Update pancreascarcinoom PROTONPOMPINHIBITOREN een (puur? ) succesverhaal Update pancreascarcinoom

PROTONPOMPINHIBITOREN Overzicht PROTONPOMPINHIBITOREN ! Introductie 2. Indicaties voor PPI therapie 3. Farmacologie 4. Aandachtspunten bij start therapie 5. Nevenwerkingen Take home messages Epiloog

Protonpomp (H+/K+-ATPase pump ) thv apikale pool parietale celmembraan INTRODUKTIE PPI Protonpomp (H+/K+-ATPase pump ) thv apikale pool parietale celmembraan uitwisselen H+ tegen K+ via ATP- hydrolyse K+ gerecycleerd , gekoppeld aan Cl- secretie <<< HCL < ZUUR MAAGVOCHT (pH =1) PPI : irreversiebele binding en inhibitie van deze pomp Eerste PPI op de markt : Omeprazol (1989)

INDIKATIES PPI PEPTISCHE ULCERA GERD erosieve oesofagitis onderhoudstherapie ernstige oesofagitis /Barrett ZOLLINGER ELLISON syndroom ( hoge dosissen PPI) Preventie NSAID-geassoc ULCERA Eradicatie HELICOBACTER PYLORI

FARMACOLOGIE PPI PPI = benz-imidazol prodrug , zuur-labiel :’package’ nodig voor transport door de maag : gelatine capsules / EC tablet PPI absorptie in jejunum Zeer kort plasma - halfleven –waarden : 1 tot 2 uur Accumulatie in secretoire canaliculi parietale cel Oiv zuur < aktieve metaboliet (sulfonamide), bindt aan cysteine-residu’s in antwoord op een maaltijd : Blokkage H+ transport tot 36uur Nb : nooit alle parietale cellen tegelijk aktief evenmin nooit alle protonpompen tegelijk aktief Vandaar : CORREKTE TIJD TOEDIENING PPI : BINNEN 1 UUR VOOR ONTBIJT

PPI FARMACOLOGIE Opstart PPI : maximaal effect na enkele dagen PPI ‘ on demand’ : vaak niet voldoende klinisch effektief ‘nocturnal acid breakthrough ‘ : 2de dosis geven VOOR AVONDMAAL Metabolisme PPI : hepatisch via cytochrome P450 enzymes mt dominante rol CYP2C19 pathway : kans op drug – interakties (es)omeprazol : praktisch uitsluitend via CYP2C19 lansoprazol/pantoprazol : CYP2C19 + CYP3A4

PPI FARMACOLOGIE DRUG – INTERAKTIES !! CLOPIDOGREL : dan Pantoprazol veel geringer effekt op trombocyten-aggregatie , dus absolute voorkeur Evenzo voor WARFARINE = MAREVAN DIAZEPAM PHENYTOINE CARBAMAZEPINE HIV protease – remmers METOTREXAAT ……

IV (hospitaal) / PERORAAL : (es)ome panto lanso rabe prazole AANDACHTSPUNTEN BIJ START BEHANDELING IV (hospitaal) / PERORAAL : (es)ome panto lanso rabe prazole Geen consistent verschil in effektiviteit (subj/ obj) Dosis : ULCUS GERD es)omeprazol 20 tot 40 mg 20 of 40 mg/d of 2 x 20 lansoprazol 15 tot 30 mg 30 tot 2 x 30 mg/d pantoprazol 20 to 40 mg 40 of 2 x 40 mg/d rabeprazol 20 mg 20 mg of 2 x 20 mg/d Tijd toediening : binnen 1 uur voor ontbijt zo nodig 2de dosis voor avondmaal

cave : rebound gastric acid hypersecretion AANDACHTSPUNTEN BIJ BEHANDELING mt PPI Niet gelijktijdig andere antisecretoire agentia (H2-blokker, prostaglandineE analogen , somatostatie analogen ):interval Switchen PPI : kan (neveneffekten, kostprijs..)want vergelijkbare farmacokinetiek Individuele verschillen in effekt PPI : dr polymorfisme in CYP2C19gen : bvb Aziaten vaak “slow metabolizer “= langer zuur-inhiberend effekt PPI Afbouwen PPI : steeds laagst mogelijke dosis voorschrijven en proberen geleidelijk te minderen na 6 maand cave : rebound gastric acid hypersecretion

DIARREE –gerelateerde ziekten : NEVENWERKINGEN PPI P DIARREE –gerelateerde ziekten : Meer C. Difficile infectie ( zelfs zonder antibiotherapie ) en meer risiko op recurrentie (meta-analysis v 50 studies 2017 ) Ook vaker microscopische colitis bij inname PPI MAGNESIUM MALABSORPTIE (risiko op neuromusculaire prikkelbaarheid , zwakte , apathie, zelfs verlengd QT interval en torsade de pointe ) vooral bij verlengd gebruik maar soms < 1 jaar CALCIUM MALABSORPTIE / FRAKTUUR-RISIKO Hypochloorhydrie <<minder Calcium-absorptie maar in praktijk alleen voor wateronoplosbaar Ca-carbonaat

CALCIUM MALABSORPTIE : NEVENWERKINGEN PPI P CALCIUM MALABSORPTIE : Bij inname PPI altijd calciumcitraat voorschrijven (heeft geen zuur nodig voor zijn absorptie ) Hypochloorhydrie : verhoogt osteoclastische activiteit (risiko op fraktuur heup pols WZ ) bij oudere pt en rokers . VITAMINE B12 MALABSORPTIE : bij longterm PPI . IJZER MALABSORPTIE : meestal niet significant . HYPERGASTRINEMIE : bij mens geen verhoogd risiko op maag of colonkanker aangetoond , wel wat enterochromaffine- like celhyperplasie zonder dysplasie / gastric fundic gland polyp . ATROFE GASTRITIS onduidelijke klinische gevolgen

NIERZIEKTEN : drug –induced (not dose dependent) akute NEVENWERKINGEN PPI P NIERZIEKTEN : drug –induced (not dose dependent) akute interstitiele nefritis ( recid bij 2de blootstelling) DRUG INDUCED LUPUS : reports van CLE en SLE meestal verdwenen na 4-12 W stop PPI DEMENTIE : tegenstrijdige studies ! PNEUMONIE : ook controversiele data VERHOOGDE MORTALITEIT ???

PPI : TAKE HOME MESSAGES Maximale inhibitie PP :Inname 30 tot 60 minuten voor ontbijt Bij concomittante medicatie : Pantoprazol = voorkeur Longterm gebruik PPI : Mg en Vit B12 spiegel volgen Cave osteoporose / frakturen : Ca supplement nodig ? geef CalciumCITRAAT Best altijd zo laag en zo kort mogelijk doseren

EPILOOG “PINNEKESDRAAD” over NEXIITIS Dr Luc BONNEUX