NET NIET of NET WEL? Wat is neuroendocrien? Waar zitten neuroendocriene tumoren? Is er een universele classificatie en gradering? Wat kan je van een patholoog verwachten? Wat zijn de therapeutische consequenties?

Wat is neuroendocrien / entero-endocrien? Entero-endocriene cellen zijn epitheliale cellen die aangestuurd worden door zenuwcellen (neurotransmitters) en die hormonen produceren. Vroeger gedacht te stammen van de neurale lijst; dat blijkt onjuist want intestinale stamcellen kunnen tot neuroendocriene cellen differentiëren Te karakteriseren met algemene neuroendocrine markers Te karakteriseren met obv hormoon productie (gastrine etc) serum immuunhistochemisch

Wat is een NET? Wanneer is een tumor neuroendocrien? Wanneer is een tumor een neuroendocriene tumor = NET? Wanneer is een tumor een neuroendocrien carcinoom = NEC? Wanneer is het een adenocarcinoom met neuroendocriene kenmerken?

Wanneer is een tumor neuroendocrien? Als die een specifiek hormoon maakt? Lang niet altijd immuunhistochemisch aantoonbaar Slechte correlatie tussen serum en IHC Als er CD56, chromogranine of synaptofysine aantoonbaar is? Nogal wat reguliere carcinomen bezitten een component met neuroendocriene differentiatie (met cut off van 10%: 39% van alle CRC CGA positief – Indinnimeo M et al, Anticancer res 2002) Nogal wat carcinomen zijn CD56+ zonder neuroendocrien te zijn CD56 / NCAM (niet specifiek) Chromogranine A (onderdeel secretoire granules; worden gekliefd tot kleine peptides) Synaptofysine (calcium bindend transmembraaneiwit in synaptic vesicles)

In de praktijk Als de tumor morfologisch neuroendocriene kenmerken heeft Solide, trabeculaire of insulaire rangschikking Relatief ronde kernen met “peper en zout” chromatine, eosinofiel /granulair cytoplasma etc Morfologische gelijkenis op klein- of grootcellig (neuroendocrien) long carcinoom En als de tumor tenminste twee neuroendocriene merkers op homogene wijze tot expressie brengt

Topografie, functie, syndromen histamine type 1: atrofie type 2: ZES Foregut Midgut Hindgut gastrine MEN1 somatostatine NF1 ECC = enterochromaffin cells ECL = enterochromaffin like cells serotonine NB long, pancreas etc niet besproken glucagon / GLP1

WHO 2010: uniforme classificatie die gebaseerd is op graad mitosen Ki67 NET grade 1 <2 / 10 HPF <2% NET grade 2 2-20 / 10 HPF 3-20% NEC (=NET grade 3) -kleincellig -grootcellig >20 / 10 HPF >20% NB. Een NET kan ook metastaseren

Dunne darm Meest in terminale ileum 25-30% multifocaal Bijna altijd NET Als <1 cm zelden metastase Als >2 cm 85% metastase, lymfklieren en lever Carcinoid syndroom als lever metastasen (serotonine) Hartklep problemen (tricuspidalis) Angina abdominalis door sclerosis vaten

Colon en rectum Coecum // ileum (serotonine) Rest colon meestal NEC Rectum meestal NET Vaak klein, vroeg gediagnostiseerd >2 cm en invasie musc. propria zijn risicofactoren Anus meest kleincellige NEC

Waar zitten nu de problemen? Niet in de NET graad 1 & 2 Graad 1 // carcinoïd Graad 2 // carcinoïd of tumor die er sterk op lijkt, maar meer delingsfiguren / Ki67 activiteit toont

Mitosen en Ki67 Mitosen tellen niet zo gemakkelijk en betrouwbaar Kleine biopten Sommige mitosen lastig van apoptose te onderscheiden Bij lang transport minder mitosen (snel in formaline!) Ki67 lijkt mooi maar.. Sommige delen van celcyclus tonen zwakke intensiteit Verschillende labs hebben verschillende sterktes Pathologen interpreteren verschillend

Voorbeeld betekenis Ki67. 399 patienten, alle localisaties incl Voorbeeld betekenis Ki67. 399 patienten, alle localisaties incl. long (Pape et al Endocrine-Related Cancer (2008) 15 1083–1097)

Waar zitten nu de problemen? Wel in de NET graad 3 / NEC Waar ligt de grens tussen een slecht gedifferentieerd adenocarcinoom en een NEC? Fors deel gewone adenocarcinomen heeft kleine neuroendocriene component Heel veel NEC’s hebben kleine adenocarcinoom component

Wel NEC, niet NEC? Wat te doen met deze vaak gemengde tumoren? WHO (arbitrair!): NEC: <30% adenocomponent MANEC: 30-70% adenocomponent ADENOCARCINOOM: > 70% adenocomponent In appendix nog specifieke tumor: goblet cel carcinoid gedrag van hooggedifferentieerd adenocarcinoom? wordt geadviseerd om dit te beschouwen als MANEC

Maar de vraag is of dit een klinisch probleem is Wanneer gaat de kliniek mee in onze diagnose, en op welke argumenten? Kliniek? Specifieke beeldvorming? Serum chromogranine A? Wat zijn de therapeutische consequenties? Wanneer wordt een specifieke / targeted therapie (octreotide, lanreotide, mTOR inhibitor) overwogen? Moeten we daar op anticiperen (IHC voor Somatostatine receptoren)?

Literatuur WHO atlas 2010 AJCC (American joint committee on cancer) / UICC (union for international cancer control) boek versie 7 Diverse review artikelen Klöppel ea Wat betreft Ki67/MIB1 (en daarmee WHO classificatie / gradering systeem): veel reviews en opinies, weinig harde data (en dan nog verschillende afkap waardes)