Preventie van opportunistische infecties bij IBD Kranspresentatie 09/10/2015 Shana Haenen

Preventie is dus de boodschap! Inleiding Sinds introductie van ‘biologicals’ belangrijke evolutie in IBD-therapie: meer gebruik van immuunmodulatoren steeds vroeger in het ziekteverloop ontstaan van opportunistische infecties is een bijkomende uitdaging! moeilijk te diagnosticeren geassocïeerd met belangrijke morbiditeit en mortaliteit moeilijk om efficiënt te behandelen Preventie is dus de boodschap! Niet enkel IBD onder controle houden, ook aandacht voor herkennen, voorkomen en behandelen van veel- en mindervoorkomende infecties!

Definities Opportunistische infectie (OI): een infectie door een micro-organisme dat in normale omstandigheden niet of weinig pathogeen is, maar de mogelijkheid heeft om ernstige ziekte te veroorzaken bij een persoon met een verminderde afweer, door een andere ziekte of door een behandeling1 Een immuungecompromitteerde patiënt heeft een afwijkende fagocytaire, cellulaire of humorale immuniteit die het risico op een infectieuze complicatie of een opportunistische ziekte verhoogt

Waarom immuungecompromitteerd bij IBD? Inflammatoire darmziekten bewezen verminderde mucosale immuniteit doch systemisch geen verminderde immuniteit in afwezigheid van immuunmodulatoren3 Immuunmodulatoren als therapie voor IBD corticosteroïden (dagelijks >20 mg prednisolone >2 weken) thiopurines anti-TNF en andere biologicals methotrexaat calcineurine-inhibitoren beïnvloeden allen op hun manier de immuunrespons geen strikte correlatie met bepaalde type van infectie Vooral bewezen verminderde mucosale immunitiet bij Crohn -> verschillende voorbeschikkende loci, getriggered door omgevingsfactoren, gestoorde aangeboren immuniteit veroorzaken (verstoorde barriere door verminderde mucus biofilm en lekkende tight junctions, Paneth cell dysfunctie: secreteren normaal antimicrobiele peptides en regelen de microbiotica, verminderde herkenning van pathogenen door afwijkingen in toll like receptors op dendritische cellen) en verstoorde verworven immuniteit door een verstoorde balans tussen T effector cellen (vooral T helper 1 en TH17) en regulerende T cellen met verstoorde cytokine productie en verhoogde migratie en rententie van leukocyten Alleen verschillende werking, doch heden geen manier om exact te evalueren hoeveel immuunsuppressie elk van hun geeft 20 mg prednisolone = 16 mg Medrol ! Vanaf dagelijks 16 mg gedurende 2 weken verhoogd risico op infecties !! CS: Clipper, Entocort, Budenofalk Thiopurines: azathioprine = Imuran anti-TNF alfa: Remicade (infliximab), Humira (adalimumab) Andere biologicals: Entyvio (vedolizumab Methotrexaat: ledertrexaat Calcineurine-inhibitoren: ciclosporine (Neoral) Na diagnose van IBD: 80% zal CS krijgen, 40% thiopurines en 20% anti-TNF !

Risicofactoren voor opportunistische infecties Externe risicofactoren: immuunmodulatoren als therapie voor IBD CS meer geassocieerd met schimmelinfecties (Candida spp.), dosisafhankelijk? Imuran meer geassocieerd met virale infecties anti-TNF meer geassocieerd met mycobacteriën of schimmelinfecties vooral combinatietherapie verhoogt het risico4 blootstelling aan pathogenen afkomstig van of reizend naar endemische gebieden contact met zieken vermijden Patiëntafhankelijke risicofactoren: leeftijd comorbiditeiten voedingstoestand malnutritie bij IBD door anorexie, malabsorptie, verminderde intake, short bowel syndrome,… Toruner et al Case-control study bij 100 IBD pt vonden in 2013 dat … DOCH belangrijke overlap! Bovendien krijgen IBD patiënten vaak verschillende combinaties van deze therapieën waardoor de infecties vermoedelijk het gevolg zijn van een cumulatief immuunsuppressief effect ! Effect van CS is dosisafhankelijk in RA patiënten! GEEN studies bij IBD Malnutritie bij IBD door anorexie (door verhoogde cytokines), interacties door de medicatie (CS geeft verminderde intestinale absorptie en verhoogt de renale excretie van calcium, sulfasalazine vermindert folaat absorptie), malabsorptie door bacteriele overgroei -> steatorree en dus minder vetoplosbare vit, verminderde intake (door angt voor buikpijn of veranderde smaak), jejunale ziekte of resectie (ijzer te kort), short bowel syndrome Malnutritie wordt geassocieerd met verminderde celgemedieerde immuniteit, verminderde fagocytfunctie, minder cytokine productie, minder affiniteit van AL, verminderd effect van complement Leeftijd is een onafhankelijke risicofactor -> Toruner et al case-control study van 100 pt identificeerden > 50 jaar als een voorbeschikkende factor voor opportunistische infecties OR 3 tov leeftijd onder 25 jaar Comorbiditeiten zijn bij IBD als een geheel beschreven als onafhankelijke risicofactor voor ziekenhuisgerelateerde infecties, in literatuur niet gespecificieerd -> In de studie van Toruner et al: 1 immuunmodulator: 3x verhoogd risico op infecties OR 2,9 & bij twee of meer OR 14,5 Ook contact met mensen die een levend vaccin kregen mijden !

Praktische aanpak Anamnese en voorgeschiedenis bacteriële infecties? (urineweginfecties) schimmelinfecties? inschatten van risico op latente of actieve TB mogelijk contact met TBC land van origine of langdurig verblijf in endemisch gebied ooit behandeld of gevaccineerd voor TBC in het verleden varicella-zoster infectie (waterpokken/herpes zoster) doorgemaakt? herpes simplex infectie (koortsblaren/genitale wratten) gehad? vaccinatiestatus (o.a. hepatitis B) buitenlandse reizen of wonen in tropische gebieden reisplannen in de toekomst 5 Dus concreet: Wat te doen bij nieuwe diagnose IBD ALVORENS starten van immuunsuppressie volgens ECCO guidelines? -> Gebruik van ‘Check list for the prevention of infections’ Sinds invoeren van eerste ECCO guidelines duidelijke reductie van TB infectie bij anti-TNF therapie -> dit impliceert dat de toepassing van deze guidelines voor gestandariseerde screening mogelijks ook het risico op opportunistische infecties zal verkleinen

Praktische aanpak Klinisch onderzoek Biochemisch onderzoek tekens van infectie: lokaal of systemisch speciale aandacht voor gingivitis, orale of vaginale candidiasis en intertrigo 3-jaarlijks cervicaal uitstrijkje Biochemisch onderzoek WBC-differentiatie en CRP Hepatitis B en C serologie EBV serologie HIV serologie indien onduidelijkheid over varicella-zoster: VZV serologie indien recente reizen: eosinofielen, stoelgangsonderzoek,… bij VG of symptomen van urineweginfecties: urinestaal 5 EBV gezien kans op EBV gerelateerde lymfomen

Praktische aanpak Screening voor tuberculose Vaccinaties zeker bij anti-TNF, ook aangewezen bij overige immuuntherapie inschatting van risico door gedetailleerde anamnese Rx thorax tuberculine huidtest (en evt. IGRA) Vaccinaties steeds te geven voor het starten van immuunmodulatoren goede documentatie van basisvaccinatie (tetanus, difterie, polio, pertussis) 5 bijkomende vaccinaties influenza trivalent geïnactiveerde vaccin (jaarlijks) pneumokokken vaccin (5-jaarlijks) hepatitis B vaccin HPV vaccin VZV vaccin (indien geen VG van infectie of vaccin én negatieve serologie) 5 Vaccinatie best zo snel mogelijk na diagnose gezien 80% CS zal nodig hebben, 40% thiopurines en 20% anti-TNF

Praktische aanpak aandacht voor algemene preventieve maatregelen voedselhygiëne: geen rauwe eieren, rauw vlees, ongepasteuriseerde melk, etc. mijden van infectie-overdracht door goede handhygiëne Bij wens van verre buitenlandse reizen steeds verwijzen naar reisraadpleging Cave verminderde respons op vaccinatie (o.a. hepatitis A) Cave geen levende vaccins (o.a. gele koorts) onder immuuntherapie 5

Praktische aanpak ‘Check list for prevention of infections’ af te nemen bij diagnose van IBD te downloaden op: www.ecco-ibd.eu

Bronnen Symmers WS. Opportunistic Infections. the Concept of ‘Opportunistic Infections’. Proc R Soc Med 1965; 58:341-6. Recommendations of the Advisory Committe on Immunization Practices (ACIP): use of vaccines and immune globulins for persons with altered immunocompetence. MMWR Recomm Rep 1993; 42:1-18. Baumgart DC, Sandborn WJ. Crohn’s disease. Lancet 2012;380:1590-605. Toruner M, Loftus EV, Jr., Harmsen WS, Zinmeister AR, Orenstein R, Sandborn WJ, et al. Risk factors for opportunistic infections in patients with inflammatory bowel diseases. J Crohns Colitis 2013;7:107-12. Rahier JF, et al. Second European evidence-based consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. J Crohn’s Colitis 2014;8:443-468.