Fertiliteit na oncologische therapie Frédéric Amant MD PhD Gynaecologische Oncologie UZ Gasthuisberg Katholieke Universiteit Leuven Enkele maanden geleden stelde een jonge vrouw die opgenomen werd voor een myeloablatieve allogene stamceltransplantatie na behalen van een remissie van haar ALL me de vraag hoe het zat met haar fertiliteit. Uit de literatuur blijkt dat vele oncologen deze problematiek onvoldoende beheersen en dat dit onderwerp niet of onvoldoende met patienten besproken wordt, ook al hebben veel patienten in de reproductieve leeftijd vragen omtrent hun fertiliteit. Redenen waarom fertiliteit te weinig aan bod komt is zowel onvoldoende kennis en interesse vanwege artsen en onvoldoende durf van de patient om dit onderwerp ter sprake te brengen. Intensieve behandeling van hemato-oncologische aandoeningen maakt het mogelijk dat patienten kunnen genezen van deze aandoeningen. De chemotherapie en radiotherapie heeft ook belangrijke nevenwerkingen die vaak pas op langere termijn duidelijk worden. Een ervan is gonadale beschadiging en rond dit probleem is deze presentatie opgebouwd. De meest voorkomende maligniteiten bij patienten jonger dan 35 jaar zijn borstcarcinoom, melanoom, cervixcarcinoom gevolgd door lymfomen en leukemie. Reden genoeg dus om als hematoloog bewust te zijn van deze problematiek om patienten hierover juist te kunnen informeren.

Flemish Study center Perinatal Epidemiology (SPE)

Information of the patient At least half of cancer survivors of reproductive age have no memory of a discussion of fertility at the time of their treatment Even when patients recall infertility discussions, many are dissatisfied with the quality and amount of information

inhoud hoe gonadale schade documenteren? fysiologie van fertiliteit en pathofysiologie van infertiliteit kunnen we het risico op infertiliteit inschatten? hoe gonadale schade documenteren? therapeutische mogelijkheden preventie van infertiliteit Medicamenteus Conservatieve chirurgie cryopreservatie van weefsel is zwangerschap na kankerbehandeling wel verstandig? De presentatie is opgebouwd rond een aantal vragen hoe kunnen we de kans op infertiliteit bij een individuele patient inschatten patient behandeling Chemotherapie -> Meest voorkomende schema’s -> nieuwere geneesmiddelen Radiotherapie Wat doen als een jonge patient zich presenteert met een potentieel curabele maligniteit? counselling Onmiddelijke actie Man Vrouw Documenteren van hypogonadisme moeten we bezorgd zijn om verwikkelingen als patienten na kankerbehandeling zwanger worden Contraceptie? Zwangerschap plannen

gametogenese Gametogenese verschilt fundamenteel bij man en vrouw: geen kiemcelepitheel in het postnatale ovarium (alhoewel ter discussie) Vrouw: rijpe eicellen ontstaan vanuit primordiale follikels (-> prim, sec, tert en uiteindelijk Graaffse follikel) die tijdens het embryonale en foetale leven worden aangelegd en maximaal (8 miljoen) in aantal zijn rond de 5de maand van het foetale leven. Nadien zullen ze dag na dag in aantal afnemen tot er rond de leven van 50j amper 1000 meer resten en de menopauze zich instelt. Er is dus geen nieuwvorming van primordiale follikels tijdens het leven. (Primordiale follikels = primaire oocyt die in de eerste meiotische deling stilvalt + laagje granulosacellen. Primordiale follikels rijpen uit tot pre-antrale follikels (meer granulosacellen, zona pellucida en theca) die afsterven als er geen FSH circuleert. Vanaf menarche zullen oiv FSH maandelijks meerdere pre-antrale follikels verder uitrijpen. Granulosa en thecacellen staan in voor productie van E, Pen inhibine). Man: vanuit spermatogonia ontstaan tijdens het ganse leven spermatocyten en uiteindelijk spermatozoa. Verder voedende en steunende Sertolicellen in de wand van de zaadbuisjes en Leydigcellen in het interstitium die Testosterone produceren.

pathofysiologie en gevolgen van gonadotoxiciteit dubbele functie gametogenese hormoonsynthese man spermatogenese: transient->permanent > hormoonproductie: subklinisch vrouw: ovarieel falen: acuut: amenorree POF: onmiddellijk of premature menopauze hypergonadotroop hypogonadisme uterus: premature arbeid spontane abortus IUGR Wat gebeurt er juist ter hoogte van de gonaden oiv chemo- en radiotherapie en welke gevolgen kunnen we zo verwachten. Gonaden vervullen een dubbele rol mn vorming van gameten en productie van geslachtshormonen. Beide functies worden aangetast als testis en ovarium door kankerbehandeling beschadigd worden. Man: Sertoli en Leydigcellen zijn opvallend minder gevoelig aan de cytotoxiciteit van de behandeling omwille van de geringere mitotische activiteit. De toxiciteit zal zich dan ook vooral manifesteren onder de vorm van een gestoorde spermatogenese (vermindering in aantal, motiliteit en een gestoorde morfologie) en zelden onder de vorm van een deficiente testosteroneproductie: verminderde libido, erectiele dysfunctie en (bij kinderen) uitblijven van de secundaire geslachtskenmerken (beharing, ontwikkelen van de penis, stem etc). Gevolgen van cytotixische behandeling: Vermoeden dat zowel de stamcellen, als de delende spermatogonia en de differentiatie naar mature spermatozoa beschadigd worden door de behandelingen. Klassiek neemt aantal zaadcellen af in de weken na start van de chemotherapie en ontstaat azoospermie na 2-3 maanden. Een 3-tal maanden na einde therapie zal opnieuw spermatogenese worden gezien als de stamcellen niet te ernstig zijn aangetast. Vrouw: Er is zowel acute en reversiebele schade tijdens en onmiddellijk na de behandeling: de maturatie van follikels valt stil als permanente schade onder de vorm van een versnelde depletie van de reserve aan primordiale follikels Afhankelijk van de reserve primordiale follikels en gonadotoxiciteit van de behandeling zal er na stoppen van de behandeling herstel van menses optreden of zich onmiddellijk een toestand van permanent ovarieel falen instellen. Als de menses hernemen betekent dit niet dat er geen gondale schade is geweest: deze vrouwen hebben een verhoogd risico op premature menopauze. Andere: bestraling van pelvis kan bovendien de elasticiteit en vascularisatie van de uterus beschadigen Craniele bestraling kan via hypothalamo-hypofysaire-ovariele as de fertiliteit verstoren De onmiddelijke effecten zijn veel minder goed gekend: histologisch blijkt architectuur van de primordiale follikel gestoord te worden met zwelling van granulosacellen en kern van de granulosacellen. Er is evidentie voor apoptose die begint in de granulosacel. Onderzoek naar de pathways die aan de basis van apoptose liggen met de hoop in de toekomst dit proces te kunnen inhiberen.

hoe kans op infertiliteit inschatten? patient leeftijd pre/postpubertaal ziekte: Hodgkin chemotherapie type cumulatieve dosis radiotherapie veld

Lee et al., J Clin Oncol 2006;24:2917-31

hoe kans op infertiliteit inschatten? radiotherapie veld: ovaria in bestralingsveld: TBI en pelvische bestraling craniospinale bestraling: via hypothalamo-hypofysaire as dosis: mannen >4Gy = sterilisatie Leydigceldysfunctie >20-30Gy vrouwen LD50: <2Gy onmiddelijk POF 20j -> 16.5Gy 30j -> 14.3Gy

Diagnose: vrouw Toekomst: gedaalde inhibineconcentratie, gedaalde anti-Mullerian hormoon?

therapeutische mogelijkheden informatie! preventie vermijden toxische behandelingen GnRH analogen contraceptiva Ovariopexie Conservatieve chirurgie cryopreservatie Semen: vlot en efficiënt testiculair weefsel embryo na IVF: stimulatie en tijd, beperkt aantal Oocyt: kwetsbaar en beperkt aantal ovariele cortex: experimenteel

preventie GnRH analogen idee: toxiciteit prepubertale < volwassen ovarium => “prepubertale toestand” nabootsen en ovarium ‘stilleggen’ mechanisme: ?? oocyten delen minder => minder gevoelig voor chemotherapie maar 90% follikels zijn primordiaal expressie FSH en GnRH receptor op primordiale follikels? studies: dierexperimenteel humaan: De idee van de GnRH analogen komt vanuit de vooronderstelling dat het prepubertale ovarium minder gevoelig is aan de toxische invloeden van chemo- en radiotherapie. Dit is zonder twijfel ten dele juist maar toch loopt ook het prepubertale ovarium gonadale beschadiging op. Er bestaat echter geen harde evidentie dat het prepubertale ovarium minder gevoelig is. Sommigen argumenteren dat de menses bij jonge vrouwen vaker herbeginnen omwille van de grotere reserve aan primordiale follikels. Dan stelt zich de vraag naar het mechanisme waardoor de ovaria oiv GnRH analogen minder gevoelig zijn. 90% van de follikels in het ovarium zijn primordiaal en primordiale follikels exprimeren geen FSH receptoren. De uitrijping naar de primaire follikel gebeurt langs een mechanisme dat FSH onafhankelijk is. We verwachten dan ook niet dat primordiale follikels minder snel delen en uitrijpen als FSH wordt onderdrukt. Opm: ook hier controverse: toch FSH receptoren of GnRH receptoren op primordiale follikels?? Vanwaar dan die blijvende interesse: studies -dierexperimenteel onderzoek: oa een vaak geciteerde studie met Rhesusapen die behandeling met Cyclophosphamide ondergingen en gerandomiseerd werden naar wel of geen behandeling met GnRHanalogen. Histologisch evidentie voor een minder snelle afname van de reserve primordiale follikels in de ‘co-treatment’ groep. NB: zelfde studie bij radiotherapie toonde geen protectief effect aan. -humane studies: slechts 1 kleine prospectief gerandomiseerde studie (1987) in HD: geen benefit. Andere humane studies vergeleken steeds retrospectief met een controlepopulatie en hadden duur tot hernemen van de menses als eindpunt. CONCLUSIE: GNRHanalogen moeten verder onderzocht worden in prospectief en gerandomiseerde grootschalige studies om efficaciteit en veiligheid (oa hormoongevoelige tumoren) te documenteren.

preventie GnRH analogen nevenwerkingen ‘postmenopauzale symptomen’ vapeurs & nachtzweten vaginale droogte libidoverlies osteoporose => hormonale substitutie (bv. Livial) controverse => nood aan studies efficaciteit veiligheid (hormoonsensiebele tumoren)

Non randomized trials on the effect of GnRHa on the resumption of menstruation Author Type Pathol chemo Study population controls GnRHa n age Menstruation, n(%) Age Recchia, 2006 retro breast CMF/doxo goserelin 100 27-50 100% (<40y) 56% > 40y Del Mastro, 2006 prospective FEC 29 29-47 21 (72) Pereyra, 2001 hemato varied leuprolid 12 15-20 12 (100) 4 16-20 Blumenfeld, 2005 triptorelin 75 14-40 70 (93) 82 38 (46) Castelo-Branco, 2007 30 4-45 27 (90) 26 14-45 6 (23) Chi², p < 0.0001

GnRH- analogues: helpful or just hopeful GnRH- analogues: helpful or just hopeful? Hughes & Neal, Hum Reprod Update 2008;14:541-2 ‘Insufficient evidence to show that GnRHa co-treatment is effective’ (Beck-Fruchter, Hum Reprod Update 2008;14:553-61) ‘The published studies provide evidence that GnRHa co-treatment reduces gonadotoxicity’ (Blumenfeld, Hum Reprod Update 2008;14:543-52) RCT are necessary

GnRHa: many unresolved questions Preservation of fertility: two ongoing randomized trials OPTION trial (breast cancer) German Hodgkin’s Lymphoma Study Group Oncological safety for hormone sensitive breast cancer? CAFT vs CAF-T vs T (Albain et al., San Antonio, 2004, abstr 37 Tamoxifen and EXemestane Trial (TEXT) already assumes GnRHa safety!

Hormonale preventie vrouwelijke infertiliteit na chemo: protocol UZ Leuven LHRH agonisten Zoladex maandelijks 148 euro Decapeptyl 3-maandelijks 312 euro 50% compassionate use start agonisten 1-2 weken voor chemotherapie OC: 5 dagen simultaan verderzetten geen OC: kans ‘flare-up’ die 1 week kan duren: plaats GnRH antagonist maar enkel in studieverband LHRH agonist verder tot na einde chemotherapie Tibolone (Livial°) als preventie nevenwerkingen (uitz borstca)

Oral contraception to protect ovarian function Ovarian biopsies MVPP therapy (nitrogen mustard, vinblastine, procarbazine, prednisone) More follicles in ovarian biopsies when women took OC (Chapman and Sutcliffe, Blood 1981;58:849-51) Retrospective data of the German Hodgkin’s lymphoma study group involving 3186 patients. Data on menstrual status of 405 women <40y (Behringer et al. J Clin Oncol 2005;23:7555-64).

Menstrual Status After Therapy according to the Use of Oral Contraception (other and unknown excluded) Behringer et al. JCO 2005;23:7555-64 Amenorrhea Regular cycle All Oral contraception % n No 44.1 64 55.9 81 100 145 Yes 10.1 7 89.9 62 69 71 143 214 NOTE. P < .0001 for the comparison of oral contraception, yes v no (other excluded).

Multivariate analysis of factors influencing amenorhea (n=214) Behringer et al. JCO 2005;23:7555-64 Parameter Odds ratio P 95% CI Oral contraception, yes/no 0.161 0.0002 0.062 to 0.423 Age, <30/>30 y 2.931 0.0065 1.351 to 6.362 Stage, early + intermediate/advanced 5.501 <0.0001 2.353 to 12.861 Treatment dose-escalated BEACOPP vs all other 3.554 0.0066 1.422 to 8.879

preventie ovariopexie = transpositie ovaria geselecteerde patienten met pelvische bestraling laparoscopisch afname ovariele bestraling tot 5-10% originele dosis kans preservatie menses ~ 50% complicaties: falen migratie ovaria strooistraling infarct eileider pijnlijke ovariele cysten De ovaria zo ver mogelijk uit het bestralingsveld weghalen.

Duration of treatment (mts) ( after initial regression) n (%) Outcomes with oral progestin therapy of grade 1-2 stage I endometrioid endometrial cancer Author n Hormonal agent Duration of treatment (mts) Tumor regression n (%) Tumor persistence Tumor Recurrence ( after initial regression) n (%) Randall et al 1997 (16) 12 Megestrol acetate 40-400mg/d 3-18 9/12 (75) 3/12 (25) Kim et al 1997 (17) 7 Megestrol acetate 160mg/d 3 4/7 (57) 3/7 (43) 2/4 (50) Kaku et al 2001 (18) MPA 200-800 mg/day 2-14 8/12 (67) 4/12 (33) 2/8 (25) Imai et al 2001 (19) 15 MPA 400-600 mg/day 3-16 8/15 (53) 7/15 (47) 3/8 (36) Wang et al 2002 (8) 9 Megestrol acetate + tamoxifen + GnRHa 8/9 (88.9) 1/9 (11.1) 4/8 (50) Gotlieb et al 2003 (20) 13 Megestrol acetate or OH-prog or MPA 3-37 13/13 (100) 5/13 (38) Niwa et al 2005 (9) 9* MPA 400- 600mg/day 6-10 9/9 (100) 8/9 (89) Ferrandina et al 2005 (13) 1 Dihydrogesterone 20mg/day Chang et al. 2006 (21) MPA 500mg/ twice weekly 6 Park et al 2006 (10) Megestrol acetate 600320 mg/day Shamshirsaz et al 2007 (22) Megestrol acetate 160mg/day  MPA10-30mg/day 36 Yamazawa et al 2007 (23) MPA 400 mg/day 7/9 (78) 2/9 (22) 2/7 (29) Ushijima et al 2007 (24) 22 MPA 600mg/day 12/22(55) 10/22 (45) 8/14 ** (57) TOTAL 112 2-36 81/112 (72) 31/112 (28) 35/83 (42)

Outcomes with Levonorgestrel-releasing intra uterine device of well differentiated endometrioid endometrial cancer Author n Duration of treatment (mts) Tumor regression Tumor persistence Tumor recurrence (after initial regression) Bahamondes et al., 2003 2 3-7 Giannopoulo et al., 2004 1 13 Dhar et al., 2005 4 6-36 1/4 (25%) 3/4 (75%) Leuven case 10 TOTAL 8 3/8 (38%) 5/8 (63%) 1/3 (33%)

Duration of treatment (mts) Megestrol acetate 160 mg/day Outcomes of operative hysteroscopy with or without progestins for grade 1 endometrioid endometrial cancer Author n Hormonal agent Duration of treatment (mts) Tumor regression recurrence Mazzon et al., 2005 1 Megestrol acetate 160 mg/day 6 Sparac et al., 2006 Progesterone 3 Vilos et al., 2007 none

‘Uterus sparing’: fatal case Ferrandina et al., 2005;99:215-7 30-year Grade 1 endometrioid EC 20 mg dihydrogesterone daily, day 15-25, 3 months Conceived 3 mts after R/, C/S 36 w 8 mts later: transperitoneal spread Gr3 EEC IHC primary tumour: 80% ER +, 90% PR+, 70% P53+

Decision making for trachelectomy Oncological ‘risk factors’ stromal invasion largest tumor diameter: 2cm histological features nodal status Obstetrical ‘risk factors’ Nulligravida Wish to preserve fertility Sufficient cervical stroma: 1 cm tumorfree resection margin is aimed for

Radical trachelectomy Preservation of fertility Indication: - pregnancy desire - tumor < 2 cm Removal of cervix including ½ parametrium (+ permanent cervical cerclage) in combination with pelvic lymfadenectomy

Recurrences and deaths for women in published series of trachelectomy FU (mts) Recurrences, n(%) Deaths, n(%) Shepherd, 2006 123 45 5 (4.1) 4 (3.3) Dargent, 1994, 2000 95 76 4 (4.2) 3 (3.1) Steed-Covens, Covens, 2003 93 30 7 (7.3) Plante, 2004 72 60 2 (2.8) 1 (1.4) Burnett, 2003 19 31 0 (0) 0 (0.0) Schlaerth, 2003 10 47 Total 412 51 18 (4.4) 12 (2.9)

Irregular menstruation Recurrent candidiasis Dysplastic smears Long- term complications after radical trachelectomy Del Priore et al., Fertil Steril 2006;85:227 Hertell et al., Gynecol Oncol 2006;103:506-11 Palaia et al., Fertil Steril 2007;88:1677 Dysmenorrhea Dyspareunia Irregular menstruation Recurrent candidiasis Dysplastic smears Cervical-isthmic stenosis

Fertility outcome after trachelectomy Shepherd et al Fertility outcome after trachelectomy Shepherd et al., BJOG 2006;113:719-24 123 consecutive women 55 pregnancies in 26 of 63 (41.3%) women who attempted to conceive 28 (56.0%) of pregnancies resulted in live birth GA at birth 54 %: > 36w 21 % : 32-36w 25 %: < 32w

TIP (squamous) or TEP (adeno) x3 Conservative approach: chemotherapy and conization for early stage cervical cancer Maneo et al., Int J Gynaecol Cancer 2004;14(S1)694 Landoni et al., Gynecol Oncol 2007:107:S125-6. N = 11 and 16 Mean age 29 and 32 years Stage IA2 or IB1 TIP (squamous) or TEP (adeno) x3 Cisplatin 75mg/m²-paclitaxel 175 mg/m²- ifosfamide 5000mg/m² or epirubicin 80mg/m² Conization and lymphadenectomy pCR in 2/11 and 4/16, in situ or microinvasive in other No relapses after 20 and 30 months 7 pregnancies, full term

Gr1 endocervical carcinoma during pregnancy

Amputation anterior cervix

Conservative treatment for early stage cervical cancer Van Calsteren et al., Acta Obstet Gynecol Scand 2008 Amputation anterior cervix: well differentiated invasive endocervical adenocarcinoma Tumour: 27 x 22 mm, with stromal invasion of eight millimetre Margins were widely free of disease No lymph vessel invasion Retroperitoneal pelvic lymphadenectomy: all 71 lymph nodes were free of tumor Also: Naik et al., BJOG 2007;114:958-63.

Conservative surgery for ovarian cancer Borderline ovarian cancer Ovariectomy-cystectomy Staging procedure including omentectomy, peritoneal biopsies Invasive ovarian cancer Stage Ia (adequate staging procedure), Grade 1, diploid Grade 2/3: lymphadenectomy and adjuvant chemotherapy

therapeutische mogelijkheden informatie! preventie vermijden toxische behandelingen GnRH analogen contraceptiva Ovariopexie Conservatieve chirurgie cryopreservatie Semen: vlot en efficiënt testiculair weefsel embryo na IVF: stimulatie en tijd, beperkt aantal Oocyt: kwetsbaar en beperkt aantal ovariele cortex: experimenteel

Freezing ovarian tissue Experimental Probably not in breast cancer patients < 30y: 80% chance spontaneous menstrual recuperation (Lee et al.) > 30y: technical improvement (in vitro maturation, and ovarian transplantation) might take too many years High dose chemotherapy for hematological malignancies

besluit bespreek fertiliteit multidisciplinair probleem belangrijk voor de patient realistische verwachtingen snelle actie kinderwens multidisciplinair probleem deelnemen aan klinische studies protocol