ‘Programma 2000’ Milaan 49 ARMS patiënten Early Recogntion Inventory Follow-up van 1 jaar 18-36 jaar Periode 2000-2006 Metingen: BPRS GAF HoNOS Behandeling met psychotherapie en farmacotherapie Resultaat: Er is een correlatie tussen de duur van niet behandeling van ‘at risk’ symptomen en de verandering in GAF score over 1 jaar Fusar-Poli P, e.a. Br J Psychiatry (2009), 194, 181-182

MESIFOS studie Groningen Populatie: 125 onbehandelde eerste episode patiënten 18-45 jaar 10/2001-12/2002 Regio 3.106 Metingen : PANSS&WHO-QL 6-15- 24m GSDS 15-24m Symptomatische remissie 2j Functionele remissie 2j Neen Ja Totaal 41 33 74 7 19 26 48 52 100 Enkel DUP en premorbied niveau van sociaal functioneren zijn onafhankelijke predictoren van recovery na 2 jaar Er is geen recovery bij DUP > 6 maand Wunderink L e.a. Schizophrenia Bulletin (2009), 35(2) 362-369

Samenvatting Belang DUP Marshall M e.a (2005) Systematische review van 26 eerste episode studies Langere DUP : Niet meer symptomen of minder functioneren bij begin, maar wel na 6 en 12 maanden behandeling Kleiner percentage remissie op 6,12 en 24 maanden Perkins D.O. e.a. (2005) Review en meta-analyse van 43 studies Langere DUP: Meer negatieve maar niet positieve symptomen bij het begin Minder remissie en herstel na eerste episode Marshall M e.a. Arch Gen Psychiatry (2005),62,975-983. Perkins DO e.a. Am J Psychiatry(2005),1785-1804.

Hoe Lang is een Lange DUP Functioneel herstel neemt af na een kort uitstel van behandeling (> 7 dagen), om verder geleidelijk af te nemen over uitstel tot > 1 jaar Is DUP eerder gevolg dan oorzaak van slechte prognose? Moller P.(2000) kortere DUP bij later prodromaal begin, prodroom < 2 jaar, acuut begin, presentatie met grootheidswaan en /of desorganisatie, geringe sociale isolatie DUP blijft ook na correctie voor confounders een significante predictor van zowel snelheid als niveau van herstel, ook na controle voor premorbied functioneren en al of niet acuut begin Singh S.P. (2007) Br J Psychiatry, 191, (S50),s58-s63

Inhoud Voordracht Begrippen psychose, remissie en herstel Detectie van de prodromale fase: Belang verkorting duur onbehandelde psychose Het klinisch beeld Het proneness-persistence-psychose model Definitie van een ‘high risk’ groep Gestructureerd interview CAARMS Validatie van de ‘high risk’ definitie Behandelingsmogelijkheden Behandeling en opvolging gedurende de kritische periode (eerste 5 jaar) Assertive Community Treatment Resultaten van intensieve follow-up: Kopenhagen Maastricht Londen

Beginsymptomen bij Schizofrenie en Depressie Symptoom Schizofrenie Depressie SZ v D Piekeren 19.2% 4 14.1 5 n.s. Hoofd en andere pijn 10.3 - 13.2 8 Nervositas en rusteloosheid 21.9 2 6.2 <0.001 Angst 23.2 1 15.4 <0.10 Denk- en concentratielast 17.1 16.5 3 Depressieve stemming 20.6 34.9 <0.05 Verlies van zelfvertrouwen 11.9 14.0 6 Teruggetrokken, achterdochtig 11.6 9 13.3 7 Gestoorde eetlust/slaap 15.0 21.9. Energieverlies/traagheid 13.5 8.5 Verlies van libido 4.1 Overgevoeligheid 3.3 9.3 Affectverandering(afgestompt) 11.1 10 0.8 In deze studie van Häfner uit Mannheim, werden retrospectief psychotische, depressieve en negatieve symptomen nagegaan ivoor behandeling bij 232 eerste episode patiënten met schizofrenie in de periode tussen het begin van de symptomen en hun eerste opname. 130 retrospectief en 6 maanden prospectief na eerste opname bestudeerde patiënten , werden vergeleken met 130 voor leeftijd en geslacht gematchte gezonde controles uit de bevolking en 130 gelijk gematchte controles met ene eerste opname voor unipolaire depressie. Het meest frequente initiële symptoom van schizofrenie was depressieve stemming, die soms jaren deeerste opname voorafgaat gevolgd door negatieve symptomen en functionele achteruitgang. Unipolaire depressie en schizofrenie overlappen elkaar in symptomen en functionele weerslag, en zijn pas duidelijk te onderscheiden eenmaal de psychotische symptomen beginnen. In een eerste psychotische episode vertonen 71% klinisch relevante depressieve symptomen en 23% beantwoorden aan de ICD-10 definitie van depressie. Bij remissie van de psychose vermindert ook de prevalentie van depressie. Depressie in de prodromale fase in vermoedelijk de uiting van een voreg licht stadium van hetzelfde neurobiologisch proces dat psychose veroorzaakt. In deze tabel wordt de volgorde en de 10 meest frequente symptomen bij het begin gegeven respectievelijk van schizofrenie en depressie, wat een lijst van 13 symptomen gaf. Acht (gearceerde) van de dertien symptomen verschillen niet significant in frequentie. Ook in de volgorde zitten er gelijkenissen. IN beide stoornissen is er blijkbaar een depressief kernsyndroom (bestaande uit depressieve stemming, verlies van zelfvertrouwen, piekeren, gestoorde eetlust/slaap, angst) en een negatief syndroom bestaande uit een negatief syndroom in combinatie met vroege indicatoren van een functionele stoornis (moeite met denken en concentratie, verlies van energie en zich sociaal terugtrekken). De significante verschillen tussen schizofrenie en depressie zijn weinig specifiek: bij schizofrenie is er meer rusteloosheid en minder depressieve episodes. Het enig kenmerkende verschil is het afgestompt affect dat vrij prevalent is bij schizofrenie in een vroeg stadium en slechts in 1% bij depressie. Häfner H., Schizophrenia Research 77 (2005) 11-24.

Vroege Symptomen in Schizofrenie en Depressie Symptoom Schizofrenie Depressie Normaal Sz v D Piekeren 75% 9 95 4 30 6 <0.001 Hoofd en andere pijn 50 - 67 31 <0.01 Nervositas en rusteloosheid 88 3 82 10 28 5 n.s. Angst 27 Denk- en concentratielast 94 1 97 21 n.s; Depressieve stemming 85 100 47 Verlies van zelfvertrouwen 69 89 7 36 Teruggetrokken, achterdochtig 80 8 91 14 <0.05 Gestoorde eetlust/slaap 2 99 43 Energieverlies/traagheid 83 15 Prikkelbaarheid 65 26 Waanstemming 68 Wanen Overgevoeligheid 22 52 25 Dissociaal gedrag Verminderde hobby’s 63 16 Minder interesses 34 In deze tabel zijn de periode prevalenties van de 10 meest frequente symptomen in het vroege verloop van schizofrenie en depressie vanaf het begin tot de eerste opname, en dezelfde leeftijdsperiode van de gezonde controles . Dit heeft een lijst van 17 symptomen. Deze verschilden allemaal significant van de gezonde controles behalve dissociaal gedrag en overgevoeligheid. Opnieuw toont de tabel sterke gelijkenissen tussen schizofrenie en depressie: 6 items (gearceerd) komen ongeveer even frequent voor in beide aandoeningen. Het feit dat de beginsymptomen uit de vorige tabel overlappen met de meest frequente symptomen uit de eerste periode, toont aan dat die beginsymptomen tot de kernpsychopathologie behoren.(9 in schizofrenie en 8 in depressie) Häfner H., Schizophrenia Research 77 (2005) 11-24.

Prodromale Symptomen in Schizofrenie Neurotische symptomen Angst, rusteloosheid,kwaadheid en prikkelbaarheid Stemming gerelateerde symptomen Depressie, anhedonie, schuld,zelfmoordgedachten, stemmingsschommelingen Veranderingen in de wil Apathie,energieverlies,verveling,verlies van interesse,vermoeidheid Cognitieve veranderingen Aandacht- en concentratiestoornis, piekeren, dagdromen, blokkeren van gedachten, verminderde abstractie Fysieke symptomen Lichamelijke klachten, gewichtsverlies, anorexie, slaapstoornis, achterdocht, verandering in perceptie van zelf,anderen of de wereld Andere symptomen Obsessief-compulsieve fenomenen, dissociatieve symptomen, verhoogde interpersoonlijke sensitiviteit Gedragsveranderingen Verminderd rolfunctioneren, sociale terugtrekking, impulsiviteit, bizar gedrag, agressief gedrag Yung A.R. e.a. Treating Schizophrenia in the Prodromal Phase ,London 2004

Frequentste Prodromale Symptomen in Retrospectieve Studies Verminderde concentratie en aandacht Verminderde energie en motivatie Depressie Slaapstoornis Angst Sociale terugtrekking Achterdocht Verminderd rolfunctioneren Prikkelbaarheid Yung &McGorry 1996 Schizophrenia Bulletin,22,353-370

Inhoud Voordracht Begrippen psychose, remissie en herstel Detectie van de prodromale fase: Belang verkorting duur onbehandelde psychose Het klinisch beeld Het proneness-persistence-psychose model Definitie van een ‘high risk’ groep Gestructureerd interview CAARMS Validatie van de ‘high risk’ definitie Behandelingsmogelijkheden Behandeling en opvolging gedurende de kritische periode (eerste 5 jaar) Assertive Community Treatment Resultaten van intensieve follow-up: Kopenhagen Maastricht Londen

Psychose als Dimensie Onderzoek toont dat het psychose fenotype in de bevolking voorkomt onder subklinische vorm, wat psychotische kwetsbaarheid, psychotische ervaringen, schizotypie of at-risk mental state wordt genoemd. Een psychose continuum impliceert dat dezelfde symptomen die we zien in klinische populaties ook kunnen vaststellen in niet-klinische populaties. Symptomen van psychose ervaren zoals wanen of hallucoinaties staat niet gelijk met de aanwezigheid van een stoornis. Dit laatst wordt bepaald door symptoomfactoren zoals frequentie, de mate waardoor betrokkene hierdoor in beslag is genomen, en andere psychopathologische comorbiditeit aan de ene kant, en aan de andere kant persoonlijke en culturele factoren zoals coping, ziektegedrag, maatschappelijke tolerantie en de graad van geassocieerde ontwikkelingsstoornis. Subklinische psychotische ervaringen kunnen verder ingedeeld tussen psychotische ervaringen met klinisch impact (geassocieerde lijdensdruk en/of hulpzoekend gedrag) en psychotische ervaringen zonder klinisch impact (zonder lijdensdruk en/of hulpzoekend gedrag). Vanddar het onderscheid tussen psychotische ervaringen met een prevalentie rond 8% en subklinische psychotische symptomen met een prevalentie van rond 4%. Van Os J e.a. Psychological Medecine,39,179-195 (2009)

Meta-analyse: niet-genetische factoren en het psychose fenotype Prevalentie Incidentie OR 95% CI Alcohol 1.93 1.49-2.50 2.16 1.42-3.29 Cannabis 2.59 2.04-3.27 1.75 1.35-2.26 Andere drugs 3.59 2.44-3.27 1.95 1.30-2.94 Stress of trauma 2.15 1.82-2.54 4.48 2.02-11.63 Verstedelijking 1.25 1.17-1.33 0.68 0.46-1.02 Meta-analyse toont dat blootstelling aan cannabis, alcohol en andere psycho-actieve soffen geassocieerd is aan een hogere prevalentie van subklinische psychose. Dit geldt ook voor belangrijke en traumatiserende gebeurtenissen (misbruik, discriminatie), en graad van urbanisatie. Van Os J e.a. Psychological Medecine,39,179-195 (2009)

Genetische Risicofactoren voor Psychose Fenotype Familieleden van patiënten met psychose: Klinisch en subklinisch psychose co-clusteren in dezelfde families ( Kendler e.a. 1993) Positieve dimensie van schizotypie vragenlijst correleert met hun genetisch risico op psychose (Vollema e.a 2002) Positieve en negatieve symptomen van schizofrenie voorspellen hun subklinisch equivalent in niet psychotische familieleden (Fanous e.a. 2001) Ook blijken subklinische psychose en psychose in dezelfde families voor te komen. Van Os J e.a. Psychological Medecine,39,179-195 (2009)

Genetische Risicofactoren voor Psychose Fenotype Tweelingstudies: Kendler & Hewitt (1992):Variantie in zelf gerapporteerde schizotypie-schalen pleiten voor een genetisch risico MacDonald e.a. (2001): 1 schizotypiefactor met vooral perceptuele afwijkingen, magische gedachten, schizotypische cognities en in mlindere mate sociale anhedonie Tweelingstudies tonen aan dat dit op een genetisch risico berust. Van Os J e.a. Psychological Medecine,39,179-195 (2009)

Associatie met cognitie Niet psychotische eerste graadsverwanten: Verminderd verbaal geheugen, executief functioneren en in mindere mate aandacht Schizotypie in algemene populatie: Deficit in verbaal geheugen, executief functioneren en aandacht In deze beide groepen Deficit in mentalizeren Probabilistisch redeneren en jumping to conclusions We vinden dezelfde cognitieve dysfunctie bij subklinische en klinische psychose met name: verminderd verbaal geheugen, stoornis in executieve functies en aandacht, verminderd mentaliseren en het maken van besluiten zondern voldoende argumenten. Van Os J e.a. Psychological Medecine,39,179-195 (2009)

Psychotische Symptomen en Graad van Psychose in de Bevolking Densiteit adressen/op-pervlakte Aantal geïnterviewd DSM psychotische stoornis Psychotische symptomen met lijdensdruk en hulpvraag Psychotische symptomen ongeacht lijdensdruk of hulpvraag <500 1185 7(0.59) 28(2.36) 163(13.76) 500-999 1610 15 (0.93) 45(2.80) 223(13.85) 1000-1499 1641 23 (1.49) 69(4.48) 262(17.00) 1500-2499 1497 28 (1.87) 82(5.48) 303(20.24) >500 1242 34 (2.74) 71(5.72) 286(23.03) In de NEMESIS studie in Nederland werd het voorkomen van psychotische ervaringen en het voorkomen van psychotische stoornissen onderzocht in een toevallige steekproef van de populatie bestaande uit 7076 personen. In deze studie werden 5 graden van verstedelijking bepaald om zo vijf groepen te creëren met een verschillend voorkomen van psychotische stoornissen. De vraag was in welke mate een toename in voorkomen van een psychotische stoornis gepaard zou gaan met een gelijkaardige toename in het voorkomen van psychotische ervaringen. De resultaten tonen dat het voorkomen van een psychotische stoornis in een populatie direct gerelateerd is aan het gemiddeld niveau van psychotische kwetsbaarheid van de gezonde bevolking, net zoals een gemiddelde bloeddruk van de populatie gerelateerd is aan het voorkomen van hypertensie. Van Os J e.a. Psychological Medecine,39,179-195 (2009)

Predictieve Validiteit Chapman e.a. (1994): meer psychose bij personen die hoog scoren in magisch denken en perceptuele stoornissen 10 jaar vroeger Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study (Poulton e.a. 2000): Psychotische ervaringen op 11 jaar geven op 26 jaar 16 maal meer schizofreniforme stoornis 25% van kinderen met psychotische ervaringen op leeftijd 11 hebben schizofreniforme stoornis op 26 jaar Hanssen e.a (2005): Prospectieve studie van 7076 personen over 2 jaar geeft 8% transitie naar psychose, 60 maal meer dan bij personen zonder psychotische ervaringen 21% risico met multipele psychotische ervaringen en 15% als de psychotische ervaring samenging met depressieve stemming De validiteit van het begrip subklinische psychose betekent dat er na verloop van tijd een overgang ontstaat van deze prodormae uitingen naar een echte psychose.

Proneness-Persistence-Impairment Model van Psychose Veel mensen met psychotische ervaringen zullen dus nooit een psychose doen. Het proneness persistence psychose model veronderstelt dat 1. psychotische ervaringen vrij frequent zijn in de adolescentie maar voorbijgaand en 2 . Alleen bij persisteren aanleiding geven tot psychose. Het persisteren zou het gevolg zijn van ongunstige omgevingsfactoren. Van Os J e.a. Psychological Medecine,39,179-195 (2009)

Sensitizatie en Ontstaan van een Psychotische stoornis Van Os J e.a. Psychological Medecine,39,179-195 (2009)

Psychotische Ervaringen en Omgevingsbelasting NEMESIS: Netherlands Mental Health Survey an Incidence Study 3 jaar prospectieve studie met CIDI T0 1996 T1 1997 T2 1999 18-64j N=7076 90 gemeenten uit Nederland EDSP: Early Developmental Stages of Psychopathology Study 42 maanden prospectieve studie met M-CIDI 14-24 j op T0 N= 3021 T0 1995 Streek van München Cougnard e.a. Psychological Medecine (2007), 37,513-527.

Psychotische Ervaringen en Omgevingsbelasting (NEMESIS) Psychotische ervaringen bij aanvang Met Psychotische ervaringen bij follow-up Zonder Psychotische ervaringen bij follow-up Risico op psychotische ervaringen bij follow-up Risico-verschil Geen Neen 43 2161 1.9 18.2 Ja 56 222 20.1 Een 52 1432 3.5 23.1 83 228 26.7 Twee 14 285 4.7 26.4 47 104 31.1 Drie 5 26 16.1 33.9 50.0 In de NEMESIS (Netherlands Mental Health Survey and Incidence Study) is een3 jaar prospectieve studie met een T0 baseline in 1996 en twee follow-ups op T1 (studieperiode T1-T0) in 1997 en op T2 (studieperiode tussen T1 en T2) in 1999. 7076 personen tussen 18-64 jaar die niet opgenomen waren werden gevolgd die een informed consent hadden getekend. Het responspercentage was 69.7%. Er werd gebruik gemaakt van de CIDI. Hiervan werd de psychose sectie gebruikt die 17 items bevat, 13 voor wanen en 4 voor hallucinaties. Het cannabisgebruik werd nagevraagd in de L-sectie van de CIDI. Trauma werd nagevraagd waarbij gevraagd werd met voorbeelden naar traumata van emotioneel, fysiek, psychologisch of sexueel misbruik voor de leeftijd van 16 jaar. Zo ja werd de frequentie nagevraagd op een 6 puntenschaal. Trauma-ervaring werd gelijkgesteld aan een score > of = 3(soms) op één van deze items. Verstedelijking werd uitgedrukt in adressendensiteit/km²: level 1 (<500), level 2 (500-900), level 3 (1000-1499), level 4 (1500-2499° en 5 (>2500). Globaal blijven 26 % van de psychotische ervaringen te persisteren. Voor elk niveau van blootstelling aan omgevingsfactoren is het risico van psychotische ervaringen na 3 jaar hoger bij de personen die bij het begin van de studie psychotische ervaringen hadden. De risicoverschillen, namelijk het verschil tussen het risico om psychotische ervaringen te hebben bij follow-up in de groepen met en zonder psychotische ervaringen bij het begin neemt toe met elke toename in aantal omgevingsfactoren. Dit toont aan dat het verband met follow-up psychotische ervaringen progressief sterker wordt met grotere omgevingsbelasting. Tussen 21 en 83% van de subjecten zullen psychotische ervaringen blijven houden tengevolge van het synsergisme tussen de 2 factoren. Synergisme tussen bij aanvang cannabisgebruik,trauma in de kindertijd en verstedelijking enerzijds, en psychotische ervaringen bij aanvang op het voorspellen van psychotische ervaringen 3 jaar later. Cougnard e.a. Psychological Medecine (2007), 37,513-527.

Psychotische Ervaringen en Omgevingsbelasting (EDSP) Psychotische ervaringen bij aanvang Met Psychotische ervaringen bij follow-up Zonder Psychotische ervaringen bij follow-up Risico op psychotische ervaringen bij follow-up Risico-verschil Geen Neen 66 427 13.4 8.3 Ja 10 36 21.7 Een 52 1088 15.3 10.4 83 75 25.7 Twee 14 300 20.2 17.3 47 40 37.5 Drie 5 53 23.2 37.9 7 61.1 De EDSP of Early Development Stages of Psychopathology (EDSP) studie onderzocht 3021 adolescenten en jong volwassenen met een leeftijd van 14 tot 24 jaar in het begin van de studie. Een eerste follow-up onderzoek greep plaats enkel voor de groep 14 tot 17 jaar op T0, en de tweede na gemiddeld 42 maanden voor de hele groep (T2). Meetinstrumenten waren de M-CIDI en de SCL-90-R. Psychotische ervaringen in het begin werden afgeleid uit de G sectie van de CIDI, en uit de psychoticisme en paranoia schaal van de de SCL-90-R. Voor de psychotische ervaringen op T2 werd een positieve score op een van de 15 M-CIDI psychose items als criterium gebruikt. Cannabis gebruik betekent hier : 5 maal of meer ooit gebruikt. Trauma wordt afgeleid uit de Trauma en PTSD module van de CIDI op T0. Het effect op het risicoverschil verhoogd van 8.3 bij niet ge-exposeerde subjecten naar 37.9 voor individuen die blootgesteld zijn de 3 omgevingsfactoren. Er is een statistisch significante interactie tussen de omgevingsblootstelling en psychotische ervaringen bij het begin. 31% blijven psychotische ervaringen hebben na 3 jaar. Ongeveer 30 tot 50% van de individuen die zowel psychotische ervaringen hebben bij het begin als belastende omgevingssfactoren zullen persisterende psychotische symptomen ondervinden. Synergisme tussen bij aanvang cannabisgebruik,trauma in de kindertijd en verstedelijking enerzijds, en psychotische ervaringen bij aanvang op het voorspellen van psychotische ervaringen 3 jaar later. Cougnard e.a. Psychological Medecine (2007), 37,513-527.

Inhoud Voordracht Begrippen psychose, remissie en herstel Detectie van de prodromale fase: Belang verkorting duur onbehandelde psychose Het klinisch beeld Het proneness-persistence-impairment model van psychose Definitie van een ‘high risk’ groep Gestructureerd interview CAARMS Validatie van de ‘high risk’ definitie Behandelingsmogelijkheden Behandeling en opvolging gedurende de kritische periode (eerste 5 jaar) Assertive Community Treatment Resultaten van intensieve follow-up: Kopenhagen Maastricht Londen

Argumenten tegen Vroege Detectie Vals positieven : risico op stigmatisatie en overmedicalisering Het recht op ‘niet weten’ van de echt positieven Kost-effectiviteit? Welke behandeling Onder vals positieven veel depressie in engere zin en angststoornissen waarvoor ook specifieke hulp geboden kan worden Stigmatisatie en overmedicalisatie kan voorkomen worden Resultaten cognitieve therapie veel belovend Probleem van vergelijkingsgroep in effectiviteitstudies

De Ultra High Risk Benadering Concentratie van het risico op psychose <2 jaar door sequentiele screening: Leeftijd Hulpzoekende populatie 3 UHR ondergroepen: Subklinische psychotische symptomen Korte voorbijgaande psychotische symptomen (BLIPS) < 7 dagen Familale antecedenen van psychose (= schizotypische persoonlijheidsstoornis of eerste graadsverwant met psychose) + blijvend verminderd functioneren

Beginleeftijd Schizofrenie Hafner H e.a. (1994) Br J Psychiatry, 23,29-38

Ultra High Risk Criteria Toestand (‘State’) Risico factoren Subklinische symptomen groep BLIPS groep Subdrempelintensiteit Ongewone gedachteninhoud Niet-bizarre ideeën Waarnemingsstoornissen Gedesorganiseerde spraak Subdrempelfrequentie Frequentiecriterium Beide categorieën in afgelopen jaar Symptomen in afgelopen jaar 30% afname SOFAS gedurende 1 maand in afgelopen jaar SOFAS < 50 laatste 12 maanden of meer Kwetsbaarheid (‘Trait’) Risico Factoren Eerste graadsfamilielid met psychose Schizotypische persoonblijkheid

Inhoud Voordracht Detectie van de prodromale fase: Belang verkorting duur onbehandelde psychose Het klinisch beeld Het proneness-persistence-impairment model van psychose Definitie van een ‘high risk’ groep Gestructureerd interview CAARMS Validatie van de ‘high risk’ definitie Behandelingsmogelijkheden Behandeling en opvolging gedurende de kritische periode (eerste 5 jaar) Assertive Community Treatment Resultaten van intensieve follow-up: Copenhagen Maastricht Londen

Schalen ter Indentificatie van UHR Personen Comprehensive Assessment of At Risk Mental States: (CAARMS) vertaald in het Nederlands The Structured Interview for Prodromal Symptoms (SIPS): PRIME groep Noord-Amerika The Schizophrenia Prediction Instrument Adult Version (SPI-A) : criteria voor basis symptomen (Duits)

CAARMS Semi-gestructureerd interview met schalen voor: Verband CAARMS metingen en begin psychose p Hazard ratio Gedachteninhoud 0.16 1.36 Waarnemingsstoornissen 0.32 1.38 Desorganisatie 0.73 0.94 Motorische symptomen 0.41 1.12 Aandacht/concentratie 0.0009 1.54 Emotie/stemming 0.016 1.34 Energietekort 0.013 Verminderde stresstolerantie 0.019 1.28 Positieve symptomen 0.42 Negatieve symptomen 0.0002 1.83 Totaal score 0.002 2.16 Semi-gestructureerd interview met schalen voor: klinische en subklinische psychotische symptomen , negatieve symptomen dissociatieve symptomen ‘basis’ symptomen Voldoen aan UHR criteria geeft risico op psychose van 0.41 (CI = 0.25-0.53) Yung A.R. e.a.(2004) Aust NZ J Psychiatry,39,964-971

Inhoud Voordracht Detectie van de prodromale fase: Belang verkorting duur onbehandelde psychose Het klinisch beeld Het proneness-persistence-impairment model van psychose Definitie van een ‘high risk’ groep Gestructureerd interview CAARMS Validatie van de ‘high risk’ definitie Behandelingsmogelijkheden Behandeling en opvolging gedurende de kritische periode (eerste 5 jaar) Assertive Community Treatment Resultaten van intensieve follow-up: Copenhagen Maastricht Londen

Validatie:North America Prodrome Longitudinal Study Vergelijking: Normale Controles ( N, N=196) Prodromale syndromen( N= 377) Hulpzoekende controles (HSC, N= 198) Familiaal Hoog Risico (FHR, N=40) Schizotypische Persoonlijkheidsstoornis (SPD, N=49) Criteria: Sructured Interview for Prodromal Syndromes Woods S.W. (2009) Schizophrenia Bulletin (2009), doi: 10.1093/schbul/sbp027

Validatie:North America Prodrome Longitudinal Study De symptomen van het psychose prodroom en de symptomen van SPD zijn vrij gelijkaardig. Prodromale patiënten moeten een progressie getoond hebben van het ziektebeeld in het afgelopen jaarterwijl SPD patiënten stabiel zijn. SPD patiënten moeten symptomen hebben in 5/9 gebieden terwijl prodorùmale patiënten minder symptomen kunnen hebben. Ze kunnen echter ook samen voorkomen: 26% van de prodromale patiënten beantwoorden aan SPD criteria, terwijl 67¨van de SPD patiënten beantwoorden aan de prodromale criteria. Woods S.W. (2009),Schizophrenia Bulletin doi: 10.1093/schbul/sbp027

Tijd tot Conversie naar Psychose Woods S.W. (2009) Schizophrenia Bulletin doi: 10.1093/schbul/sbp027

Type Psychose na Conversie van 89 UHR Personen Baseline Diagnose DSM IV diagnose na conversie Prodromaal SPD HSC Schizofrenie 15 4 Schizofreniforme psychose 12 Schizo-affectieve stoornis 6 2 Bipolaire stoornis 1 Recurrente depressie met psychose Waanstoornis Korte psychotische stoornis Psychotische stoornis NOS 16 Ontbrekende diagnose 30 Woods S.W. (2009) Schizophrenia Bulletin doi: 10.1093/schbul/sbp027

Inhoud Voordracht Begrippen psychose, remissie en herstel Detectie van de prodromale fase: Belang verkorting duur onbehandelde psychose Het klinisch beeld Het proneness-persistence-impairment model van psychose Definitie van een ‘high risk’ groep Gestructureerd interview CAARMS Validatie van de ‘high risk’ definitie Behandelingsmogelijkheden Behandeling en opvolging gedurende de kritische periode (eerste 5 jaar) Assertive Community Treatment Resultaten van intensieve follow-up: Copenhagen Maastricht Londen

Antipsychotica bij At Risk Patiënten? 1 jaar RCT met ARMS patiënten Placebo (N=29) Olanzapine 5-15 mg (N=31) Resultaat: 16.1% conversie naar psychose bij olanzapine behandeling, 37.9% met placebo: niet significant Verandering in Positieve Symptomen over 1 jaar behandeling met olanzapine of placebo: verschil significant op week 8 en 28 McGlashan 2006, Am J Psychiatry,163:790-799

Antipsychotica bij At Risk Patiënten? 41 UHR patiënten 24 SPI: specifieke preventieve interventie ( 2 mg risperidone + cognitieve psychotherapie 17 NBI: needs-based intervention (steunende psychotherapie Resultaat: Geen verschil in % conversie, symptomen en algemeen functioneren Philips L;J. 2007 Schizophrenia Research 96: 25-33

Psychotherapie bij At Risk Patiënten RCT met 60 UHR patiënten: 37 cognitieve therapie gedurende 6 maanden 23 monitoring gedurende 6 maanden Outcome criteria na 12 maanden: PANSS gedefinieerde overgang naar psychose Antipsychotica gestart door derde DSM-IV criteria voor psychose Behandelgroep PANSS transitie n(%) Antipsychotica n(%) DSM-IV diagnose n(%) Cognitieve T 2(6) Monitoring 5(22) 7(30) 6(26) Elk van deze drie trials gebruikte de Melbourne prodromale criteria. De PACE trial gebruikte de CAARMS, de PRIME trial de SIPS en de EDIE trial de PANSS. Elk includeerde ongeveer 60 patiënten en de outcome was telkens de overgang naar psychose. De consent rates verschilden sterk tussen de studies, en leggen waarschijnlijk ook de verschillen in conversie uit.De transitie was het hoogst in de dubbelblinde trial (27%) en het laagst in de psychotherapie trial (15%). De meest zieke patiënten zullen waarschijnlijk gemakkelijker kiezen voor de dubbelblind trial, en minder zieke patiënten voor de open psychotherapie behandeling. Morrison A.P. BJ Psychiatry (2004) 185,291-297

RCT Cognitieve Therapie bij UHR patiënten Leeftijd: 22.1 (sd.=4.4) Maandelijkse follow-up over 1 jaar RCT monitoring versus monitoring + CT PANSS 5 factoren: Positieve symptomen Wanen Ongewone gedachten G9 Hallucinaties P3 Achterdocht P6 Grootheidswaan P5 Afwezig oordeels-vermogen en inzicht G12 Emotionele dysfunctie Angst G2 Spanning G4 Depressie G6 Schuldgevoel G3 Somatische pre-occupatie G1 Controle Behandeling Positieve symptomen Emotionele dysfunctie Maand Maand Resultaat: psychotische ervaringen en emotionele dysfunctie zijn gecorreleerd en nemen significant af vooral in de eerste maanden. Allocatie in cognitieve therapie verminderde de positieve symptomen niet de emotionele dysfunctie. French P e.a. BJP (2007), 191:s82-s87

Dopamine Overactiviteit bij At Risk Mental State Vergelijking tussen 24 UHR patiënten 7 patiënten met schizofrenie 12 gezonde controles 6-fluoro-L-dopa F 18 uptake in het striatum met 18F-dopa PET-scan Striatale 6-fluoro-L-dopa F18 summatiebeeld die de hoogste signaal intensiteit (geel en rood) toont in het striatum (hoge synthese en accumulatie van dopamine tijdens de PET scan Howes O.D. e.a. Arch Gen Psychiatry (2009), 66(1) 13-19)

Dopamine Overactiviteit bij At Risk Mental State Ki Waarde min-1 Controle ARMS Schizofrenie Individuele Ki waarden (influx snelheidsconstanten), met het gemiddelde per groep voor het totale striatum. Er is een significant verschil in KI waarden op groepsniveau voor het totale striatum . Howes O.D. e.a. Arch Gen Psychiatry (2009), 66(1) 13-19)

Dopamine Overactiviteit bij At Risk Mental State Positieve relatie tussen CAARMS score en de Ki- waarde Negatieve relatie tussen semantische woordvloeiendheid en Ki-waarde CAARMS Score Verbale Fluency, Totaal Woorden/min Er is een correlatie tussen striatale F18 Dopa uptake en de ernst van de prodromale symptomen en hun neuropsychologisch deficit. Dit laatste was echter enkel het geval voor de associatieve subdivisie van het striatum en niet voor het limbische deel. Het associatieve deel staat in verbinding met de prefrontale cortex. Howes O.D. e.a. Arch Gen Psychiatry (2009), 66(1) 13-19)

Inhoud Voordracht Detectie van de prodromale fase: Belang verkorting duur onbehandelde psychose Het klinisch beeld Het proneness-persistence-impairment model van psychose Definitie van een ‘high risk’ groep Gestructureerd interview CAARMS Validatie van de ‘high risk’ definitie Behandelingsmogelijkheden Behandeling en opvolging gedurende de kritische periode (eerste 5 jaar) Assertive Community Treatment Resultaten van intensieve follow-up: Copenhagen Maastricht Londen

Behandeling Eerste Episode Componenten van Assertive Community Treatment: Werken in team Hoog percentage van contacten aan huis Aanklampend i.v.m. behandeling en –trouw Zowel gezondheid als sociale zorg Multidisciplinair met psychiater in het team Kleine caseload (15-20 verhouding staf/patiënten) Toegang tot eigen bedden Cochrane ACT review: Langer in behandeling Minder hospitalisatie Meer zelfstandig wonen Minder dakloos Minder werkloos Geen effect op kwaliteit van leven, gevoel van zelf- waarde en sociaal functioneren REACT studie in UK: ACT niet effectiever dan zorg door community health team voor hospitalisatiereductie

Intensieve Vroege Interventie OPUS Trial Copenhagen Single-blinded, gerandomiseerde en gecontroleerde trial van 2 jaar intensieve vroege interventie versus standaard behandeling met follow-up na 2 en 5 jaar N=547 eerste episode psychose Interventie: Combinatie ACT+ familiebehandeling +sociale vaardigheidstraining Caseload 1/10 Tijdens opname minimaal wekelijks contact Individueel behandelplan en crisisplan Contact met minstens 1 familielid o.m. voor psychoeducatie Familiebehandeling naar MC Farlane 18 sessies/2 weken in groepen van 2 therapeuten + 4-6 patiënten met familie Sociale vaardigheidstraining in groepen van 6 met 2 therapeuten Bertelsen,M e.a. (2009) Arch Gen Psych 65(7): 762-770 (Denemark)

Intensieve Vroege Interventie OPUS Trial Copenhagen Standaard behandeling: Community mental health center: Arts Psychiatrisch verpleegkundige Soms maatschappelijk werker Huisbezoeken mogelijk, meestal raadplegingen Caseload 20-30/staflid Psychiatrische spoedgevallendienst buiten kantooruren Behandeling: Counseling Psycho-educatie Sporadische familiecontacten Bertelsen,M e.a. (2009) Arch Gen Psych 65(7): 762-770 (Denemark)

OPUS Trial Copenhagen Resultaten Bertelsen,M e.a. (2009) Arch Gen Psych 65(7): 762-770 (Denemark)

F-ACT in de Regio Maastricht met 250.000 inwoners Functie-ACT: mix van patiënten met intensieve en minder intensieve behandelnood binnen hetzelfde team Combinatie van rehabilitatie case management met ACT: in betere periodes wordt behandeling volgens rehabilitatieprincipes verder gezet door de individuele case managers met reactivatie van ACT zodra nodig Caseload: 20-30 3 multidisciplinaire teams Observationele studie: vergelijking pre- en post F-ACT(1998-2001 & 2002-2005) Bak M. e.a. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol (2007) 42,125-130

F-ACT in de Regio Maastricht met 250.000 inwoners Outcome definitie: remissie =score <3 voor paranoïde wanen, grootheidswaan, bizarre gedachten, hallucinaties,onsamenhangend denken, afgevlakt affect en manierisme (geen duurcriterium) N=154 niet affectieve psychose (DSM 295,297 en 298) cohort pre (n=116) en cohort post (n=38) ACT periode Remissie in pre ACT periode 19%, post ACT periode 31% NNT = 8 Bak M. e.a. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol (2007) 42,125-130

Lambeth Early Onset (LEO)Team London N=144 age 16-40 eerste niet affectieve psychose Randomisatie: standaard versus early intervention service LEO team: Coördinator Consulterend psychiater GSO psychiatrie ½ psycholoog ½ ergotherapeut 4 sociaal verpleegkundigen 2 logistieke helpers ACT model Resultaten: enkel het aantal heropnames en drop-out waren met ACT siginificant kleiner Standaardzorg was hier gegeven door 5 community mental health teams Psychiaters Psychiatrisch verpleegkundigen Ergotherapeuten Part-time klinisch psychologen Garety PA e.a. Britisch J Psychiatry 2006 (188), 37-45.

Lambeth Early Onset (LEO)Team London Outcome na 18 maanden: Significant effect op GAF score Behandelingscompliance Tevredenheid Zelf beoordeeld subjectieve kwaliteit van leven Geen effect op Inzicht PANSS Calgary Depression Scale Garety PA e.a. Britisch J Psychiatry 2006 (188), 37-45.