 FTO Oldenzaal HVZ 1 Andrew Oostindjer - Hagro I 27 februari 2015

Programma  Hypertensie  Hypercholesterolaemie  Afspraken  WVTTK  Hans van Beek – herhaling medicatie oogartsen

 Bloeddruk

Bloeddruk algemeen RR ≈ CO x PW

Bloeddruk algemeen

Omgeving Renaal Anatomisch Adaptief NeuraalEndocrien Intrauteriene programmering Humoraal Haemodynamiek Genetisch Bloeddruk Aangepast van Page IH. 1987

Bloeddruk algemeen

Hypertensie - definitie  Leeftijd RR systolisch > 140 mmHg  Leeftijd > 80 jaar -> RR systolisch > 160 mmHg  Streefwaarde bij behandeling ≈ ≥ 150 mmHg  Meerdere metingen in een bepaalde periode  maanden  weken  metingen in 1 consult

HVZ mortaliteit gerelateerd aan RR en leeftijd

Additieve effecten van risico factoren Reference Vrouw Niet roken Geen DM TC = 4,0 mmol/l HDL = 1,6 mmol/l

 Hypertensie behandeling

Doel Het doel van de behandeling van hypertensie is niet bloeddruk daling per se maar het voorkomen van hartinfarcten, beroerte en andere cardiovasculaire events/complicaties

Renine-Angiotensine-Aldosteron-Systeem K. F. Weber, New Engl. J. of Med. 345/ p ACE remmers ATII antagonisten Directe Renine remmer Spironolactone Bètablokkers

Bloeddruk verlagers  Bètablokkers:CO/PW  Diuretica:PW/CO  Vaatverwijders:PW  RAAS remmers:PW

Bètablokkers ReceptorPlaats van effectPhysiologisch effect van stimulatie β1β1 Hart ↑ chronotropie, ↑ inotropie, ↑AV knoop geleidings snelheid Juxtaglomerulaire cellen↑ renine productie β2β2 Glad spierweefsel ↑ ontspanning in vaten, bronchi, maagdarm stelsel en urogenitaal stelsel Dwarsgestreept spier↑ glycogenolyse en kalium opname Lever↑ glycogenolyse en gluconeogenese Pancreas↑ insuline en glucagon secretie Schildklier↑ omzetting van T4 naar T3 β3β3 vetweefsel↑ lipolyse en thermogenese

Bètablokkers:  Verlagen de maximale hartslag/kracht (dus CO).  Verlagen de renine uitstoot (dus via RAAS de PW)  Aangezien RR ≈ CO x PW, minder CO of PW is lagere RR.

Bètablokkers: nadelen  Diabetes  Diabetogeen  Maskeren hypo’s  Verlengen herstel duur hypo’s  Depressie  Vermoeidheid  Nachtmerries  Verminderde inspanningstolerantie  Erectiestoornissen  Gebruik bij COPD/Astma Lipofiliteit

(Thiazide)Diuretica:  Verminderen de vullingsdruk van het hart, afname van de EDV en daarmee afname CO.  Diuretisch effect  Vaatverwijdend effect

Calcium Antagonisten  Dihydropyridine  Lang werkend en gering cardiaal effect,  Nifedipine, felodipine, isradipine, nicardipine  Lang werkend en geen cardiaal effect,  Amlodipine  Niet dihydropyridine  Verapamil, diltiazem  Negatief ino- en chronotroop

Calcium Antagonisten  Kortwerkende middelen kunnen een reflex tachycardie geven.  Veroorzaken natriurese

Alfablokkers  Selectieve blokkade van de postsynaptische adrenerge α1-receptoren in de vaatwand  Blokkeren de binding van noradrenaline  Hierdoor ontspannen gladde spieren zich  Vasodilatatie - Afname van de PW

Alfablokkers  ALLHAT laat 25% toename zien in cardiovasculaire events  Beroerte  Hartfalen  MAAR geen slow release en als 1 e lijn middel ingezet

Alfablokkers  Andere onderzoeken GATES, ASOCIA ASCOT laten dit niet zien  MAAR gebruiken slow release en als addon (2 e of 3 e lijns middel)  30-40% haalt dan alsnog doel  Geen gegevens nog lange termijn/eindpunten

Spironolacton  Kalium sparend diureticum  Werking via antagoneren aldosteron  Vaatverwijdende werking?  Andere mechanismen?

Spironolactone-induced reduction in systolic and diastolic blood pressure at 6 weeks (6wk), 3 months (3mo), and 6 months (6mo) follow-up in subjects with resistant hypertension. Canadian Journal of Cardiology Volume 28, Issue

 Combinatie therapie Logische keuzes

Waarom combinatie therapie?  Het effect van het combineren van antihypertensiva uit 2 verschillende groepen is ≈ 5 maal groter dan het effect van het ophogen van 1 antihypertensivum  Meer kans op bijwerkingen bij hogere dosering van 1 middel WALD DS, Am J Med 2009;112:

Waarom combinatie therapie?  Beinvloeden van verschillende fysiologische systemen  Blokkeren van tegenmatregelen door het lichaam  Groter effect en dus grotere risicoreductie  Vermindering van de RR variabiliteit Eur Heart J 2011;32:

RAAS icm CA  Geeft duidelijk meer RR daling  RAAS blokkers (en m.n ACE) verlagen perifeer oedeem bij CA  ACCOMPLISH;  ACE-CA combinatie beter voor morbiditeit en mortaliteit dan de combinatie ACE- diureticum

RAAS icm diuretica

 Hypokaliemie veroorzaakt door diuretica neemt af door RAAS remmers  Diabetogeen effect van de diuretica neemt af met RAAS remmers

Antihypertensiva  Voorkeur combi  RAS afhankelijk (ACE, ARB, β-blokker) met  RAS onafhankelijk (diuretica, Ca-antagonisten)  Combinatietherapie betere therapietrouw  Sterk verhoogde RR  Start met combinatietherapie

Voorkeurs combinaties Raas icm diureticum RAAS icm Ca antagonist

Combinaties om te vermijden  Dubbele RAAS remming  ONTARGET studie (ACE-ARB) laat een toename zien van adverse events (oversterfte)  Combinatie DRI en ARB geeft een kleine doch significante daling.  Kleiner dan met thiazide of Ca antagonist NEJM 2008;358:1547–1559 Lancet 2007;370:1126–1127

Combinaties om te vermijden  RAAS remmer en betablokker  Combi geeft te weinig extra RR daling in vergelijking met andere medicamenten  CAVE gaat om behandeling van RR in PRIMAIRE preventie NIET hartfalen of post- myocardinfarct

Startmedicatie per huisarts antihypertensiva nieuwe gebruiker (2 e helft 2014) Beek Krakers Halteren Bijland Beissel Schilthuis Kwee Werf Brouwer Visschedijk Greeven Dunk Oostindjer Wagenvoort Roek Brandenburg Oldenzaal Diuretica (thiazide en aanverwante) Diuretica met kaliumsparend diureticum Betablokkers (selectieve) Betablokkers met diuretica Calciumantagonisten (dihydropiridines) ACE-remmers ACE-remmers met diuretica AII-receptorantagonisten AII-receptorantagonisten met diuretica Totaal

 Lipiden

cholesterol  Celmembraan  Geslachtshormonen  Bijnierhomonen  Vit D  galzuren

 Cholesterol in het bloed is slechts voor 20% uit voeding afkomstig

 Chylomicronen – transporteren triglyceriden vanuit de darm  VLDL – door lever gevormd 60% triglyceriden 20% cholesterol  IDL - = VLDL – wat triglyceriden  LDL - 75% - belangrijkste transportvorm van cholesterol in bloedbaan  HDL - 20% - vanuit de periferie naar de lever

 Hypercholesterolaemie

hypercholesterolaemie Totaal cholesterolgehalteHet cholesterolgehalte is: lager dan 5,0 mmol/lnormaal 5,0 - 6,4 mmol/llicht verhoogd 6,5 - 7,9 mmol/lverhoogd hoger dan 8,0 mmol/lsterk verhoogd

Plasma cholesterol en risico HVZ 7,86,5 5,23,9 2,6 9,1 (mmol/l)

Behandeling  Statines  Ezetimibe  Fibraten  Harsen  Nicotinezuur analogen

Behandeling- cholesterol 46 Dagelijkse dosis mg Statine atorvastatine31%37%43%49%55% fluvastatine10%15%21%27%33% lovastatine-21%29%37%45% pravastatine15%20%24%29%33% rosuvastatine38%43%48%53%58% simvastatine23%27%32%37%42% (Law 2003)

Patients stabilized post ACS ≤ 10 days: LDL-C 50–125*mg/dL (or 50–100**mg/dL if prior lipid-lowering Rx) Standard Medical & Interventional Therapy Ezetimibe / Simvastatin 10 / 40 mg Simvastatin 40 mg Follow-up Visit Day 30, every 4 months Duration: Minimum 2 ½-year follow-up (at least 5250 events) Primary Endpoint: CV death, MI, hospital admission for UA, coronary revascularization (≥ 30 days after randomization), or stroke N=18,144 Uptitrated to Simva 80 mg if LDL-C > 79 (adapted per FDA label 2011) Study Design *3.2mM **2.6mM Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168: % power to detect ~9% difference

LDL-C and Lipid Changes 1 Yr MeanLDL-CTCTGHDLhsCRP Simva EZ/Simva Δ in mg/dL Median Time avg 69.5 vs mg/dL

Primary Endpoint — ITT Simva — 34.7% 2742 events EZ/Simva — 32.7% 2572 events HR CI (0.887, 0.988) p=0.016 Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring rehospitalization, coronary revascularization (≥30 days), or stroke 7-year event rates NNT= 50

Simva*EZ/Simva*p-value Primary CVD/MI/UA/Cor Revasc/CVA Secondary # All D/MI/UA/Cor Revasc/CVA Secondary # CHD/MI/Urgent Cor Revasc Secondary # CVD/MI/UA/All Revasc/CVA Ezetimibe/Simva Better Simva Better UA, documented unstable angina requiring rehospitalization; Cor Revasc, coronary revascularization (≥30 days after randomization); All D, all-cause death; CHD, coronary heart disease death; All Revasc, coronary and non-coronary revascularization (≥30 days) *7-year event rates (%) Primary and 3 Prespecified Secondary Endpoints — ITT

Safety — ITT No statistically significant differences in cancer or muscle- or gallbladder-related events Simva n=9077 % EZ/Simva n=9067 %p ALT and/or AST≥3x ULN Cholecystectomy Gallbladder-related AEs Rhabdomyolysis* Myopathy* Rhabdo, myopathy, myalgia with CK elevation* Cancer* (7-yr KM %) * Adjudicated by Clinical Events Committee% = n/N for the trial duration

Opmerkingen Laag start LDL (gem 2,5 mmol/l Absolute winst door nog verder te verlagen? Geen primaire preventie patienten

conclusies Toevoegen van ezetimibe doet de even trate afnemen Ondersteunt de LDL theorie Ondersteunt ‘the lower the better’

Verandert dit mijn beleid? NEEN Bij onvoldoende resultaat op statine kan met wat meer vertrouwen ezetimibe worden toegevoegd

Toekomst PCSK9?

 Cijfers HAGRO

Antilipaemica cijfers Naam arts KostenGebruikersNieuwe gebruikersKosten / gebruikert.o.v. gem Bijland ,722,2% Visschedijk ,12-4,8% Oostindjer ,259,0% Beek ,551,9% Halteren ,2290,4% Brouwer ,972,5% Beissel ,17-18,3% Greeven ,4022,8% Werf ,31-3,0% Krakers ,314,6% Dunk ,16-4,7% Schilthuis ,94-20,1% Roek ,00-35,1% Kwee ,6111,1% Wagenvoort ,48-58,5% Brandenburg Jr ,00 Brandenburg Sr ,91 Gemiddeld66,28

Apotheek (incl spec) vs Huisartsen (2014) 1a. Antilipaemica verstrekt in de apotheek Aantalals % van totaallandelijk 1 Voorschriften ,00%5,90% 2 DDD's ,00%7,80% 3 Kosten ,50%4,60% 1b. Antilipaemica voorgeschreven door huisartsen Aantalals % van totaallandelijk 1 Voorschriften ,50%6,70% 2 DDD's ,90%8,40% 3 Kosten ,60%6,50% welk deel van alle voorschriften, DDD's resp. kosten betreft antilipaemica. welk deel van alle voorschriften, DDD's resp. kosten, die door huisartsen zijn voorgeschreven, betreft antilipaemica.

Voorschriften naar type middel en naar type voorschrijver (2014) Naam TotaalHuisartsSpecialist apolandapolandapoland Simvastatine 51,9%53,4%51,1%54,2%53,6%40,2% Atorvastatine 24,4%21,0%25,0%20,7%23,4%26,0% Rosuvastatine 9,7%9,5%9,8%9,3%7,8%14,0% Pravastatine 6,8%8,7%6,8%8,7%6,0%7,9% Ezetimib 3,2%3,4%3,2% 5,1%5,7% Simvastatine met ezetimib 1,6%1,7% 1,5%2,3% Gemfibrozil 0,8%0,7%0,8%0,7%1,3%0,7% Fluvastatine 0,6%0,9%0,7%0,8%0,3%1,3% Ciprofibraat 0,7%0,3%0,7%0,3%0,2%0,5% Colestyramine 0,2% 0,1% 0,6%0,9% Acipimox 0,1% 0,2% 100% Totaal aantal n.v.t n.v.t.2.179n.v.t.

2008 – 2009

Startmedicatie van huisarts (laatste 6 mnd 2014)

Startmedicatie per huisarts (laatste 6mnd 2014)

Dosering nieuwe gebruikers (laatste 6 mnd 2014)

BeekKrakHaltBijlaBeisSchilKweWerfBrouVisscGreeDunOostWagRoekBranOldenz Simvastatine10mg mg mg Pravastatine10mg mg mg Fluvastatine40mg mg Atorvastatine10mg mg mg Rosuvastatin5mg mg Simvastatine met ezetimib 10/40m g Totaal aantal

Dosering simvastatine nieuwe gebruikers (2 e helft 2014)

Kosten antilipaemica (jan 2015) Kosten per voorschriftKosten per DDD Middel (DDD=mg) Apo Simvastatine (30) 1,090,02 Pravastatine (30) 2,510,06 Fluvastatine (60) 7,640,15 Atorvastatine (20) 2,600,05 Rosuvastatine (10) 47,500,69 Gemfibrozil (1200) 9,520,27 Ezetimib (10) 70,611,26 Simvastatine met ezetimib 80,801,70

Kosten per doosje 30 st (jan 2015) MiddelApo Inkoop Prijs Factor Simvastatine (40mg)0,69 1,0 Pravastatine (40mg)1,50 2,2 Fluvastatine (60mg)3,23 4,7 Atorvastatine (20mg)0,98 1,4 Rosuvastatine (10mg)23,75 34,4 Gemfibrozil (60st a 600mg)5,46 7,9 Ezetimib (10mg)37,86 54,9 Simvastatine met ezetimib (40/10mg)53,34 77,3