Preoperatieve suppletie van ijzer bij anemische patiënten Stand van zaken, FIT trial en wat te doen bij anemische patiënt? Prof. W. A. Bemelman Drs. S.X. Roodbeen In het kader van de preoperatieve workop van CRC patienten, wil ik jullie graag wat vertellen over preoperatieve ijzer suppletie bij anemische patienten en over onze RCT hierover, de FIT trial

Patiënten met colorectaal carcinoom Hoeksteen is chirurgische resectie Gepaard met conditie verlies Bij patienten met colorectaal carcinoom is de hoeksteen van de behandeling een chirurgische resectie. Maar een grote buikoperatie heeft veel invloed op de conditie en functioneren vd patient en gaat vaak gepaakt met complicaties. NVGE congres | Oktober 2018

Pre-operatieve work-up CRC Prehabilitatie: window of opportunity Veel focus op per en postoperatieve zorg om uitkomsten voor patienten te verbeterne. ERAS start pas 48hr voor operatie. Daarom de ‘wachttijd voor chirurgie gebruiken als window of opportunity voor prehabilitatie. NVGE congres | Oktober 2018 Prehabilitation model according to Cardi

Doel van pre-operatieve work-up CRC Verminderen postoperatieve complicaties Versnellen herstel van patiënt Verbeteren kwaliteit van leven NVGE congres | Oktober 2018

Zwakke mensen zijn het meest kwetsbaar voor complicaties rondom de OK, maar tegelijkertijd zullen zij ook het meest profiteren van prehabilitatie. De oorzaken van kwetsbaarheid zijn multifactorieel. Slechte conditie, mulnutritie, roken, anemie en slechte stemming zijn daarmee risico factoren NVGE congres | Oktober 2018

Achtergrond FIT-trial 33% van de patiënten met een colorectaal carcinoom heeft een anemie. (HB < 7.5 mmol/L voor vrouwen en HB < 8.0 voor mannen)* 80% op basis van een ijzergebreksanemie Oorzaak is multifactorieel: Rectaal bloedverlies Kanker gerelateerd Nutriënten deficiëntie Verminderde ijzer absorptie uit het colon Chronische ziekte LAFA studie SR bruns NVGE congres | Oktober 2018 * Ludwig et al, Annals of oncology 2013

Oorzaak anemie Tumor cel produceert pro-inflammatoire cytokines Tumor cell produceert pro inflammatoire cytokinen Dit zorgt ervoor dat: de erythropoid progenitor cell wordt geremd, en hierdoor de aanmaak van erythorcyten verminderd wordt. Meer hepcidine productie in hepatocyte. Hepcidine remt het ijzer transport in cellen. Dit alles zorgt voor ijzer tekort. Recent is in Leiden de relatie onderzocht tussen de hoogte van het hb en de in invloed daarvan op kwaliteit van leven en inspanningstolerantie. Dit werd gedaan bij dialyse patienten en er bleek dat het hebben va een anemie leidt tot verminderde inspanningstolerantie, qol en vermoeidheid. Gezien het feit dat we steeds meer aan het richten zijn op de optimalisatie van de huidige zorg lijkt hier veel winst te behalen aangezien de behandeling van een (milde) anemie op dit moment nog niet zoveel aandacht krijgt. Omdat verruit de meeste anemische patienten met een colorectaal carcinoom last hebben van een ijzergebreksanemie (80%) willen we ons vooral daarop richten NVGE congres | Oktober 2018 De Goeij et al, Nephrol Dial Transplant 2014 Anker et al, NEJM 2009

Anemie leidt tot: Vermoeidheid Verminderde inspanningstolerantie Cognitieve achteruitgang Daling van kwaliteit van leven Recent is in Leiden de relatie onderzocht tussen de hoogte van het hb en de in invloed daarvan op kwaliteit van leven en inspanningstolerantie. Dit werd gedaan bij dialyse patienten en er bleek dat het hebben va een anemie leidt tot verminderde inspanningstolerantie, qol en vermoeidheid. Gezien het feit dat we steeds meer aan het richten zijn op de optimalisatie van de huidige zorg lijkt hier veel winst te behalen aangezien de behandeling van een (milde) anemie op dit moment nog niet zoveel aandacht krijgt. Omdat verruit de meeste anemische patienten met een colorectaal carcinoom last hebben van een ijzergebreksanemie (80%) willen we ons vooral daarop richten NVGE congres | Oktober 2018 De Goeij et al, Nephrol Dial Transplant 2014 Anker et al, NEJM 2009

Zelfs een milde preoperatieve anemie is geassocieerd met: Hogere mortaliteit en morbiditeit: Hogere incidentie van infecties postoperatief Myocardinfarct DVT NVGE congres | Oktober 2018

In 2011 is in de Lancet een grote retrospectieve studie verschenen die heeft gekeken naar de invloed van anemie op mortaliteit en morbiditeit bij patienten die grote, niet cardiale, chirurgie ondergingen. Heruit kwam naar voren dat zelfs een milde anemie is geassocieerd met een hogere mortaliteit, een hogere incidentie van infecties post-operatief, en patienten een hoger risico hebben op een myocardinfarct of DVT. 227.000 pt waarvan er 69.000 een anemie hadden. General: 16400 pt Vascular 31000 pt Orthopeadic 21000 pt NVGE congres | Oktober 2018

Zelfs een milde preoperatieve anemie is geassocieerd met: Hogere mortaliteit en morbiditeit: Hogere incidentie van infecties postoperatief Myocardinfarct DVT Meer peri- en postoperatieve bloedtransfusies NVGE congres | Oktober 2018

NVGE congres | Oktober 2018

Probleem: Preoperatieve anemie: Negatieve invloed op de uitkomsten na de operatie NVGE congres | Oktober 2018

Behandeling ijzergebreksanemie: Verhoogd risico op recidief Risico op transfusie reactie Kosten Bloedtransfusie Erythropoeitine (EPO) IJzer Verminderd effectief bij ijzergebreksanemie Alleen geïndiceerd na chemotherapie Verhoogd risico op DVT/Myocardinfarct In de huidige therapie van alle soorten van anemie zijn er eigenlijk 3 opties: Bloedtransfusie, EPO en ijzer. Maar aan deze therapien kleven nogal wat nadelen. Zo kennen we van bloedtransfusie het risico op transfusie reactie, weten we dat het de nodige kosten met zich mee brengt. Maar wat in mijn ogen het belangrijkste: het verhoogd significant het risico op recurrence van kanker post-operatief. Dit toonde prof. Busch in 1993 al aan en werd in een grote cochrane review uit 2006 nog eens herbevestigd. (daarnaast zullen mensen met een milde anemie niet in aanmerking komen voor bloedtransfusie.) Gebruik van EPO bij patiënten met kanker voor andere indicaties dan de behandeling van een door chemotherapie geïnduceerde anemie wordt afgeraden. Ook hiervoor geld dat hoewel hier nog onvoldoende bewijs voor is zorgt voor een toename van recidief kans. Daarnaast heb je bij het geven van Epo een verhoogd risico op myocardinfarct/DVT. Daarnaast zal het bij de behandeling van een ijzergebreksanemie minder effectief zijn. Tevens blijkt uit een studie van Boccala et al. World journal of surgery 2011, (cohort studie met 1500 patienten) da post-operatieve bloedtransfuie is geassocieerd met een significant hoger aantal aan naadlekkages. NVGE congres | Oktober 2018

Seid MH, et al. Am J Obstet Gynecol 2008; 199: 435.e1-435.e7 NVGE congres | Oktober 2018 Seid MH, et al. Am J Obstet Gynecol 2008; 199: 435.e1-435.e7

Preoperatieve ijzersuppetie bij CRC patiënten: Randomized controlled trials Reference Intervention Patients (n) Hb at recruitment (mmol/L) (mean) Hb rise (mmol/L) Mean Transfusion (%) Edwards RCT 2009  IV 34 8,3 (SD 1.5) -0,12 14,7 Placebo 26 8,5 (SD 0.3) -0,3 19,2 Lidder 2007 Oral iron 33 8,3 (SD 1,2) -0,19 No iron 22 7,7 (SD 1,3) -0.37 59 Froessler 2016 Standard care 40 32 10,7 10,6 0,8 0,1 12,5 31,25 Kortom er is weinig evidence, er is een hiaat in de preoperatieve zorg, dus er is een trial nodig! Conclusie froessler: Intraveneuze ijzersuppletie resulteert in significant minder bloedtransfusies, een kortere opname, een hoger ferritine, en hoger postoperatief Hb. LAFA 3% transfusie. MIS weinig bloedverlies niet relevant als eindpunt Limitaties Froessler Geen blokrandomisatie waardoor verschillende groepsgrootte. Randomisatie tot aan 4 dagen voor ingreep, in interventiegroep mediaan 8 dagen. Controlegroep is liberale groep met “standard care” dit mag zelfs ferinject zijn. (bij 5 toegediend) Alle abdominale chirurge >> type operaties niet beschreven 73% in de interventie groep vs. 85% in “usual care” had maligne ziekte NVGE congres | Oktober 2018

Hypothese Intraveneus ijzer is een effectievere behandeling van de ijzergebreksanemie dan oraal ijzer in de preoperatieve setting. En daarmee is het van invloed op morbiditeit, length of stay en kwaliteit van leven. NVGE congres | Oktober 2018

2. M0-colorectaal carcinoom Inclusie Criteria: 1. IJzer gebreksanemie: Hb <7,5 mmol/l voor vrouwen en Hb < 8 mmol/l voor mannen en TSAT<20% 2. M0-colorectaal carcinoom Laparoscopische of open segment resectie of (low) anterior resectie Patient is niet bloedtransfusie behoeftig Exclusie Criteria: 1. Palliatieve chirurgie Bloedtransfusie ontvangen minder dan 1 maand geleden Preoperatieve chemoradiatie (5x5 Gy = geen exclusie) Serum ferritine > 800 µg/L Gebruik van EPO minder dan 3 maanden geleden Zwangerschap GFR < 30ml/min/m Verhoogde leverenzymen (meer dan 3x normaalwaarde) NVGE congres | Oktober 2018

Primair eindpunt: Hb op dag van opname NVGE congres | Oktober 2018

Postoperatief NVGE congres | Oktober 2018

NVGE congres | Oktober 2018

Alle hulp is welkom! Top includeerders: ISALA (n=22) Tergooi (n=16) Nog 70 inclusies te gaan Binnenkort 2 nieuwe centra Top includeerders: ISALA (n=22) Tergooi (n=16) Flevo (n=12) NVGE congres | Oktober 2018

Studiecoördinator: Sapho Roodbeen @ s.x.roodbeen@amc.uva.nl Met dank aan… Studiecoördinator: Sapho Roodbeen @ s.x.roodbeen@amc.uva.nl NVGE congres | Oktober 2018