Zoekvraag rapportage Marleen van der Kaaij 17 januari 2011

Zoekvraag P patiënten met verminderde leverfunctie I paracetamol in volledige dosering C paracetamol in gereduceerde dosering / geen paracetamol O spiegels paracetamol en metabolieten / / leverschade / transaminaseniveaus

Metabolisme paracetamol Hepatotoxiciteit in theorie als: 1.Stapeling PCM 2.Verhoogde activiteit CYP450, m.n. CYP2E1 3.Uitputting glutathion Bron illustratie:

Zoektermen PubMed #3#3 Search "Acetaminophen"[Mesh] #7#7 Search "Pharmacokinetics"[Mesh] OR "pharmacokinetics" [Subheading] #8#8 Search #3 AND # #13#13 Search ( "Liver Diseases/complications"[Mesh] OR "Liver Diseases/metabolism"[Mesh] ) #14#14 Search #8 AND # #22#22 Search acetaminophen*[tiab] OR paracetamol*[tiab] AND pharmacokinet*[tiab] AND liver[tiab] #24#24 Search #22 NOT medline[sb] 3 3

Zoektermen Embase #1 'paracetamol'/exp/dd_pk 2466 #4 'liver disease'/exp/dm_co #5 #1 AND #4 19

Zoekvraag P patiënten met verminderde leverfunctie: -Kinderen -Kinderen met hoge koorts -Ouderen (ageing, frailty) -Alcoholabusus -CYP2E1 induceerders (tuberculostatica, anti- epileptica) -Ondervoeding, vasten -Acute virale hepatitis -Leverresectie -Na levertransplantatie

Zoekvraag P patiënten met verminderde leverfunctie: -Kinderen -Kinderen met hoge koorts -Ouderen (ageing, frailty) -Alcoholabusus -CYP2E1 induceerders (tuberculostatica, anti- epileptica) -Ondervoeding, vasten -Acute virale hepatitisN = 1 -Leverresectie -Na levertransplantatie -Chronische leverziekte, cirrhoseN = 5 (9)

8 pts “mild liver disease”, 7 pts “severe liver disease”, 8 normal subjects Single dose PCM 1500 mg Langere T1/2 PCM in pts met severe liver disease: 4.25 h ± 1.15 vs 2.43 h ± 0.19 (p<.001) Correlatie met albumine en INR Geen verhoogde hepatotoxiciteit want geen verschil in eindproducten glutathionconjugering Europ. J. Clin Pharmacol. 1979; 15:

Pilot: 6 pts stable chronic liver disease (severity: initial sulfobromophtalien = BSP retention) 4dd 1000 mg 5 days Mean half life 3.42 h (2.13 – 5.77) (N=2.04 h) No evidence of hepatotoxicity (bili, liver enzymes, albumin, INR) No toxic plasma levels, no progressive increase Clin. Pharmacol. Ther. 1983; 33:

Study: 27 pts stable chronic liver disease (severity: initial sulfobromophtalien = BSP retention) Double-blind crossover design 1 wk observation, 13 wks 4dd 1000 mg 5 days or 13 wks placebo, switch 7 not included in analysis, 1 with liver enzyme changes, no changes upon rechallenge No evidence of hepatotoxicity (bili, liver enzymes, albumin, INR) Clin. Pharmacol. Ther. 1983; 33:

9 pts cirrhosis; 5 healthy controls (waiting list liver transplantation) PCM 1000 mg single dose Mean plasma clearance 50% reduced T1/2 4.5 h ± 1 (pts) vs 2.3 h ± 0.8 (co) Gastroenterology 1999; 116:

RCT; 34 pts chronische hepatitis C (ALAT min 6 mnd verhoogd, Knodell score >5, viremie) PCM 3000 mg/dag 1 week vs placebo Uitkomsten: ALAT en viral load Geen verschillen Conclusie: kan veilig worden gebruikt Gastroenterology 2000; 118: A947

14 pts cirrhosis (9 Child-Pugh A of B, 5 C), 7 healthy controls PCM 1000mg single dose Pts: larger AUC, decreased clearance, increased T1/2 (3.8 h ± 1.1 vs 2.0 h ± 0.4; p=0.01) Geen aanwijzingen voor vorming toxische metabolieten Aliment. Pharmacol. Ther. 2004; 20: 29-36

37 prospective pts hospitalized for acute viral hepatitis (Hep A N=22, Hep B N=7, EBV or CMV N=7) PCM intake recorded (questionnaires) Lower prothrombin index (52.4% ± 30.3 vs 74.2% ± 17.2%) Lower factor V (54.7% ± 33.2 vs 83.3% ± 19.6%) in those who had ingested >7.5 gr cumulative dose (max. 3 gr/day) “PCM use should be interrupted if acute viral hepatitis is suspected” Gastroenterol. Clin. Biol. 2006; 30:

Conclusie Kortdurend gebruik (max. enkele weken) van PCM in normale dosis (3-4 gr/dag) bij pt met chronische leverziekte lijkt veilig Bij chronisch gebruik ontbreekt bewijs T ½ is % langer Max. 2 gr/dag vaak geadviseerde grens; lijkt logisch; is echter geen bewijs voor Nut dosisreductie bij alcoholici of langdurige ondervoeding eveneens onduidelijk

Leverenzymen bij levercirrose

Conclusie Kortdurend gebruik (max. enkele weken) van PCM in normale dosis (3-4 gr/dag) bij pt met chronische leverziekte lijkt veilig Bij chronisch gebruik ontbreekt bewijs T ½ is % langer Max. 2 gr/dag vaak geadviseerde grens; lijkt logisch; is echter geen bewijs voor Nut dosisreductie bij alcoholici of langdurige ondervoeding eveneens onduidelijk