PK/PD en resistentie: Hoe kunnen we er tegen vechten Eradiceren Abnormale bacteriën Mutaties Effluxpompen Concentratie die mutaties voorkomt kritische T > MIC waarden En in de praktijk… Antibioticabeleidsgroepen 24-02-05

Selectie van mutanten: de rol van antibiotica... gen enzyme / nucleoproteine functie Hoge selectiedruk De bacteriën niet doden is het ergst!!! Dus, eradiceren… antibiotica weinig efficiënt... Antibioticabeleidsgroepen 24-02-05

De overlevende bacteriën zijn abnormaal… en dat weet men al lang Antibioticabeleidsgroepen 24-02-05

Afbeeldingen van de abnormale bacteriën na blootstelling aan subinhibitorische concentraties… Lorian et al., J. Clin. Microbio. 16:382-386,1982 Antibioticabeleidsgroepen 24-02-05

De minder krachtige antibiotica zijn veel gevoeliger aan activiteitsverlies bij mutaties van het doelwit… MIC 2e mut. Voorbeeld van een "zwak" chinolone: twee mutaties maken het klinisch totaal ondoeltreffend… 1e mut. Limiet voor klinische gevoeligheid 2ème mut. 1ère mut. wild sauv. intrinsiek zwak chinolone Antibioticabeleidsgroepen 24-02-05

Krachtige antibiotica blijven daarentegen zelfs actief tegen reeds gemuteerde stammen… Voorbeeld van een "sterk" chinolone: Na 2 mutaties is het nog steeds actief… MIC 2e mut. 1e mut. 2e mut. Limiet voor gevoeligheid 1e mut. wild wild Intrinsiek sterk FQ Antibioticabeleidsgroepen 24-02-05

Efflux ... Bacterie met effluxpomp... Gyrase/ Topoisomerase De doelwitten worden enkel onderworpen aan te zwakke concentraties Antibioticabeleidsgroepen 24-02-05

Efflux en mutaties werken samen om voorbij de grens van gevoeligheid te geraken… MIC 2e mut. 2e mut. 1e mut. ciprofloxacine Limiet voor gevoeligheid 1e mut. wild wild zonder efflux met efflux Antibioticabeleidsgroepen 24-02-05

De vier reden om te eradiceren… Dode bacteriën muteren niet meer… (eenvoudige toepassing op de principes van Darwin…) Als ze dood zijn kunnen ze hun buur niet meer gaan contamineren… (basisprincipe van acties in de epidemiologie…) Hoe dan ook, als Pasteur gelijk heeft (en hij heeft gelijk…), moet men de ziekteverwekker niet uitschakelen om te genezen? (fysiopathologisch principe van infectieziekten…) Wenst u niet dat uw patiënt veel sneller geneest en voor goed? (een tevreden patient is er één die niet terugkomt… voor hetzelfde probleem) Antibioticabeleidsgroepen 24-02-05

"Klassieke" bactericidie Concentratie die mutaties voorkomt... (Mutation Preventing Concentration [MPC]) Voorbeeld: bactericide werking van een FQ tegenover Mycobacterium bovis 1 MIC 99 = 0.8 10 -2 "Klassieke" bactericidie 10 -4 overlevenden 10 -6 10 -8 Eliminatie van de primaire mutanten MPC 10 = 9 10 -10 0.01 0.10 1.00 10.00 concentratie Dong et al; AAC 43:1756-1758 Antibioticabeleidsgroepen 24-02-05

Concentratie die mutaties voorkomt... die het merendeel van de organismen inhibeert 1 MIC 99 = 0.8 10 -2 overlevenden 10 -4 Concentratie nodig om selectie van de primaire mutanten te voorkomen 10 -6 10 -8 MPC 10 = 9 10 -10 0.01 0.10 1.00 10.00 concentratie Dong et al; AAC 43:1756-1758 Antibioticabeleidsgroepen 24-02-05

Venster waarbinnen selectie van mutaties plaatsvindt… Mutation selection window MPC concentratie MSW MIC Tijd na toediening concept overgenomen van Drlica & Zhao, Rev. Med. Microbiol. 2004, 15:73-80 Antibioticabeleidsgroepen 24-02-05

Venster waarbinnen selectie van mutaties plaatsvindt… eradicatie van de primaire mutanten MPC concentratie MSW Selectie van de primaire mutanten MIC Geen therapeutisch effect Tijd na toediening concept overgenomen van Drlica & Zhao, Rev. Med. Microbiol. 2004, 15:73-80 Antibioticabeleidsgroepen 24-02-05

PK/PD et MPC: boven de MPC blijven om selectie van mutanten te voorkomen Geneesmiddel Dosis Cmax MPC waargenomen (per keer) (mg/L) (mg/L) norfloxacine 400 1.2 * ~ 2.0 ciprofloxacine 500 2.4 * ~ 2.0 ofloxacine 200 1.5-3 *, + ~ 5.0 levofloxacine 500 5-6 *, + ~ 8.0 moxifloxacine 400 4.5 * ~ 2.0 * farmacokinetische gegevens voor registratie # literatuurgegevens; + eerste dosis en evenwicht Door C8-methoxy Antibioticabeleidsgroepen 24-02-05

MPC en levofloxacine in de praktijk... De serumconcentratie van levofloxacine blijft > MIC gedurende 20 h MAAR is nog altijd < MPC voor de pneumococ Belangrijk risico op selectie van resistenten ! Antibioticabeleidsgroepen 24-02-05

Een oefening met de fluorochinolonen... Preventie van resistentie en doeltreffendheid: piek / MIC > 10 en/of > MPC AUC / MIC > 100 (niet volledig immuuncompetente patiënt) Antibioticabeleidsgroepen 24-02-05

FQ Dosis op basis van het verband AUC24h / MIC = 125 En Piek / MIC > 10 als limietwaarden voor de gevoeligheid aan FQ Krit. Pt. PK/PD (mg/L) FQ Dosis op basis van het verband (mg/24h) AUC/MIC * piek / MIC ‡ norfloxacine 800 0.1 0.2 ciprofloxacine 1000 0.4 0.2 ofloxacine 800 0.4-0.8 0.6 - 0.8 levofloxacine 500 0.5 0.4 - 0.5 moxifloxacine 400 0.5 0.5 Op basis van de AUC's die overeenkomen met de dosis/24h Op basis van de Cmax die overeenkomen met de aanbevolen eenheidsdosis Antibioticabeleidsgroepen 24-02-05

FQ Dosis op basis van het verband AUC24h / MIC = 125 En Piek / MIC > 10 als limietwaarden voor de gevoeligheid aan FQ Krit. Pt. PK/PD (mg/L) FQ Dosis op basis van het verband (mg/24h) AUC/MIC * piek / MIC ‡ norfloxacine 800 0.1 0.2 ciprofloxacine 1000 0.4 0.2 ofloxacine 800 0.4-0.8 0.6 - 0.8 levofloxacine 500 0.5 0.4 - 0.5 moxifloxacine 400 0.5 0.5 NCCLS Bkpt (mg/L) 4 1 2 Op basis van de AUC's die overeenkomen met de dosis/24h Op basis van de Cmax die overeenkomen met de aanbevolen eenheidsdosis Antibioticabeleidsgroepen 24-02-05

Moxifloxacine Levofloxacine Cumulatieve distributie van de MIC-waarden van S. pneumoniae in België S.pneumoniae 2a 120,00% Moxifloxacine 100,00% 80,00% 60,00% 40,00% Levofloxacine 20,00% ,00% 0,002 0,004 0,008 0,015 0,03 0,06 0,12 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128 256 Moxifloxacine Levofloxacine Ciprofloxacine Clarithromycine Doxycycline J.Verhaegen et al. ECCMID 2003 Antibioticabeleidsgroepen 24-02-05

Toegepast op de pneumococcen in België Kritisch punt PK/PD 20 40 60 80 100 0.015 0.03 0.06 0.125 0.25 0.5 1 2 4 MIC % gevoelige stammen Levofloxacine 500 mg 1X /dag AUC [(mg/l)xh] 47 piek [mg/l] 5 MICmax < 0.5 moxi levo Moxifloxacine 400 mg 1X/dag AUC [(mg/l)xh] 48 piek [mg/l] 4.5 MICmax < 0.5 MIC data: J. Verhaegen et al., 2003 Antibioticabeleidsgroepen 24-02-05

Kunnen we de oefening maken voor P. Aeruginosa? Verdeling van de MIC-waarden van P. aeruginosa 50 100 150 0,02 0,06 0,19 PK/PD-limiet voor levo 500 mg: meer dan 60 % van de stammen die "gevoelig" genoemd worden ontsnappen… 4 12 32 0,5 1,5 J. van Eldere, 2003 oflox levo cipro Antibioticabeleidsgroepen 24-02-05

Kunnen we de oefening maken in België? Verdeling van de MIC-waarden van P. aeruginosa Levo 1000 mg: 30 % van de stammen die "gevoelig" genoemd worden ontsnappen nog steeds... J. van Eldere, 2003 Antibioticabeleidsgroepen 24-02-05

Rationele principes bij de keuze van een chinolone… Ken de lokale epidemiologie… distributie van de MIC-waarden … Bereken het PK profiel dat men nodig heeft voor een optimale activiteit tegenover > 90 % van de beoogde kiemen (in termen van AUC en piek) neem een veiligheidsmarge in acht (MPC …) Vergelijk de verschillende voorstellen… Antibioticabeleidsgroepen 24-02-05

Voor de andere antibiotica, is meer wetenschap nodig... Antibioticabeleidsgroepen 24-02-05

van de wetenschap naar de patient Antibioticabeleidsgroepen 24-02-05

Where are we in 2004 ? Peak / MIC AUC24h / MIC Time above MIC aminoglycosides fluoroquinolones fluoroquinolones azithromycin and ketolides glycopeptides tetracyclines -lactams oxazolidinones Antibioticabeleidsgroepen 24-02-05

PK / PD: do they help ? pathology epidemiology Use local surveys Knowing or gessing the organism pathology epidemiology Use local surveys data for MIC’s Requesting or obtaining an MIC S / I / R are unsufficient Can I treat (Y /N) Base your dosage on the MIC and use the appropriate schedule Antibioticabeleidsgroepen 24-02-05

Use information to construct local guidelines based on PK / PD: do they help ? Success ? Consider a reevaluation of the dosage the schedule the product using microbiology and PK/PD Consider step-down therapy if suggested by microbiology and PK/PD Use information to construct local guidelines based on local epidemiology sound PK/PD concepts Antibioticabeleidsgroepen 24-02-05

PK / PD: do they help ? But, in any case, use antibiotics appropriately ... and tell the doctors do so, as far as possible … Antibioticabeleidsgroepen 24-02-05