Philippe Tummers 9/10/10 Jaarcongres VVOG “Doelgerichte en gepersonaliseerde medicatie: new hot spots bij borstkanker en pelviene gynaecologische tumoren” Philippe Tummers 9/10/10 Jaarcongres VVOG

Doelgerichte behandeling of ”Targeted therapy” Inleiding Doelgerichte behandeling of ”Targeted therapy” Wat verstaat men onder doelgerichte behandeling (Targeted therapy vs non-targeted therapy) Is dit nieuw? Impliceert targeted therapy een gepersonaliseerde behandeling?

Kennis moleculaire biologie van de carcinogenese Inleiding Signaal transduktie Groei Angiogenese Kennis moleculaire biologie van de carcinogenese Regulatie celcyclus Resistentie …

Inleiding

Angiogenese en carcinogenese Veel verschillende tumortypes en subtypes Toch een opvallende gelijkenis in de pathologische kenmerken die leiden tot tumorgroei Angiogenese is een van de centrale kenmerken en uniforme kenmerken van carcinogenese En dus … een interessante target in tumorbestrijding   'Characteristics of cancer' , Hanahan en Weinberg

Angiogenese in tumorcellen 1-2 mm3 Opdat soliede tumoren kunnen groeien tot meer dan 1-2 mm3 is er een adequate en onafhankelijke bloedvoorziening nodig Dit impliceert angiogenese

Angiogenese in tumorcellen

Angiogenese in tumorcellen Als antwoord op hypoxie en andere stimuli zal de tumor angiogene factoren secreteren

Angiogenese in tumorcellen 5 subtypes in de VEGF familie VEGF-A is de belangrijkste en meest voorkomende variant VEGF-E VEGF-A VEGF-D VEGF-C VEGF-B

Angiogenese in tumorcellen VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

Angiogenese in tumorcellen VEGF-B VEGF-A VEGF-E VEGF-C VEGF-D

Angiogenese in tumorcellen Door de neovascularisatie kan de tumor groeien en metastaseren Inhibitie van tumor angiogenese is daarom een belangrijke Target bij de behandeling van kanker

Angiogenese in tumorcellen VEGF-B VEGF-A VEGF-E VEGF-C VEGF-D extracellulair intracellulair   Extracellulair: Tegen de VEGF Intracellulair: Tegen de VEGFreceptor (bv tyrosine kinase inhibitoren)

Bevacizumab to VEGF) www.avastin.net

Bevacizumab clinical trialsEGF) Breast – E2100 trial Paclitaxel Treat to PD Her-2 neg locally recurrent or mBC   Bevacizumab + Paclitaxel Treat to PD

Bevacizumab E2100EGF) 1.0 PFS by IRF 0.8 0.6 Paclitaxel (n=354) 0.4 0.2 PFS by IRF Paclitaxel (n=354) Bevacizumab + paclitaxel (n=368) HR=0.48 11.3 p<0.0001 PFS estimate 5.8 0 6 12 18 24 30 36 Time (months) IRF = independent review facility Gray, et al. JCO 2009 Miller, et al. NEJM 2007

Bevacizumab – AVADO trial) Placebo + docetaxel (max 9cycles) Placebo Treat to PD . Her2 neg, Previously untreated LR or mBC Avastin 7,5 mg/kg + docetaxel Avastin 7,5 mg/kg every 3 wks Treat to PD Avastin 15 mg/kg + docetaxel Avastin 15 mg/kg every 3 weeks Treat to PD

Bevacizumab - AVADO) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 PFS estimate Placebo + docetaxel (n=241) Bevacizumab 7.5mg/kg q3w + docetaxel (n=248) Bevacizumab 15mg/kg q3w + docetaxel (n=247) HR=0.67 (0.54–0.83), p=0.0002‡ 10.0 HR=0.80 (0.65–1.00), p=0.0450‡ PFS estimate 9.0 8.1 0 6 12 18 24 30 36 Time (months) Avastin SmPC

Previously untreated mBC (n=1,237) Bevacizumab – RIBBON-1) Cape + bev (n=409) Choice of chemotherapy by investigator Cape + placebo (n=206) Previously untreated mBC (n=1,237) Treat until PD Optional second-line chemotherapy + bev Capecitabine, taxane, or anthracycline Cohort 1 RANDOMISE 2:1 T/anthra-based + bev (n=415) T/anthra-based + placebo (n=207) Cohort 2 Cape = capecitabine; T = taxane; anthra = anthracycline Robert, et al. ASCO 2009 19 19 19

Bevacizumab – RIBBON-1F) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Taxane or anthracycline-based 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Capecitabine PFS estimate PFS estimate 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 Time (months) Time (months) Placebo (n=207) Bev (n=415) Median, months 8.0 9.2 HR (95% CI) 0.64 (0.52–0.80) p value <0.0001 Placebo (n=206) Bev (n=409) Median, months 5.7 8.6 HR (95% CI) 0.69 (0.56–0.84) p value 0.0002 Robert, et al. ASCO 2009 20

Bevacizumab: borstCAGF) Meta-analysis of 3 Randomized Phase III Trials in Previously Untreated MBC E2100 Paclitaxel AVADO Docetaxel RIBBON-1 Capecitabine, Taxane, or Anthracycline R A N D O M I Z E Optional second-line Chemo + Bev (AVADO and RIBBON-1 only)* Chemo + No Bev Bev Previously untreated MBC Treat until PD *~ 50% of patients received bevacizumab at crossover. O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2010. Abstract 1005

Bevacizumab: borstCAGF) Grade ≥3 event, % Chemotherapy ± placebo1–3 Bevacizumab + chemotherapy1–4 Bleeding 0–0.9 0–5.4 Hypertension 0–2.0 3.3–16.0 Proteinuria 0.8–3.4 GI perforation Wound-healing complications 0.3–1.1 LVEF decrease 0–0.5 0–2.9 ATE 0–0.4 0.4–3.6 VTE 1.0–4.9 1.2–4.8 Neutropenia 1.0–17.2 1.2–19.8 Febrile neutropenia 0–12.0 0–16.6 1. Miles. EJC Suppl 2008; 2. Pivot, et al. ASCO 2009 3. Robert, et al. ASCO 2009; 4. Smith, et al. SABCS 2008

Meta-analyse van deze 3 gerandomiseerde fase III trials: Bevacizumab: borstCAGF) Meta-analyse van deze 3 gerandomiseerde fase III trials: De meta-analyse van de 3 phase III trials tonen een significante stijging van de PFS als CT geassocieerd werd met bevacizumab Echter geen significant verschil in overall survival. Behalve milde hypertensie geen significante additionele bijwerkingen O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2010. Abstract 1005.

Bevacizumab: ovariumCA GF) Phase III Trial of Bevacizumab in the Primary Treatment of Advanced Epithelial Ovarian, Primary Peritoneal, or Fallopian Tube Cancer: A Gynecologic Oncology Group (GOG 0218) Study R.A. Burger,M.F. Brady,M.A. Bookman,3J.L. Walker,4H.D. Homesley,5J. Fowler,6B.J. Monk,7B.E. Greer,8M. Boente,9S.X. Liang10

Bevacizumab – GOG 0218) Inclusie criteria Exclusie criteria Stadium III/V epitheliale ovariumCA, primaire peritoneale CA of tubaCA Maximale debulking uitgevoerd (max 12 weken voor start studie) Geen eerdere chemotherapie Exclusie criteria Voorgeschiedenis van significant vasculair lijden Intestinale obstructie waarvoor parenterale voeding

Bevacizumab – GOG 0218 Carboplatin Paclitaxel placebo Placebo (n=625) Stage III/V epith ovCA, prim perit CA, fallop tube cancer after max debulking surgery (N = 1873) placebo Carboplatin Paclitaxel Beva 15 mg/kg (n= 625) Bevacizumab 15mg/kg Carboplatin Paclitaxel Beva 15 mg/kg (n= 623)

Toxiciteit in 3 armen GI complicaties ( perforatie, lekkage, fistels): NS Hypertension (grade ≥2) 7.2% 16.5% 22.9% p<0.05 Proteinurie (grade ≥3): NS Pijn (grade ≥2): NS Neutropenie (grade ≥4): NS Febriele neutropenia: NS VTE: NS ATE: NS CNS bloeding NS Niet-CNS bloeding (grade ≥3) NS

GOG 0218: Conclusies PFS is significant toegenomen in de groep Carboplatin/paclitaxel + Bev onderhoudsbehandeling in vergelijking met carboplatin/paclitaxel alleen OS geen significant verschil tussen de 3 groepen Goed verdragen, behalve hypertensie geen significant toegenomen bijwerkingen

Parp inhibitoren DNA herstel: een target voor therapie

Oorzaken van DNA breuken Ultraviolet licht Radiatie Endogene en exogene stoffen … ~100,000,000,000,000,000 DNA beschadigingen per mens per dag

Soorten breuken en herstel Single- strand breaks (SSBs) Double- strand breaks (DSBs) Base excision repair Recombinational repair PARP NHEJ HR PARP = poly (ADP-ribose) polymerase.

De funktie van PARP in het herstel van SSBs DNA schade PARP DNA is hersteld PARP bindt snel aan de SSB PARP recruteert herstel enzymes Eenmaal gebonden zal het lange vertakte ketens Poly (ADP-ribose) vormen

PARP inhibitoren DNA SSB LigIII XRCC1 LigIII PNK 1 pol β PARP Inhibitie van PARP-1 voorkomt de rekrutering van herstel faktoren om de SSB te herstellen Replication DNA DSB

Werking PARP-remmers Aanvankelijk ontwikkeld om de werking te versterken van chemotherapie die enkelstrengsbreuken toebrengt zoals alkylerende en platinerende middelen en topo-isomeraseremmers Later bleken PARP remmers ook effectief als monotherapie met name bij patiënten die over een verminderd effectief DNA-herstel mechanisme beschikken (zoals patiënten met BRCA1 en BRCA2 gerelateerde tumoren)

PARP remmers naam fabrikant toedieningsweg status IV oraal AG014699 Pfizer IV . Fase 1 monotherapie afgerond . Fase 1 combinatietherapieën open . Meerdere fase 2 open Olaparib (AZD2281) AstraZeneca oraal ABT-888 Abbott Laboratories . Fase 1 met radiotherapie open BSI-201 Sanofi-Aventis . Fase 3 gemcitabine/carboplatin ±BSI-201 open in tripel negatief borstkanker en NSCLC INO-1001 Genentech . Geen afgeronde studies, geen lopende studies MK4827 Merck . Fase 1 monotherapie open GPI 21016 MGI Pharma CEP-9722 Cephalon . Fase 1 combinatie therapieën open

Parp remmers in combinatie met chemotherapie Fase I studies: onderzochten de minimale dosis nodig voor een effectieve remming van PARP-enzymen De belangrijkste nevenwerking is dosislimiterende beenmergtoxiciteit. Dit wordt voornamelijk gezien bij schema’s met continue toediening. Mogelijk is een intermitterende toediening een oplossing

PARP remmers als monotherapie 2005: 2 publicaties in Nature die de specifieke gevoeligheid voor PARP-remmers aantoonden in BRCA-1 en BRCA-2 deficiente cellen Er werd aangetoond dat cellen met een beperkt vermogen om DSB foutloos te herstellen, zoals BRCA-1 en 2 gemuteerde cellen, zeer kwetsbaar zijn wanneer ook het herstel van ESB wordt geblokkeerd met PARPremmers

PARP remmers als monotherapie DSB in DNA Normale cel Cel met HRD Foutloos herstel d.m.v. homologe recombinantie Foutief herstel dmv foutgevoelig mechanisme Overleving Celdood

PARP remmers als monotherapie verklaring Niet gerepareerde ESB worden tijdens de mitose omgezet tot DSB. In cellen met een normaal functionerend Homoloog recombinatiesysteem worden DSB alsnog foutloos hersteld en blijft de cel in leven. In geval van Homologe recombinatie deficiëntie is de cel afhankelijk van inferieure alternatieve herstelmechanismen die vaak met fouten gepaard gaan waardoor de cel ten gronde gaat

PARP remmers als monotherapie Dit werd voor het eerst klinisch onderzocht in een fase I studie met olaparib met BRCA1 of 2 patiënten waarbij op 9/23 uitgebreid voorbehandelde patiënten (39%) een objectieve respons werd gezien. De toxiciteit als monotherapie was bovendien beperkt tot nausea en vermoeidheid Inmiddels zijn deze resultaten bevestigd in twee fase 2 studies met olaparib monotherapie bij BRCA1-2 mutatiedraagsters met mammaCA en ovCA N Engl J Med. 2009 Jul 9;361(2):123-34 Lancet. 2010 Jul 24;376(9737):235-44

PARP remmers als monotherapie - Deze beide studies gebruikten 2 vershillende doseringen van respectievelijk 2x/d 100mg en 2x/d 200mg. Het effect van Olaparib was duidelijk minder met de lagere dosis (22 % vs 41% bij borstCA en 13 % vs 33% bij ovCA) Dit geeft aan dat de mate van PARPremming invloed heeft op het resultaat - De Toxiciteit was bij beide doseringen minimaal en geen verschil - Tevens was er geen verschil tss BRCA1 en 2 N Engl J Med. 2009 Jul 9;361(2):123-34 Lancet. 2010 Jul 24;376(9737):235-44

PARP remmers als monotherapie HRD is tevens beschreven bij patiënten zonder BRCA1/2 deficientie. PARPremmers kunnen ook bij hen effectief zijn Het is dan ook belangrijk om biomarkers te ontwikkelen die betrouwbaar HRD aantonen

PARP remmers: conclusie Lijkt Inzetbaar om de behandeling met bestaande Chemotherapeutica te optimaliseren- studies lopende Lijkt als monotherapie aangewend te kunnen worden in geval van HRD

Besluit Targeted Therapy Enorme complexiteit van de carcinogenese en enorme mogelijkheden voor behandeling Deze voorbeelden tonen aan dat zeer hoopgevende targets uit pre-clinische studies op dit moment nog beperkt relevant lijken wanneer deze therapieën toegepast worden op de patiënt

Besluit Targeted Therapy Mogelijke verklaringen waarom preclinische resultaten niet overeenkomen met clinische bevindingen 1. de target is niet aanwezig op/in de kankercellen of enkel in een klein deel daarvan 2. de target is niet relevant in de carcinogenese 3. De inhibitor kan de target niet bereiken 4. Het bestaan van een alternatieve pathway die de funkties van de target overneemt

Besluit Targeted Therapy Toekomstperspectief - Ontwikkeling van betrouwbare biomarkers voor targets De toekomst ligt waarschijnlijk in een combinatie van multiple inhibitoren van moleculaire targets die per geïndividualiseerde tumor worden gevonden.

Einde