Topics in Hematology Benign hematology Hemato-Oncology Study of (molecular) pathogenesis, diagnosis and treatment of malignancies of : the hematopoietic system the immune system

Pathogenesis of hematological malignancies Genetic hit(s) at chromosomal level (translocations,deletions etc) At gene level : mutations Subsequently : (functional) loss tumor suppressor genes deregulation oncogenes Disturbed normal growth and differentiation strong proliferation, block in differentiation moderate proliferation, disturbed differentiation Disturbed programmed cell death (apoptosis)

Hematopoiesis: development of the blood cells Pluripotent stem cell Megakaryocyte Platelets Reticulocyte Erythrocyte CLP CMP GMP MEP T cell B cell Granulocytes Monocytes

Hematopoiesis: development of the blood cells Dependent on Quality/quantity stem cells Stroma Growth factors Fe, Vit B12, folic acid Hematopoietic growth factors:…….. Highly efficient !

Steady state blood cell production Erythrocytes 150 x 106 per minute Thrombocytes 150 x 106 per minute Granulocytes 50 x 106 per minute In case of bleeding or infection: production 10 x 

Hematopoiesis: development of the blood cells Pluripotent stem cell Tumors of the hematopoietic system Megakaryocyte Platelets Reticulocyte Erythrocyte CLP CMP GMP MEP Tumors of the immune system T cell B cell Granulocytes Monocytes

Malignancies of hematopoiesis Acute Myeloid leukemia Pluripotent stem cell Megakaryocyte Platelets Reticulocyte Erythrocyte CLP CMP MEP GMP T cell B cell Granulocytes Monocytes

Malignancies of hematopoiesis Myelodysplastic syndrome (MDS) Pluripotent stem cell Megakaryocyte Platelets Reticulocyte Erythrocyte CLP CMP GMP MEP T cell B cell Granulocytes Monocytes

Malignancies of hematopoiesis Chronic myeloid leukemia T (9;22) Pluripotent stem cell Megakaryocyte Platelets Reticulocyte Erythrocyte CLP CMP GMP MEP T cell B cell Granulocytes Monocytes

Malignancies of hematopoiesis Essential thrombocytosis(ET) JAK2 mutation (50%) Pluripotent stem cell Megakaryocyte Platelets Reticulocyte Erythrocyte CLP CMP GMP MEP T cell B cell Granulocytes Monocytes

Malignancies of hematopoiesis Polycythemia vera (PV) JAK2 mutation (95%) Pluripotent stem cell Megakaryocyte Platelets Reticulocyte Erythrocyte CLP CMP GMP MEP T cell B cell Granulocytes Monocytes

Normaal CML AML Cytologie van bloed (rechts) en beenmerg (links) van een patiënt met chronische myeloïde leukemie (CML). In het bloed is er een toeneming van leukocyten (leukocytose). Deze berust vooral op een toeneming van neutrofiele granulocyten (neutrofiele granulocytose). Er zijn ook onrijpe neutrofielen in het bloed te zien, die men normaal alleen in het beenmerg waarneemt: zogenaamde linksverschuiving. Bij CML staat de proliferatie van granulocyten (vooral neutrofielen, maar ook basofielen en eosinofielen) op de voorgrond. Er kan echter ook een toeneming van de trombocyten (trombocytose) en van erytrocyten (erytrocytose of polyglobulie) bestaan. Het is een stamcelziekte berustend op een verworven chromosomale afwijking: meestal een translocatie waarbij een stukje van de lange arm van chromosoom 9, dat het zogenaamde ABL-oncogen draagt, naar de lange arm van chromosoom 22 overgaat en een gedeelte van de lange arm van chromosoom 22 overgaat naar de lange arm van chromosoom 9. Het door deze reciproque translocatie gevormde kleine chromosoom 22 wordt het Philadelphia-chromosoom genoemd, naar de stad waar Nowell en Hungerford het in 1960 beschreven. C-ABL wordt hierbij gebonden aan een gen dat men BCR heeft genoemd. BCR staat voor 'breakpoint cluster region‘, het chromosoom 22 gebied waarin de breuken worden gevonden. Het was de eerste beschrijving van een specifieke chromosomale afwijking bij een maligne ziekte, en daarom een grensverleggende bevinding voor de moderne oncologie.

Malignancies of the hematopoietic system Prolif. Diff. ++++ ----- + (+) + /- ++ (+) ++ + + ++ + + ++ + (+) + . acute myeloid leukemia myelodysplastic syndrome myeloproliferative disorders chronic myeloid leukemia essential thrombocytosis polycythemia vera myelofibrosis

Malignancies of the immune system Acute lymphatic leukemia = acute lymphoblastic leukemia malignant lymphomas non-Hodgkin lymphoma (many subtypes!!) m.Hodgkin Chronic lymphocytic leukemia M.Waldenström Multiple myeloma (“ = ziekte van Kahler” malignant counterparts of the normal lymphoid developmental stages

Malignant lymphomas Lineage of derivation non-Hodgkin Hodgkin > 90% B-cell > 98% B-cell B cells comprise ~50 % of all normal lymphocytes (~ 1012) !!

LYMPH NODE Germinal Center proliferation VDJ hypermutation Lymphoplasmacyte Germinal Center proliferation VDJ hypermutation Affinity maturation Apoptosis Isotype switch IgM Short lived Plasma cell Antigen Memory B Naive B BLOOD Long lived Plasma cell Pro / pre B G,A,E BONE MARROW

Diffuse Large B cell lymphoma LYMPH NODE Lymphoplasmacyte Germinal Center proliferation VDJ hypermutation Affinity maturation Apoptosis Isotype switch IgM Follicular lymphoma Diffuse Large B cell lymphoma Burkitt lymphoma Hodgkin lymphoma Short lived Plasma cell M. Waldenström Antigen Mantle cell lymphoma CLL ? Chronic lymphocytic leukemia Memory B Naive B BLOOD Multiple myeloma (M.Kahler) Acute lymphoblastic leukemia Long lived Plasma cell Pro / pre B G,A,E BONE MARROW

Cytogenetic abnormalities in hematologic malignancies Explanation (part of ) pathogenesis prognostic parameter (e.g.AML) monitoring “minimal residual disease”

Leukemia : presence in the blood of (large numbers) of malignant (immature)white blood cells Possible in malignancies of hematopoietic system acute myeloid leukemia chronic myeloid leukemia Immune system acute lymphoblastic leukemia chronic lymphocytic leukemia non-Hodgkin’s lymphoma (rare): leukemic lymphoma

Treatment of hematological malignancies standard chemotherapy intensive chemotherapy high dose chemotherapy → stem cell transplantation 20