Blauwe Plekken Dr. Dimitri Breems, internist-hematoloog 27/04/2017 Blauwe Plekken Dr. Dimitri Breems, internist-hematoloog Afdeling Hematologie ZNA Stuivenberg 26 november 2013

Casus blauwe plekken 1 21-jarige vrouw sinds half jaar bij stoten snel blauwe plekken soms neusbloedingen en tandvleesbloedingen

Casus blauwe plekken Anamnese Lichamelijk onderzoek Laboratoriumonderzoek Aanvullend onderzoek

Anamnese Leeftijd eerste manifestatie 4/27/2017 Anamnese Leeftijd eerste manifestatie Operatieve/tandheelkundige ingrepen Nevendiagnoses (lever, nier) Medicatiegebruik (acetylsalicylzuur, NSAID’s) Familie-anamnese van bloedziekten

Lichamelijk onderzoek 4/27/2017 Lichamelijk onderzoek Aard van de bloeding één tractus of meerdere Primaire hemostase: bloedingen van slijmvliezen, doorbloedingen wondjes Secundaire hemostase: spier- en gewrichtsbloedingen, postoperatieve nabloedingen Leverstigmata Splenomegalie Lymfadenopathie Huidatrofie

Casus 1, vrouw 21 jr, anamnese Voorgeschiedenis: Hyperventilatie Rugklachten Familie-anamnese: 1 zus met dezelfde problemen ouders, zonder bloedingsproblemen geen kinderen Bloedingsanamnese: geen operaties in verleden veel menstrueel bloedverlies Tractusanamnese: geen bijzonderheden Medicatie: geen

Hemostase (bloedstolling) Complex samenspel van vaatwand, bloedplaatjes, stollingsfactoren en fibrinolyse Balans tussen pro- en anticoagulante factoren. Verstoring van balans leidt tot bloedingen of trombose

Hemostase Vaatwand Primaire hemostase Secundaire hemostase Fibrinolyse 4/27/2017 Hemostase Vaatwand Primaire hemostase Secundaire hemostase Fibrinolyse

Vaatwand Na beschadiging volgt samentrekking Vermindering bloedverlies 4/27/2017 Vaatwand Na beschadiging volgt samentrekking Vermindering bloedverlies

4/27/2017 Primaire hemostase Adhesie van trombocyten aan subendotheel (via Von Willebrand Factor en GPIb) en aggregatie trombocyten (via fibrinogeen, VWF en GP IIbIIIa) Primaire hemostatische prop gevormd 5

Primaire hemostase Vorming primaire (plaatjes) plug 4/27/2017 Primaire hemostase Vorming primaire (plaatjes) plug Aggregatie (hechting bloedplaatjes aan elkaar) Bloedstelping 5

4/27/2017 Secundaire hemostase Activatie van stollingsfactoren door weefselfactor (tissue factor) 5

Secundaire hemostase Versteviging van de bloedplaatjes prop 4/27/2017 Secundaire hemostase Versteviging van de bloedplaatjes prop Vorming van fibrinedraden Diverse stollingsfactoren zetten uiteindelijk fibrinogeen om in fibrine

Laboratoriumonderzoek van patiënt met bloedingsneiging

Bloedstollings testen 4/27/2017 Bloedstollings testen Primaire hemostase Trombocyten getal Bloedingstijd (moeilijk reproduceerbaar) Von Willebrand Factor antigeen en risto cofactor (verhoogd bij stress, zwangerschap, hormonaal, verlaagd bij bloedgroep 0, etc) Platelet Function Analyzer (PFA, in-vitro bloedingstijd)

Oorzaken verlengde PFA 4/27/2017 Oorzaken verlengde PFA Von Willebrand Factor (VWF) afwijkingen Tekort aan VWF Afwijkend VWF Trombocyt afwijkingen Trombopenie Trombopathie Ook verlengd bij gebruik van trombocyen aggregatieremmers en NSAIDs

Bloedstollings testen 4/27/2017 Bloedstollings testen Secundaire hemostase Verlengde APTT (activated partial thromboplastin time) Deficiëntie factor VIII, IX, XI en/of XII Heparine/LMWH Lupus anticogualans Verlengde PT (protrombine tijd) Deficiëntie factor VII Vitamine K deficiëntie

Bloedstollings testen 4/27/2017 Bloedstollings testen Secundaire hemostase Verlengde APTT en verlengde PT Deficiëntie factor II, V, en/of X Fibrinogeendeficiëntie Dys-/afibrinogenemie Diffuse intravasale stolling Verdunningscoagulopathie (bloedverlies) Synthesestoornis van lever Vitamine K deficiëntie

Overige oriënterende testen 4/27/2017 Overige oriënterende testen Fibrinogeen D-dimeren Nierfunctie testen Leverenzymen

Casus blauwe plekken 1 21-jarige vrouw sinds half jaar bij stoten snel blauwe plekken soms neusbloedingen en tandvleesbloedingen

Casus 1, vrouw 21 jr, anamnese Voorgeschiedenis: Hyperventilatie Rugklachten Familie-anamnese: 1 zus met dezelfde problemen ouders, zonder bloedingsproblemen geen kinderen Bloedingsanamnese: geen operaties in verleden veel menstrueel bloedverlies Tractusanamnese: geen bijzonderheden Medicatie: geen

Casus 1 laboratoriumonderzoek hemoglobine 12,2 -, g/dl 12,9-15,9 hematocriet 0,355 l/l 0,361-0,470 reticulocyten 55,90 x109/l 26,80-100,00 MCV 80,0 - fl 81,0-96,0 bloedplaatjes 367 - x109/l 155-366 witte bloedcellen 10,7 + x109/l 3,7-10,1 neutrofielen 65,3% 39,0-74,0 eosinofielen 1,1% 0,6-7,3 basofielen 0,2% 0,0-1,7 lymfocyten 25,9% 18,0-48,0 monocyten 7,5% 4,4-12,7

Casus 1 laboratoriumonderzoek serumijzer 39 - mcg/dl 49-181 ferritine 9 - ng/ml 10-120 vit. B12 215 pg/ml 180-914 foliumzuur 4,3 mg/ml >3,0

Casus 1 laboratoriumonderzoek Protrombinetijd 95,0% 70,0-100,0 APTT 38,9 sec 28,0-40,0 Fibrinogeen 3,57 g/l 2,00-4,00 PFA 154 sec 85-165 sec

Casus 1 laboratoriumonderzoek Protrombinetijd 95,0% 70,0-100,0 APTT 38,9 sec 28,0-40,0 Fibrinogeen 3,57 g/l 2,00-4,00 PFA 154 sec 85-165 sec Factor VIII 61,0% 60,0-160,0 Risto-co-factor 49,0% - 60,0-150,0 Von Willebrand F. 70,0% 50,0-160,0

Casus 1 laboratoriumonderzoek Factor VIII 61,0% 60,0-160,0 Risto-co-factor 29,0% - 60,0-150,0 Von Willebrand F. 35,0% - 50,0-160,0

Ziekte van Von Willebrand 4/27/2017 Ziekte van Von Willebrand Afwijking in primaire hemostase Ziekte van Von Willebrand Meest voorkomende erfelijke bloedingsziekte 1:100 mensen Verschillende typen: Type I: tekort aan Von Willebrand factor (75-80% van de patiënten) Type II: aanmaak van een afwijkend Von Willebrand factor molecuul Type III: afwezigheid (zeldzaam)

ziekte van Von Willebrand 4/27/2017 Behandeling ziekte van Von Willebrand Von Willebrand Factor Hemate P® Wilfactin® DDAVP/Desmopressine Minirin® (intraveneus) Octostim® (neusspray) tranexaminezuur Exacyl®

DDAVP/desmopressine (Minirin®/Octostim®) uitstoot vWF uit endotheel 4/27/2017 DDAVP/desmopressine (Minirin®/Octostim®) uitstoot vWF uit endotheel herhalen na 18-24 uur uitdoving effect na 2-3 giften CAVE: palpitaties, hypotensie, vochtretentie, hyponatriëmie Tranexaminezuur (Exacyl®) anti-fibrinolyticum aanvullende behandeling bij slijmvliesbloedingen niet toepassen bij bloedingen in urinewegen CAVE: nierinsufficiëntie

DDAVP test casus 1 0 uur 1 uur 3 uur Factor VIII 65% 224% 198% Risto-co-factor 41% 134% 144% Von Willebrand F. 69% 172% 168%

Zwangerschap casus 1 2 mnd Factor VIII 80% Risto-co-factor 67% Von Willebrand F. 84%

Zwangerschap casus 1 2 mnd 5 mnd 8 mnd Factor VIII 80% 130% 182% Risto-co-factor 67% 65% 118% Von Willebrand F. 84% 106% 154%

Casus blauwe plekken 2 71-jarige man verwezen door de huisarts ivm blauwe plekken bloedinkjes in oogwit petechiën in gelaat bij stoten snel blauwe plekken

Casus 2, man 71 jr, anamnese Voorgeschiedenis: Familie-anamnese: Appendectomie Benigne prostaathypertrofie waarvoor TUR 12 jaar geleden Familie-anamnese: ouders, 5 zussen en 1 broer zonder bloedingsproblemen dochter en zoon zonder bloedingsproblemen Bloedingsanamnese: geen bloedingen bij operaties in verleden geen neus/slijmvliesbloedingen Tractusanamnese: geen bijzonderheden Medicatie: cardioaspirine 1 dd 100 mg gestaakt ivm bloedingsproblemen

Casus 2 laboratoriumonderzoek hemoglobine 15,2 g/dl 12,9-15,9 hematocriet 0,445 l/l 0,361-0,470 reticulocyten 40,70 x109/l 26,80-100,00 MCV 92,6 fl 81,0-96,0 bloedplaatjes 212 x109/l 155-366 witte bloedcellen 6,4 x109/l 3,7-10,1 neutrofielen 50,8% 39,0-74,0 eosinofielen 1,8% 0,6-7,3 basofielen 1,3% 0,0-1,7 lymfocyten 37,9% 18,0-48,0 monocyten 8,2% 4,4-12,7

Casus 2 laboratoriumonderzoek glucose 97 mg/dl 76-110 creatinine 0,92 mg/dl 0,5-1,2 natrium 142 meq/l 137-145 kalium 4,3 meq/l 3,5-5,1 calcium 4,46 meq/l 4,2-5,1 CRP <0,3 mg/dl <1,0

Casus 2 laboratoriumonderzoek totaal eiwit 60 g/l 58-76 albumine 39 g/l 35-50 GOT (AST) 25 U/l 17-59 GPT (ALT) 26 U/l 21-72 LDH 420 U/l 316-618 Alkal. fosf. 102 U/l 38-126 Gamma GT 116 + U/l 15-73 Bilirubine 1,4 + mg/dl 0,2-1,3

Casus 2 laboratoriumonderzoek Protrombinetijd 87,0% 70,0-100,0 APTT 29,5 sec 28,0-40,0 Fibrinogeen 2,31 g/l 2,00-4,00 PFA 96 sec 85-165 sec Factor VIII 92,0% 60,0-160,0 Risto-co-factor 160,0% + 60,0-150,0 Von Willebrand F. 129,0% 50,0-160,0 Factor 13 voldoende aanwezig

Hoe nu verder? Normale oriënterende testen met anamnestisch serieuze bloedingsneiging aanvullend onderzoek ernst van anamnese bepaald intensiteit van onderzoek normale oriënterende testen sluiten een bloedingsziekte niet uit zeldzame aandoeningen (factor XIII deficiëntie, alfa-2- antiplasmine deficiëntie, plasminogeenactivator-inhibitor-I deficiëntie) milde ziekte van Von Willebrand

Hemostase Vaatwand ? Primaire hemostase aspirine gestaakt 4/27/2017 Hemostase Vaatwand ? Primaire hemostase aspirine gestaakt Secundaire hemostase normaal Fibrinolyse normaal

Casus 2 gastroscopie wat congestieve mucosa maag, dunne darm, geen ulcera APO dundarm-maagdundarm/maagantrum: Licht actieve, matig chronische niet atrofierende gastritis. Geen villus, hypo-en / of atrofie. Aanwezigheid van amyloiddepositie (Kongorood positief).

Casus 2 aanvullend labo Eiwitspectrum en immuunfixatie: “normaal” IgA 61 mg/dl (verlaagd) IgG 316 mg/dl (verlaagd) IgM 14 mg/dl (verlaagd) vrije lichte ketens kappa 602 mg/l vrije lichte ketens lambda 11 mg/l Urine: eiwit 19 mg/dl kappa lichte ketens 13.6 mg/dl, lambda < 0.5 mg/dl

Casus 2 aanvullend onderzoek X-skelet: coxarthrose beiderzijds, geen osteolyse. Beenmergonderzoek: normocellulair beenmerg met 6% plasmacellen. Flowcytometrie: geen aanwijzingen voor monoclonale B-cellen of plasmacellen. APO cristabiopt: lichte toename plasmacellen, amyloid afzetting aangetoond. APO buikvet: amyloid afzetting aangetoond.

Casus 2 aanvullend onderzoek Factor X 52% (laag normaal) BNP 39 pg/ml (normaal) troponine-I 0,10 ng/ml Echografie hart: goede LV-functie, vertraagde relaxatie, normale kleppen Echografie abdomen: normale lever, milt en nieren

Casus 2 conclusie AL- amyloidose lichte-keten kappa plasmacel dyscrasie amyloid-afzetting in maag, dunne darm, buikvet en cristabiopt verdenking op amyloid-afzetting in bloedvaten van huid (hematomen) geen aanwijzingen voor amyloid-afzetting in hart en nieren behandeling met cyclofosfamide, thalidomide en dexamethason (CTD)