Borstkanker bij de oudere vrouw: Een klinisch Dilemma ? A Challenge ! J.Decloedt – H.Wildiers 1

SIOG recommendations’ Lancet Oncol 2007 (8) p 1101 – www.siog.org Challenge ? Wereldwijd: 1/3 borstca > 65 jr Ontwikkelde 40% borstca > 65 jr ‘Grey Tsunami’ (NI of Aging in US: 45 % K incid 2010  2030) <> Trials: Ondervertegenwoordigd. SIOG recommendations’ Lancet Oncol 2007 (8) p 1101 – www.siog.org                                                    

Challenge ? Aging @ Successful Aging Afname fysische en cognitieve capaciteit ++ sterke variabiliteit : ? Oud(er) > 70 jr: >leeftijd gerelateerde fysiologische veranderingen > 65 jr: EMA Comprehensive Geriatric Assessment  Functionele leeftijd (C Treat Rev 35(2009) – JCCCN 2009; 7)  CGA bij > 70 jr (Surg Oncol (2010) 117-123)

Challenge ? Levensverwachting op 70 : variabel (J Clin Oncol 18(2000) 15.5 jr zo gezond 8.6 jr zo ++ comorb (bv vroeger AMI) Comorbiditeit variabel (JAMA 2001; 285) 1/ AHT 2/ Artritis 3/ Belangrijk cardiale problematiek 4/ Andere (oftalmo/Cardiaal/anemie/depressie/fracturen/osteoporose,nefro,Parkinson) Polymedicatie – Medicatie interactie !! CYP2D6   beta-blockers/antipsychotica/opioïden/anti-emetica

Challenge? Worden patiënten met borstkanker: Onderbehandeld?  impact op survival (J Clin Oncol 2010 Apr 20; 28(12) – Ann Oncol 2010 Apr; 21(4) Overbehandeld? Klinisch Dilemma  Our major challenge !

Algemeen PRESENTATIE: TUMOR BIOLOGIE: (Bacchi LM, The Breast 2010, doi: 10.1016) Vaak prognostisch gunstige kenmerken: HR ↑ ↓ Her2neu overexpressie, ↓ graad and proliferatie markers. ILA : MBC Leuven database ER-PR-Her2: age linked (BCRT (2008) 110: 153-159) PRESENTATIE: vaker gevorderd bij staging Verband leeftijd – LK status (J Clin Oncol 2009(27):2931-2937 OUTCOME  bij zelde staging: oud = jong Remark: Guidelines are in a far advanced stage, but not final yet This is summary from where we are currently Due to time restraint, it is not possible to discuss the guidelines in detail I will give some of the general conclusions that are relevant for clinicians. Generally no space for references 6

Behandeling www.siog.org Niet gemetastaseerde Setting (‘EARLY BREAST CANCER’) Heelkunde Radiotherapie Adjuvante Systhemische Therapie Gemetastaseerde Setting (‘METASTATIC BREAST CANCER’)

Heelkunde Early Breast Cancer 1/ Heelkunde J/N?  Lokale controle ↑, OS = studie n pat Behandeling F.U. (Maand) Overall Survival % Local Recurrence Van dalsen (retrosp) 171 TAM HK 41 68 72 27 6 Robertson 135 24 85 74,6 44 24,6 Gazet 200 67 56 Bates 381 HK+TAM 34 82,5 84,8 23 7,5 GRETA 474 80 38,7 45,6 47,2 11 1/ primary endocrine therapy for local control of breast cancer in medically fit older women. However, the surgery does not result in significantly better overall survival. There is no good rationale for denying surgical therapy for breast cancer beyond the age of 70 years. 2/ Surgery, when feasible, should not differ from what is being offered to younger patients and the very same procedures (namely lumpectomy, quadrantectomy and mastectomy) should be taken into consideration. 3/The need for ALND in older patients with small clinically node negative tumours has been an open question due to concerns of causing comorbidity No or little influenceon adjuvant treatment decisions Studies showing no inferior prognosis in low risk tumors when ALND is omitted. SLN biopsy procedure has partially solved this problem and allows to estimate the nodal involvement without important comorbidity. Elderly patients with tumour size < 3.0 cm and no clinical evidence of axillary involvement could be offered a SLN biopsy. ALND remains standard in high risk tumors, since adjuvant treatment might depend on the pathological results of the ALND. 8

Lancet Oncol 2007 (8) p 1101–www.siog.org Early Breast Cancer Heelkunde SIOG Recommendation ≥ 70jr: recht op optimale HK Heelkunde voor oud = jong Axilla: SNB: N0 (klinisch en echo) <-3 cm ALND na + SNB: controversieel LK mapping: minder goed bij > leeftijd ALND : standaard N + (kliniek/FNAC) Hoog risico tumoren 1/ primary endocrine therapy for local control of breast cancer in medically fit older women. However, the surgery does not result in significantly better overall survival. There is no good rationale for denying surgical therapy for breast cancer beyond the age of 70 years. 2/ Surgery, when feasible, should not differ from what is being offered to younger patients and the very same procedures (namely lumpectomy, quadrantectomy and mastectomy) should be taken into consideration. 3/The need for ALND in older patients with small clinically node negative tumours has been an open question due to concerns of causing comorbidity No or little influenceon adjuvant treatment decisions Studies showing no inferior prognosis in low risk tumors when ALND is omitted. SLN biopsy procedure has partially solved this problem and allows to estimate the nodal involvement without important comorbidity. Elderly patients with tumour size < 3.0 cm and no clinical evidence of axillary involvement could be offered a SLN biopsy. ALND remains standard in high risk tumors, since adjuvant treatment might depend on the pathological results of the ALND. Lancet Oncol 2007 (8) p 1101–www.siog.org 9

Radiotherapie Early Breast Cancer ‘Boost’ na BCS: Ja, maar SIOG Recommendation EBRT na BCS: Ja ? Absolute benefit bij laag risico tumoren. ? Effect op overall survival (OS)  beïnvloed door comorbiditeit, veroudering en metastasering op afstand. ? Fractionatie schema ? ‘Boost’ na BCS: Ja, maar Ook bij oudere patiënt om risico op lokaal recidef te verkleinen - > 60 jr ?? Na Mastectomie: RT thoraxwand: ≥ 4 positieve klieren of T3-4: duidelijk indicatie Bij levensverwachting ≤ 5jr: enkel benefit op locoregionale controle te verwachten 1-3 positieve klieren of high risk N- (G3, LVI): weinig data There was a slight excess increased non-breast cancer mortality in irradiated women due to heart disease and lung cancer, but this is probably related to the older suboptimal radiotherapy regimens. Several studies have specifically investigated the benefit of radiotherapy in elderly. Some concluded that radiotherapy may be avoided in low risk older patients (ann oncol 12 997 ; nejm 351 971) but other studies showed that omitting radiotherapy results in local relapse (am j surg 2006 191 749, JNCI 98 681 and even in overall survival (am j surg 2006 191 749) and that elderly patients also benefit from radiotherapy. Lancet Oncol 2007 (8) p 1101 10

Older women with early-stage BC can safely skip RT >70 jr – T1 – ER+: BCS+Tam vs BCS+RT+Tam :(ASCO 2010:Hughes, J Clin Oncol 2010; 28 s) Lokaal recidief: 2 % (RT) vs 8% ‘Time to recurrence’: langer in RT groep OS = (61% RT vs 63%) Breast cancer specific survival = 98% vs 96 % 55-75: BCS vs BCS + RT (Breast 18 (2009) 373-377) Random Multic Prosp 2.5 versus 0.7 % (RT arm) in breast recurrence na 5 jaar = distant disease free survival = OS

Selectie voor APBI (ESTRO) Radiotherapy and Oncolgy 94 (2010) 264-273

Partiële Borstbestraling - APBI (acclerated partial breast irradition) ESTRO richtlijnen (Radiotherapy and Oncology 94 (2010) 264-273 TARGIT-A trial (Lancet, Vol 375 July2010) Intrabeam: low energy X-rays Tumorbed: 20gy Op 1cm diepte: 5-7 gy Lokaal recidief: 1.2% (Targit) vs 0.95%(EBRT) na 4 jr <>HFRT exclusief (>70 jr – T1-2): (The Breast 19 (2010) 413-416 – Institut Curie)

Hormonale Therapie Early Breast Cancer Benefit: oud = jong SIOG Recommendation Benefit: oud = jong Efficiëntie van Tam en AI:  Niet leeftijdsgebonden. Keuze Tam vs AI:  neveneffecten – comorbiditeit Tolerantie !: TAM: thrombose, endometrium ca AI: osteoporose, artralgie Endoxifen spiegels: vaak hoger

AI vs Tam as adjuvant HT for ER+ EBC in post menopausal women: Meta-analyse of mono - sequenced and extended R/ Mono AI upfront Sequentïële Tam (2-3jr))  AI ‘Extended’ Tam (5jr)  AI Outcome: OS: overall survival: including death from any cause DFS: disease free survival: time to recurrence at any site, contralat BC/death from any cause QoL: quality of life The Breast 19 (2010) 76-83

Meta-analyse of mono - sequenced and extended R/ AI belangrijk bij ER+ EBC. AI – schema: verlenging van DFS in mono/sequentieel/extended  grootste voordeel in sequentieel schema AI effect op OS 5 jr AI upfront vs 5 jr Tam: OS = Extented Use AI vs 5 jr Tam: OS = Switch vs 5 jr Tam: OS Benefit Besluit: SEQUENTIELE THERAPIE ! Ook Cost/benefit QoL / Neveneffecten The Breast 19 (2010) 76-83

Complementaire Therapie DEXA + Calcium – Vit D 800U: bij AI aanbevolen Ann Oncol 2008: 19: 1407-16 Bifosfonaten: SIOG richtlijnen (Eur J Cancer 2007; 43: 852-8) Ibandronaat Zolendronaat

Chemotherapie Early Breast Cancer Benefit van CT: Voor wie? Benefit van CT: Jong (<50jr) > ouder Ook bij menopausale pt Benefit: HR - >> HR+ ?Trend in Subgroepen (50-59, 60-69,>70 jr)

Chemotherapie Early Breast Cancer Welke schema’s? Antracyclines superieur tgo CMF: leeftijd onafhankelijk 10-jaar hartfalen bij dames 66-70 jr (proc ASCO 2006 521) : 47% adjuv anthracyclines ; 33% bij CMF ; 28% geen CT Standaard adjuv CT > capecitabine bij > 65 jr (NEJM 2009 360(20)) Taxanen 4 x TC > 4 x AC voor DFS en OS Tolerantie goed bij >65jr (SABCS Jones No 12) CMF < tolerantie en < efficiëntie dan bij jongere patiënt (JCO 18 1412; BMC cancer 5 30) 1.28% toxisch overlijden bij ≥ 65 jr (lancet 354 130;)

Targeted Therapies Early Breast Cancer Trastuzumab (mononclonaal Ab tg groeifactoor HER-2) Toegevoegd aan CT bij HER-2+ patiënten Leeftijd = risico factor voor congestief hartfalen (evenwel meer bepaald door vroegere comorbiditeiten dan door leeftijd op zich) (Guiliani et al. Proc am soc clin oncol 2004)

Chemotherapie Early Breast Cancer SIOG Aanbevelingen Cave: Voor wie ? Leeftijd op zich ≠ determinerende factor Individuele beslissing ~ inschatting van absolute benefit, levensverwachting, tolerantie, voorkeur patiënt Welk schema? 4xAC voorkeur boven 6x CMF AC/CMF > capecitabine 4xTC belangrijke alternatief zonder intrinsieke cardiotoxiciteit. Cave: Grotere Toxiciteit: Mortaliteit gerelateerd aan therapie: 1,5% bij >65jr (JAMA 293 1073) Dosisreductie kan Efficiëntie doen afnemen G-CSF >65 jt: Terugbetaling nieuwe modaliteiten  Hematol Complic Adjuvantonline: ?? Validatie bij Oudere pt. ?overestimatie CT Prognostic Genetic Profling: geen validatie

EARLY BREAST CANCER METASTATIC BREAST CANCER

Hormonale Therapie: bij ER+ en/of PR+ zonder levensbedreigende M+ Metastatic Breast Cancer Hormonale Therapie: bij ER+ en/of PR+ zonder levensbedreigende M+ AI > Tam indien menopausaal (N+ >70 jr: letrozole) Benefit in DFS, niet OS Tamoxifen: waardig alternatief Rotatie HT (bij initiële responst op HT) AI  Tam Tam  AI Anastrozole/Letrozole  Exemestane (Steroidaal) Exemestane  Anastrozole/Letrozole Metronomic cyclofosfamide + letrozole vs letrozole  87.7 vs 71.9% (J Clin Oncol 2006; 24: 3623-8) Andere opties: fulvestrant; progestativa Cancer Treatment Reviews 35 (2009) 503-508)

Metastatic Breast Cancer Chemotherapie Duidelijk benefit (vnl HR - ; of refractair aan HT ) Voorkeur voor veilig profiel: F-E75-C Taxanen wekelijks Antracycline in minder cardiotoxische schema Capecitabine/Vinorelbine/Gemcitabine Monotherapie > combinatie

Metastatic Breast Cancer Biological agents Trastuzumab (monoclonaal Ab tg groeifactor HER-2) Toegevoegd aan CT bij HER-2+ patiënten Leeftijd = risico factor voor congestief hartfalen (evenwel meer bepaald door vroegere comorbiditeiten dan door leeftijd op zich) (Guiliani et al. Proc am soc clin oncol 2004) TANDEM trial: HT + Trastuzumab (ASCO; 2007 abstr 231) Bevacizumab (monoclonaal Ab tg VGEG) Verhoogd risico voor arteriële trombo embolische events >65jr (Journal of Clinical Oncology 2005, 23:196S) Combinatie met Taxanes enkel in heel specifieke groepen (Cancer Treatment Reviews 35(2009) 503-508

Wil de oudere patiënt chemotherapie? Metastatic Breast Cancer Wil de oudere patiënt chemotherapie? Bereidheid om voorgestelde chemotherapie te aanvaarden Intensieve Chemo (platinum-taxane) Milde Chemo (wekelijks vinorelbine) United States, % France, % P* Patiënt met kanker 70.5 77.8 .434 88.5 100.0 .043 Patiënt zonder kanker 73.8 34.0 < .001 95.2 67.9 .001 P      .713 — .236 Extermann JCO 2003

Grey Tsunami: Our Challenge CGA 27

“If it were not for the great variability among individuals, medicine might as well be a science and not an art”. Sir William Osler, 1892 Aknowledgements: P.Berteloot, P.Neven, Hans Wildiers, BIG senologie,Borstkliniek Dendermonde