Over de definitie van PCOS bestaat geen consensus NIH 1990 - hyperandrogenisme (klinisch of/en biochemisch) - chronische anovulatie (oligo-amenorroe of te lage P luteaal) + exclusie van andere afwijkingen (NCAH, hyperPRL) Rotterdam 2003 (“Fauser”) 2/3 van - hyperandrogenisme - oligo-anovulatie - “PCO ovaria” bij echoscopie (>10 mL of/en ≥12 microfollikels 2-9 mm in elk ovarium) +exclusie van … Androgen Excess Society 2006 (“Azziz”) - hyperandrogenisme (klinisch of/en biochemisch) - ovariale disfunctie: oligo-anovulatie of PCO ovaria + exclusie van …

PCOS is een heterogene aandoening van endocrien standpunt * LH LH resistentie LH hypersecretie HAIR-AN Insulinedefecten BMI insuline

Fenotype van LH-resistentie Reeks van 7 Braziliaanse vrouwen met LH-resistentie (LH receptor mutatie) in familie : 6/7 consanguïniteit 4/7 aangetoonde mutatie in LH receptor - normale of late puberteit - normaal ♀ fenotype - gewicht? - amenorroe (1/7) oligomenorroe (6/7); subfertiliteit 5/5 - positieve PCT - LH >10 U/l en <49 U/l - FSH, oestradiol en androgenen meestal normaal - ovariaal volume (echoscopie) normaal tot vergroot Clin Endocrinol (Oxf) 1999; 51: 701-7

Pte 27 jaar met oligomenorroe na pilstop omwille van zwangerschapswens Partiële LH resistentie vermomd als “PCOS” of “WHO type 2” infertiliteit: een casus Pte 27 jaar met oligomenorroe na pilstop omwille van zwangerschapswens Kaukasische ethniciteit Geen hirsutisme of acne (KO) Menarche bij 16 jaar; 1 broer, normale puberteit Gewicht 74 kg, lengte 181 cm, BMI 22,6 PCT: positief Bloedname d3: LH verhoogd (21,8 U/l), FSH 6,7 U/l alle androgenen (T,Δ4A,DHEAS,17OHP) normaal oestradiol 45 pg/ml, oestrone 69 pg/ml Pelvische echoscopie: PCO ovaria (talrijke perifere follikels) Diagnose??: PCOS (Fauser)/ geen PCOS (Azziz)

Partiële LH resistentie vermomd als PCOS: een casus Clomifeencitraat 50-100 mg d3-7, 4 cycli: d14: ¾ dominante follikel; LH (FSH) 32,0 (8,4); 38,3 (10,7); 18,5 (4,6); 33,3 (8,8) U/l d22: LH (FSH) 30,4 (7,7); 28,1 (8,2); 46,1 (10,0); 35,9 (8,5) U/l progesteron 1,2 ; 4,6; 34,6; 9,9 µg/l Low-dose FSH stimulatie + HIUI, 2 cycli Zwanger tweede cyclus

LH fysiologie bij PCOS (met hyperandrogenisme) Hypersecretie van LH in ¾ patiënten: - basale (interpuls) secretie - pulsatiele secretie (amplitudo + frequentie) - geldt ook voor bio-actief LH Negatieve correlatie tussen LH en BMI: - lagere pulsamplitudo - lagere responsiviteit op GnRH - snellere klaring van endogeen LH (glycosylatie?)

Regression of BMI for PCOS (•) and NC (o) women against LH pulse frequency (PCOS and NC: P = NS), LH pulse amplitude (PCOS: P < 0.001; NC: P = NS), and 24-h mean LH levels (PCOS: P < 0.001; NC: P = NS). Values for LH pulse amplitude and 24-h mean are log10 transformed. Shaded area represents 95% confidence interval for NC. Arroyo et al. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3730

J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1349 Serum LH in response to administration of GnRH, a GnRH antagonist, and rhLH in two representative women with PCOS. The BMI in the patient shown in the top panel is 18.0 kg/m2 and that of the patient in the bottom panel 35.4 kg/m2. The solid curves were generated from the best-fit pharmacokinetic models for endogenous LH and rhLH in these subjects. Note the different scales on the y-axis used for the two patients. Srouji et al, J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1349

LH fysiologie bij PCOS met hyperandrogenisme Hypersecretie van LH in ¾ patiënten: - basale (interpuls) secretie - pulsatiele secretie (amplitudo + frequentie) - geldt ook voor bio-actief LH Negatieve correlatie tussen LH en BMI: - lagere pulsamplitudo - lagere responsiviteit op GnRH - snellere klaring van endogeen LH (glycosylatie?) Normale tot verhoogde sensitiviteit voor LH

Response to several doses of rhLH (IU) in a normal control and in a PCOS subject McCartney et al, AJP- Endocrinol Metab 2004; 286: E905

LH fysiologie bij PCOS Hypersecretie van LH in ¾ patiënten: - basale (interpuls) secretie - pulsatiele secretie (amplitudo + frequentie) - geldt ook voor bio-actief LH Negatieve correlatie tussen LH en BMI: - lagere pulsamplitudo - lagere responsiviteit op GnRH - snellere klaring van endogeen LH (glycosylatie?) Normale tot verhoogde sensitiviteit voor LH Oorzaak: in utero androgenisering → resetting van feedback? Geen interactie met hyperinsulinemie

Mean (±SEM) serum LH concentrations after iv administration of 3 successive doses of GnRH at 4-h intervals during hyperinsulinemia (80 mU/m2) in PCOS women before and after treatment with pioglitazone, an insulin sensitizer. No significant differences were detected in the % increment in LH from baseline as a result of treatment. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2138

De endocriene heterogeniciteit van PCOS * LH LH resistentie LH hypersecretie HAIR-AN Insulinedefecten BMI insuline

HAIR-AN syndrome Hirsutisme + Acanthosis nigricans + Ernstige hyperinsulinemie: - >80 mU/L basaal - >300 mU/L tijdens OGTT 3-4% van hirsutisme populatie in VS (Azziz) Meestal geassocieerd met (ernstige) obesitas Testosteronspiegel frequent >2,5 x normale bovenwaarde, DD tumor Vergrote ovaria > 10 mL zijn regel, stromale hypertrofie

Polycystic ovary The cut surfaces show thickened, white, superficial cortex, adjacent multiple follicle cysts, and a central mass of stroma.

HAIR-AN: een casus Pte, 20 jaar, Kaukasisch, sociale hogeschool Menarche 14 jaar, altijd oligomenorroe, kreeg Marvelon Nu amenorroe na pilstop; ook slaap-apnoe KO: BD 180/90 mm Hg, gewicht 145 kg, BMI 47,9 KO: acanthosis nigricans ++ (nek), mild hirsutisme Basale bloedname + OGTT: - basaal: insuline 132 mU/l, C-peptide 5,1 nmol/l (0,2-0,8), SHBG 0,78 µg/dl (nl 1,2-3,0), HDL-cholesterol 45 mg/dl (nl ≥50), triglyceriden 119 ng/dl (<150), LH/FSH 4,7/6,8 U/l, DHEAS 49 µg/dl (100-200), Δ4A 114 ng/dl (100-200), Test 44 ng/dl (15-45), free Test 0,98 ng/dl (0,2 -0,7) - OGTT: glucose nuchter 96 en na 2 uur 191 mg/dl (= gestoorde glucosetolerantie); insulinewaarden na glucose >300 mU/l (364, 356 en 520 mU:l)

HAIR-AN: een casus Echoscopie: moeilijke visualisatie, geen “PCO beeld”, maar diameters ovaria 16mm2 en 13 mm2 Genetische screening: normaal aantal en activiteit (insulinegestimuleerde tyrosine-fosforylatie en IRS-1) van de insulinereceptoren Behandeling: Marvelon opnieuw, start metformine 1500 mg/dag Opvolging: stop metformine wegens G-I nevenwerkingen; BMI intussen 51,4; opteert voor bariatrische chirurgie (verticale gastroplastie vlg Mason)

Insuline fysiologie bij klassieke PCOS Tot 2/3 patiënten met PCOS zijn insulineresistent t.h.v. de klassieke doelwitweefsels (skeletspieren, vetweefsel, lever) → basale hyperinsulinemie Subgroep bepaald door prevalentie van overgewicht-obesitas en ethniciteit Geen evidentie voor insulineresistentie (IR) t.h.v. de ovaria (thecacellen, stroma): behouden of verhoogde insulinesensitiviteit → hyperandrogenisme Naast IR, frequent insulinesecretiedefecten: gestoorde “eerste fase” respons op glucosestimulus Belangrijke rol voor bindingseiwitten: - IR → verlaagde SHBG → verhoogd bioactief T - IR → verlaagde IGFBP-1 → verhoogd bioactief IGF-I → ovariale overgroei

LH-driven vs. insulin-driven PCOS LH-driven PCOS Insulin-driven PCOS BMI < 25 (“lean PCOS”) BMI >25 taille-omtrek < 80(88)cm taille-omtrek ≥80(88) cm LH hypersecretie basale hyperinsulinemie normale SHBG (IGFBP-1) verlaagde SHBG (IGFBP-1) micropolykystische ovaria ovaria >10 mL, stromahypertrofie R/ oestroprogestageen/ R/ lifestyle changes/ clomifeencitraat metformine

Is clomifeencitraat ook beter dan metformine bij insulin-driven PCOS? Legro et al. N Engl J Med 2007; 356: 551-66: Metformine gradueel 500 → 2000 mg/d, of CC 50-150 mg d3-7, of combinatie, gedurende 6 maanden Duidelijk betere conceptie- en live birth cijfers met CC dan metformine; maar wel meer multipele zwsch (6 vs 0%) Meer G-I nevenwerkingen met metformine (nausea, braken, dispepsie, diarree), maar minder hot flashes en dismenorree Vragen: - dosis metformine hoog genoeg? (BMI 34,2-36) - geen controle van compliantie met metformine - metformine lang genoeg?: werkt beter indien >6 maanden Waarde van metformine als basale behandeling blijft omstreden

Kaplan–Meier curves for live birth in infertile women with PCOS randomized to metformin, clomiphene, or the combination of both Legro et al, N Engl J Med 2007; 356: 560

Verslechteren orale contraceptiva de metabole uitkomst bij insulin-driven PCOS? Orale contraceptiva zijn wschl. effectiever dan metformine tegen symptomen van hyperandrogenisme (acne, hirsutisme), en hebben de voorkeur als anticonceptie Maar er is mogelijks een negatief metabool-vasculair effect: - hogere dosis OC → insulineresistentie - alle OC → triglyceriden ↑ - OC geven kleine verhoging van systolische BD bij hypertensie Trend weg van hogere dosis OC naar lagere dosis OC

Change in AUCinsulin in PCOS patients on metformin2000mg, the “control” OCP (EE35µg+CYP2mg) and low-dose OCP(EE20µg+levonorgestrel100µg)+spironolactone100mg. Metformin significantly improved this measures of insulin resistance, whereas the higher-dose OCP worsened AUCinsulin. Meyer et al, Diabetes Care 2007; 30: 476

Ovariale merkers bij PCOS Overmaat aan preantrale follikels (2-5 mm), niet van primordiale follikels Verklaart risico van OHSS, en hoger succes van in-vitro maturatie Antimülleriaans hormoon (AMH, MIS) is betere serummerker dan inhibine-B, ook in DD met ovariaal falen Pathogenese: minder atresie van preantrale follikels, ook in vitro Spontane verbetering met ouderworden, cfr. hyperandrogenisme Aantal primordiale follikels waarschijnlijk normaal, bv. geen verschil in leeftijd bij menopauze

Correlation between AMH and age in control women 21–44 years (open circles, n = 44) and in women with PCOS aged 16–44 years (filled circles, n = 65) Piltonen et al, Hum Reprod 2005; 20: 1822

Mean (+SEM) serum AMH concentrations after administration of rhFSH in PCOS and normal women Wachs et al, J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1872

Mean (± SE) serum Inhibin B levels after administration of r-hFSH, 150 IU, in PCOS and normal women Wachs et al, J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 2921