Trombofilie bij de vrouw 4/27/2017 Trombofilie bij de vrouw Prof. Dr. P. Zachée 17/11/2015

Wat gaan we leren? Moet iedereen met een VT op primaire thrombofilie worden gescreened? Welke contraceptie bij patiënten met VT antecedenten? Thrombose profylaxe tijdens de zwangerschap? Bij recidiverende miskramen heeft antico een plaats?

Case 1 Annouck 21 jaar pas getrouwd, op huwelijks reis naar Miami. 4/27/2017 Case 1 Annouck 21 jaar pas getrouwd, op huwelijks reis naar Miami. 5 dagen terug in België DVT (re kuit) Inname (Cilest) Antecedenten Moeder DVT + PE (Activel) was toen 40jaar Nicht DVT na inname van (Meliane) Vragen: 1. Screening? Patiënt Zus & Broers & Moeder (vlietuigreis?) 2. Therapie? + hoe Lang? 3. Zwangerschaps wens? 4. Zus contraceptie?

Geen screening? iedereen screenen? De dochter? De Moeder? Zus? 4/27/2017 Wie screenen? Geen screening? iedereen screenen? De dochter? De Moeder? Zus? Dochter + Moeder?

INHERITED RISK FACTORS 4/27/2017 INHERITED RISK FACTORS Risk Factor LETS LITE Factor V Leiden 8.1 3.7 Factor V Leiden homozygote 80 24 Prothrombin 20210A 2.8 1.9 Protein C deficiency 3.1 3.4 Elevated factor V 1.3 1.2 Antithrombin deficiency 5.0 Not done Elevated factor VIII 4.8 2.6 Elevated factor VII 0.8 2.4 Elevated factor IX Elevated factor XI 2.2 Elevated fibrinogen 4.0 0.9 Elevated TAFI 1.7 1.6 Elevated D-dimer 2.5 Elevated homocysteine 1.5 Abbreviations: LETS, Leiden Thrombophilia Study; LITE, Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology; TAFI, thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor

4/27/2017 Risk of thrombosis BLOOD, 21 MAY 2009 VOLUME 113, NUMBER 21

Screening broers en zusters Moeder? 4/27/2017 Screening broers en zusters Moeder? Waarom? Verminderd de incidentie van veneuze thrombose in een gegeven familie Verminderd de incidentie van veneuze thrombose in een gegeven populatie Help de familie om de begrijpen wat er gaande is met hun familieleden. Verbetert het voorschrijven van thrombose profylaxe in risico situaties. Verschaft de mogelijkheid om het over andere zaken te hebben: Lipieden profiel, hypertensie Obesitas roken Zus en moeder heterozygoot factor V Leiden

Als men screent. Wat is de meeste frequente situatie 4/27/2017 Als men screent. Wat is de meeste frequente situatie Factor V Leiden Protrombine mutatie Proteïne C of S deficiëntie Er wordt niets gevonden.

Screening van de patiënt? Incidentie 4/27/2017 Screening van de patiënt? Incidentie

Screening dochter en kleindochter? 4/27/2017 Screening dochter en kleindochter? Waarom Niet? Kan psychologische distress geven Kan een valse zekerheid geven bij negatieve testen in een patiënten populatie die mogelijks at rik zijn. Moeilijkheden bij levensverzekeringen

Screening dochter en kleindochter? 4/27/2017 Screening dochter en kleindochter? Problemen Bij screenen Proteine C en S gedaald: bij zwangerschap, als de patiënt een vit K deficiëntie heeft, bij inname van coumarine. Antithrombine III concentratie stijgt bij inname van coumarine derivaten. Antithrombine III daalt bij het gebruik van heparine. Factor VIII stijgt bij ontsteking

Thrombophilia in a women Potent Thrombophilia Moderate thrombophilia Weak thrombophilia Other risk factors Antithrombine III Family history of VTE FVL homozygous) FVL heterozygous PGV homozygous) PGV heterozygous Combined deficiencies smoking Asymptomatic antiphospholipid antibodies BMI > 25 kg/M2 Asymptomatic protein C deficiency Intrauterine growth restriction & preeclampsia & stillbirth & preterm birth Asymptomatic protein S deficiency Varicose viens & inflammatory bowel disease & age > 35

Factor V Leiden bepaalt de duur van de antico 4/27/2017 Hoelang antico: 3 – 6 maanden? Gezien de heterozygote status factor V Leiden. Factor V Leiden bepaalt de duur van de antico Factor V Leiden bepaalt de duur niet van de antico

Testing geen effect op duur antico 4/27/2017 Hoelang antico 3 – 6 maanden? Quid invloed van heterozygote status factor V Leiden? Kan thrombofilie testing herval van VT voorspellen? Herval risico: hoge INR en langer beter (ernstige bloeding 1%/jaar) Herval risico: 7%-10%/jaar Kanker, idiopathic versus secundair, PE, man, blijvende letsels op doppler, unusual site Herval risico antithrombine III deficiëntie: 10,5%/jaar factor V Leiden: 3,5% per jaar. (geen effect bij langere behandeling) Herval hoger in families met thrombose, en bij meer dan één thrombofilie factor. (dan langer dan 6 maand) Herval hoger bij hogere D dimeren na stoppen antico Testing geen effect op duur antico

Cushman, M. Hematology 2005;2005:452-457 4/27/2017 Relative risk of future venous thrombosis based on quintiles of D-dimer concentration FV PT VIII Cushman, M. Hematology 2005;2005:452-457

Idiopathische eerste voorval of recurrente VT 4/27/2017 Screening? Idiopathische eerste voorval of recurrente VT Eerste voorval < 40 jaar Familiale geschiedenis van VT Trombose op een abnormale plaats Neonatal purpura fulminans Warfarin huidnecrose Wanneer twee of meer van deze voorvallen voorgekomen zijn dan is een volledige labo investigatie gewettigd.

Screening? Patiënt & Zus & Broers & Moeder (vlietuigreis?) 4/27/2017 Screening? Patiënt & Zus & Broers & Moeder (vlietuigreis?) Iedereen Patiënt & Moeder Patiënt & zus & Moeder niemand

4/27/2017

Thrombofilie screening Aangeboren thrombophilie Proteïne C Proteïne S Factor V Leiden Prothrombine G20210A Lupus antico Anticardiolipine antistoffen Anti-beta 2 glycoproteine antistoffen Factor VIII (MTHFR 677TT) (PAI-1 4G/5G)

Wat is het beste tijdstip om te screenen? 4/27/2017 Wat is het beste tijdstip om te screenen? Onmiddellijk bij de symptomen van een trombose. 3 weken na het stoppen van de antico

4/27/2017 Wanneer screening? 3 maanden antico (NOAC). Drie weken stoppen, en dan testen, om al dan niet later de antico te verlengen.

Case 1 Annouck 21 jaar pas getrouwd, op huwelijks reis naar Miami. 4/27/2017 Case 1 Annouck 21 jaar pas getrouwd, op huwelijks reis naar Miami. 5 dagen terug in België DVT (re kuit) Inname (Cilest) Antecedenten Moeder DVT + PE (Activel) was toen 40jaar Nicht DVT na inname van (Meliane) Vragen: 1. Screening? Patiënt Zus & Broers & Moeder (vlietuigreis?) 2. Therapie?+ hoe lang? 3. Zwangerschaps wens? 4. Zus contraceptie?

Screening van de moeder 4/27/2017 Screening van de moeder Heterozygoot factor V Leiden BMI: 31 Wil vliegtuigreis ondernemen

Economy class Syndrome 4/27/2017 Economy class Syndrome Sherli Henderson

4/27/2017

Cushman, M. Hematology 2005;2005:452-457 4/27/2017 Obesity, postmenopausal HRT and the risk of VT in the Women's Health Initiative trial of estrogen plus progestin (E+P) Cushman, M. Hematology 2005;2005:452-457

Moet de moeder profylaxe genieten? 4/27/2017 Moet de moeder profylaxe genieten? Neen Ja bij elke vliegtuigreis Ja alleen als ze naar de US vliegt

Tromboprophylaxe gedurende vliegtuigreizen 4/27/2017

4/27/2017

Lange vliegreis en trombofilie 4/27/2017 Lange vliegreis en trombofilie RR 20 18 16 14 12 10 8 6 D9. 4 2 neither flying thrombo both

Niet-farmacologische profylaxe 4/27/2017 Niet-farmacologische profylaxe Vroegtijdige en voldoende mobilisatie Therapeutische Elastische Kous Voldoende drinken – Matig alcoholgebruik farmacologische profylaxe Hoogprofylactische dosis ifv risicofactoren en voorgeschiedenis

Case 1 Annouck 21 jaar pas getrouwd, op huwelijks reis naar Miami. 4/27/2017 Case 1 Annouck 21 jaar pas getrouwd, op huwelijks reis naar Miami. 5 dagen terug in België DVT (re kuit) Inname (Cilest) Antecedenten Moeder DVT + PE (Activel) was toen 40jaar Nicht DVT na inname van (Meliane) Vragen: 1. Screening? Patiënt Zus & Broers & Moeder (vlietuigreis?) 2. Therapie? + hoelang? 3. Zwangerschap wens? 4. Zus contraceptie?

Aanbevolen dosis ( XARELTO) START 2 X 15 mg/d Gedurende 3 weken Na 3 weken 1 X 20 mg/d 3 & 6 & 12 maanden Creatinine klaring Aanbevolen dosis Week 1-3 Na 3 weken 30 - 49 ml/min 2 X 15 mg 1 X 20 mg 15 - 29 ml/min 2 X 15 mg* 1 X 20 mg* < 15 ml/min Niet aanbevolen

4/27/2017 Hoelang Antico? Drie maand 6 maand langer

Secundaire profylaxe ( na de eerste 3 maanden) 4/27/2017 Secundaire profylaxe ( na de eerste 3 maanden) bij idiopathische & recidiverende & levensbedreigende VT (longembool, zeker bij persisterende hartsinsufficiëntie, phlegmasia+gangreen, proximale vene) blijvende risico situaties, actieve trombofilie factoren, Antithrombine III & proteïne C & S deficiëntie, toename aan factor VIII, persisterende hoge D-dimeren, residuele trombose op Doppler, homozygote caries voor factor V Leiden, of dubbel heterozygoot voor factor V Leiden en prothrombine mutatie. Niet bij heterozygote factor V en prothrombine mutatie. Familiale geschiedenis speelt hier geen rol.

Cushman, M. Hematology 2005;2005:452-457 4/27/2017 Relative risk of future venous thrombosis based on quintiles of D-dimer concentration FV PT VIII Cushman, M. Hematology 2005;2005:452-457

Doppler geen residuele thrombus NL D-dimeren 4/27/2017 Hoelang Antico? Doppler geen residuele thrombus NL D-dimeren Drie maand 6 maand langer

Case 1 Annouck 21 jaar pas getrouwd, op huwelijks reis naar Miami. 4/27/2017 Case 1 Annouck 21 jaar pas getrouwd, op huwelijks reis naar Miami. 5 dagen terug in België DVT (re kuit) Inname (Cilest) Antecedenten Moeder DVT + PE (Activel) was toen 40jaar Nicht DVT na inname van (Meliane) Vragen: 1. Screening? Patiënt Zus & Broers & Moeder (vlietuigreis?) 2. Therapie? 3. Zwangerschaps wens? 4. Zus contraceptie?

Trombose risico en anticonceptie Gecombineerde (oestrogeen en progestageen bevattende) orale anticonceptiva (OAC) verhogen bij iedereen het risico op veneuze tromboembolie (VTE). Een relatief risico van ongeveer vier leidt dan nog steeds maar tot een jaarlijkse incidentie van 4/10.000. Hoger risico voor vrouwen die basaal al een verhoogd risico op VTE hebben, zoals vrouwen met een eigen of familie-anamnese van VTE of vrouwen met erfelijke trombofilie. Daarnaast wordt het absolute risico op VTE groter naarmate vrouwen ouder worden. Binnen de gecombineerde OACs wordt het tromboserisico bepaald door de aard van het progestageen (met het laagste risico voor levonogestrel en een hoger risico voor desogestrel, gestodeen en drospirenon) en de dosis van het oestrogeen (hoe hoger, hoe groter het risico). OACs die alleen progestageen bevatten ( alleen desogestrel, merknaam Cerazette) en hormoonbevattende IUDs (merknaam Mirena) zijn niet geassocieerd met een verhoogd tromboserisico, ondanks het verwarrende feit dat hiervoor wel gewaarschuwd wordt in de patiëntenbijsluiter. Voor de 'prikpil' (medroxyprogesteron, merknaam Depoprovera) zijn geen directe data beschikbaar, hoewel de orale vorm van hetzelfde hormoon in een retrospectieve studie van hoogrisico patiënten niet geassocieerd was met een verhoogd tromboserisico. Voor het etonogestrel-implantaat (merknaam Implanon) zijn geen gegevens beschikbaar.

4/27/2017 Estimated Risk of VTE in patients exposed to hormonal therapy or pregnancy Baseline RR 20 Y Thrombophilia Events/10,000 Y 60 Y Factor VLeiden Heterozygote P20210 heterozygote 2de generation OCP 4 20-35 3rd generation 6-8 5-6 50 16 Pregnancy HRT 2-4 20-40 13 Tamoxifen/ Raloxifene 3-7 30-70 Tamaxifen with Adjuvant Chemo 5-15 50-150

4/27/2017

Progestins used in OCP Intra-Uterin Levonorgestrel Mirena 4/27/2017 Progestins used in OCP Intra-Uterin Levonorgestrel Mirena Progestin only Norethisteron acetaat Primolut-Nor Minipil Desogestrel Microlut Cerazette Second Generation Ethynodiol Noerthisteron Microgynon,Sterderil D Ovismen Third Generation Gestodene Norgestimate Marvelon, Mericilon Femodene, Meliane, Gracial Cilest

Progestins used in OCP Intra-Uterin Levonorgestrel Mirena 4/27/2017 Progestins used in OCP Intra-Uterin Levonorgestrel Mirena Progestin only Norethisteron acetaat Primolut-Nor Minipil Desogestrel Microlut Cerazette Second Generation Ethynodiol Noerthisteron Microgynon,Sterderil D Ovismen Third Generation Gestodene Norgestimate Marvelon, Mericilon Femodene, Meliane, Gracial Cilest

Trombose risico en anticonceptie 4/27/2017 Trombose risico en anticonceptie risico Omschrijving van groep Advies Licht verhoogd Heterozygote factor V Leiden, heterozygote factor II mutatie, familieanamnese voor VTE OAC met levonogestrel (bijvoorbeeld Microgynon, Stediril) Matig verhoogd Positieve familie-ananmese in 1e graad, zonder deficiënties van antitrombine, proteine C of proteine S, eventueel wel heterozygote factor V Leiden of factor II mutatie indicatie voor gecombineerd OAC meewegen, gecombineerd OAC afraden na leeftijd van 30 jaar of bij acceptabel worden van alternatief (bijv. sterilisatie) Sterk verhoogd Voorgeschiedenis van VTE deficiëntie van antitrombine, proteine C of proteine S, LAC, myeloproliferatieve aandoening Geen gecombineerd OAC. Als er wens tot hormonale anticonceptie is: 1e keus oraal progestativum (bijvoorbeeld Cerazette; desogestrel) of Mirena ( levonogestrel)spiraal 2e keus 'prikpil' (gezien beperktere data) Implanon gezien ontbreken van data niet adviseren (etenogestrel)

Trombose risico en anticonceptie Omschrijving van groep Advies Licht verhoogd Heterozygote factor V Leiden, heterozygote factor II mutatie, familieanamnese voor VTE OAC met levonogestrel (bijvoorbeeld Microgynon, Stediril) Matig verhoogd Positieve familie-ananmese in 1e graad, zonder deficiënties van antitrombine, proteine C of proteine S, eventueel wel heterozygote factor V Leiden of factor II mutatie indicatie voor gecombineerd OAC meewegen, gecombineerd OAC afraden na leeftijd van 30 jaar of bij acceptabel worden van alternatief (bijv. sterilisatie) Sterk verhoogd Voorgeschiedenis van VTE deficiëntie van antitrombine, proteine C of proteine S, LAC, myeloproliferatieve aandoening Geen gecombineerd OAC. Als er wens tot hormonale anticonceptie is: 1e keus oraal progestativum (bijvoorbeeld Cerazette; desogestrel) of Mirena ( levonogestrel)spiraal 2e keus 'prikpil' (gezien beperktere data) Implanon gezien ontbreken van data niet adviseren (etenogestrel)

CASE 2 Karin 29 jaar Nu 7 weken zwanger Vragen: 4/27/2017 CASE 2 Karin 29 jaar In 2007 DVT Re been, 2md miskend Hierdoor post thrombotisch syndroom, waarvoor varicectomie. heterozygoot factor V Leiden + Nu 7 weken zwanger Vragen: Was de test voor thrombofilie gewettigd? Moet deze patiënt antico krijgen en duur? Welke antico?

Thrombofilie screening Aangeboren thrombophilie Proteïne C 85% Proteïne S 100% Factor V Leiden heterozygoot Prothrombine G20210A negatief Lupus antico Anticardiolipine antistoffen Anti-beta 2 glycoproteine antistoffen Factor VIII 110% (MTHFR 677TT) (negatief) (PAI-1 4G/5G)

Antepartum: 5-12/10.000 pregnancies Postpartum:3-7/10.000 pregnancies 4/27/2017 Epidemology VTE ( DVT+PE) Antepartum: 5-12/10.000 pregnancies Postpartum:3-7/10.000 pregnancies =5X more comparerd to aged matched no-pregnant women Leading cause of maternal death:0,8-4,7 VTE deaths/100.000 maternities

Pathophysiology antepartum 4/27/2017 Pathophysiology antepartum Progesterone induced venodilatation Pelvic venous compression and pulsatile compression of the left iliac vein by the right iliac artery ( left leg DVT in pregnancy (>80%). hypercoagulability reduced anticoagulant activity of protein S, increased APC resistance increased procoagulant activity through higher levels of fibrinogen and factor V, VIII, IX, and X), leading to increased thrombin production Finally, there is reduced fibrinolysis due to increased plasminogen activator inhibitor type 1 and 2 (PAI-1 and 2) activity and decreased tissue plasminogen activator (t-PA) activity.

Pathophysiology postpartum 4/27/2017 Pathophysiology postpartum vascular damage to the pelvic vessels postpartum immobilization. The hypercoagulability of pregnancy, although maximally present in the early postpartum period

Profilaxis if absolute risk is >1% ( risk antenatal 0,1% - postnatal: 0,05%) Patiënt Subgroup Antepartum Postpartum Unselected pregnant women NO Weak trombophilia with no history of VTE Probably not Prior provoked VTE ( surgery, trauma, immobilization) without estrogen trigger or thrombophilia Yes Prior unprovoked VTE or estrogen associated Combinations of other risk factors Possibly Antepartum immobilization ( strict bedrest >1wk and BMI > 25kg/M2 YES Potent trombophilia TIPPS

Thrombophilia in pregnancy Potent Thrombophilia Moderate thrombophilia Weak thrombophilia Other risk factors Antithrombine III Family history of VTE FVL homozygous) FVL heterozygous Emergency C-section PGV homozygous) PGV heterozygous Postpartum infection & hemorrhage Combined deficiencies smoking Asymptomatic antiphospholipid antibodies BMI > 25 kg/M2 Asymptomatic protein C deficiency Intrauterine growth restriction & preeclampsia & stillbirth & preterm birth Asymptomatic protein S deficiency Varicose viens & inflammatory bowel disease & age > 35

4/27/2017 CASE 3 IRSHAD 38 jaar 3 miskramen – prothrombine mutatie 20210A-4 keer zwanger geweest laatste 3 jaar 1° miskraam op 6 weken 2° op 34 weken preeclampsie, vroegtijdige geboorte: gezonde baby 2800g 3°&4°miskraam op 7 en 6 weken NL BMI en BD

Thrombofilie screening Aangeboren thrombophilie Proteïne C 85% Proteïne S 100% Factor V Leiden negatief Prothrombine G20210A positief Lupus antico Anticardiolipine antistoffen Anti-beta 2 glycoproteine antistoffen Factor VIII 110% (MTHFR 677TT) (negatief) (PAI-1 4G/5G)

Vraag van patiënte en echtgenoot naar antico: 4/27/2017 CASE 3 IRSHAD 38 jaar 3 miskramen – prothrombine mutatie 20210A-4 keer zwanger geweest laatste 3 jaar 1° miskraam op 6 weken 2° op 34 weken preeclampsie, vroegtijdige geboorte: gezonde baby 2800g 3°&4°miskraam op 7 en 6 weken NL BMI en BD Vraag van patiënte en echtgenoot naar antico: Wie geeft Aspirine? Wie geeft LMWH tijdens de zwangerschap? Wie geeft beide? Wie geeft niets?

Placenta gemedieerde zwangerschaps complicatie 4/27/2017 Placenta gemedieerde zwangerschaps complicatie Recidiverende miskramen Laattijdige vruchtverlies Preeclampsie HELLP Intrauterine groei achtyerstand Abruptio placenta ANTICO?

Associatie tussen zwangerschaps complicatie en thrombofilie

Behandel richtlijnen Klinische situatie Therapie Alternatief 2 of > miskramen Geen ASA / LMWH (1) Bij langdurig gebruik van antico voor veneus of arteriële Trombose full dose LMWH & geen ASA (2) Bij antepartum & postpartum enkelvoudige trombose preventieve dosis LMWH 3 of > miskramen +APS ASA pre conceptueel Low LMWH bij zwangerschap 2 of > doodgeboorte + primaire thrombofilie Study ALIFE2 Anders geen ASA /LMWH Antecedenten: ernstige preeclampsie onverklaard ASA eventueel Geen LMWH Antecedenten: ernstige preeclampsie, 1X doodgeboorte,abruptio placenta of ernstige intra-uterine groeiachterstand +APS ASA +LMWH vanaf pos zwangerschaptest (1) +ASA (2) +ASA Antecedenten van ernstige preeclampsie + primaire thrombofilie (1) Antecedenten:late dood geboorte, abruptio placenta of ernstige intra-uterine groeiachterstand en primaire thrombofilie

Behandel richtlijnen Klinische situatie Therapie Alternatief 2 of > miskramen Geen ASA / LMWH (1) Bij langdurig gebruik van antico voor veneus of arteriële Trombose full dose LMWH & geen ASA (2) Bij antepartum & postpartum enkelvoudige trombose preventieve dosis LMWH 3 of > miskramen +APS ASA pre conceptueel Low LMWH bij zwangerschap 2 of > doodgeboorte + primaire thrombofilie Study ALIFE2 Anders geen ASA /LMWH Antecedenten: ernstige preeclampsie onverklaard ASA eventueel Geen LMWH Antecedenten: ernstige preeclampsie, 1X doodgeboorte,abruptio placenta of ernstige intra-uterine groeiachterstand +APS ASA +LMWH vanaf pos zwangerschaptest (1) +ASA (2) +ASA Antecedenten van ernstige preeclampsie + primaire thrombofilie (1) Antecedenten:late dood geboorte, abruptio placenta of ernstige intra-uterine groeiachterstand en primaire thrombofilie

Wat gaan we leren? Moet iedereen met een VT op primaire thrombofilie worden gescreened? NEEN Welke contraceptie bij patiënten met VT antecedenten? Geen derde generatie pil, wel progestageen pil Thrombose profylaxe tijdens de zwangerschap? In bepaalde gevallen Bij recidiverende miskramen heeft antico een plaats? Heel controversieel & wel bij APS