Cytostatica Minne Casteels.

Presentatie over: "Cytostatica Minne Casteels."— Transcript van de presentatie:

1 Cytostatica Minne Casteels

2 genezing Of effectieve palliatie
doel van een behandeling van de patiënt met kanker: genezing Of effectieve palliatie Tumoren kunnen zich nog in een lokaal stadium bevinden bij ontdekking, maar kunnen zich, niettegenstaande heelkunde/radiotherapie, verspreiden. Om die reden bestaat er een trend om bij de initiële diagnose, naast lokale behandeling, ook al een systemische behandeling te starten.

3 Uitroeien van kankercellen zonder beschadiging van gezonde weefsels.
Cytostatica Ideale kankerchemotherapie: Uitroeien van kankercellen zonder beschadiging van gezonde weefsels. Dit ideaal bestaat niet, en dus moeten bij elke behandeling de voordelen van de therapie tegen de toxiciteit worden afgewogen.

4 Cytostatica Vele van deze farmaca interfereren met de celvermenigvuldiging door de nucleotidesynthese te blokkeren, en hebben zo een preferentieel effect op delende cellen (dit verklaart de relatieve “selectiviteit” van cytostatica). Op die manier is er niet enkel een effect op maligne cellen maar is er ook beschadiging mogelijk andere delende cellen: beenmerg gonaden (infertiliteit, premature menopauze) maagdarm-tractus (beschadiging mucosa, diarree, candidiase) huid (vnl. basis van haarfollikels: reversibele alopecie)

5 G0: uit celcyclus, maar nog mogelijkheid om nadien te prolifereren
Cytostatica Antitumorale middelen worden ingedeeld op basis van de plaats van hun effecten in de celcyclus: G0: uit celcyclus, maar nog mogelijkheid om nadien te prolifereren G1: een rustfase, geen DNA-synthese, wel RNA- en proteïnesynthese S: fase van DNA-synthese (DNA wordt verdubbeld) G2: een rustfase met stoppen van de DNA-synthese en verder zetten van RNA- en proteïnesynthese M: mitose met celdeling

6

7 Een chemotherapeuticum kan cyclusspecifiek, fasespecifiek of niet-cyclusafhankelijk zijn:
cyclusspecifiek: werken op prolifererende cellen in alle fasen van de cyclus; eventueel meer doden van tumorcellen bij verhoging van de dosis doch gelimiteerd door toxiciteit fase-specifiek: werken vooral op één bepaalde fase van de celcyclus; celdoding bereikt een plateau dat niet kan verhoogd worden door verhogen van de dosis niet-cyclus-afhankelijk: geen specificiteit voor cellen in cyclus en even toxisch voor rustende (G0) als voor delende cellen vb. traaggroeiende tumoren (veel cellen in G0) kunnen niet uitgeroeid worden door fase- of cyclusspecifieke stoffen

8 drugresistentie primaire resistentie van bepaalde tumortypes.
verworven resistentie: ontwikkelt zich in een aantal tumoren die oorspronkelijk wèl gevoelig waren aan dit chemotherapeuticum resistentie specifiek voor 1 drug: meestal door verandering in het genetisch materiaal van de tumorcel multidrugresistentie: meestal geassocieerd met toename van de expressie van een normaal gen MDR1 dat codeert voor een glycoproteïne op het celoppervlak dat zorgt voor drug-efflux. Dit transportproteïne gebruikt ATP om een aantal vreemde moleculen uit de cel te gooien.

9

10 Volledige genezing vraagt vermoedelijk volledige uitroeiing van tumorcellen. Curatieve chemotherapie moet de tumorcellen tot nihil reduceren of tot zo'n lage aantallen dat het lichaam de rest kan elimineren. Bedoeling is dat normale cellen sneller herstellen terwijl kankercellen door intermittente therapie worden gedood. Een bepaalde dosis doodt een bepaald % van de maligne cellen per tijdseenheid. Het aantal maligne cellen voor het starten van de therapie bepaalt hoeveel cellen de therapie overleven. Dus hoe vroeger gestart wordt en hoe kleiner de tumor, des te beter is het resultaat.

11 Behandeling moet soms verlengd worden om volledige genezing te bekomen
Behandeling moet soms verlengd worden om volledige genezing te bekomen. Restaging is vaak na enkele cycli noodzakelijk om verder beleid te bepalen. Adjuverende behandeling (na primaire behandeling door heelkunde of radiotherapie) heeft de bedoeling uitgezaaide of achtergebleven maligne cellen uit te roeien. Bij bepaalde tumoren is dit zinvol. Bij heel wat tumoren wordt een intermittente combinatietherapie gegeven (een bepaald “schema”).

12 De selectiviteit van antitumorale middelen is (erg) beperkt
De selectiviteit van antitumorale middelen is (erg) beperkt. Hun gunstige effecten hangen samen met het feit dat beenmergcellen sneller recupereren dan de tumorale cellen. Na herstel van beenmerg kan dan een nieuwe dosis worden gegeven. Recombinante “granulocyte colony-stimulating factor” kan de periode van geneesmiddel-geïnduceerde neutropenie verbeteren, en zo ook de kans op sepsis verminderen. Bij een aantal cytostatica wordt erythropoietine gegeven om anemie te beperken.

13 Nausea en braken zijn zeer frequente bijwerkingen bij chemotherapie
Nausea en braken zijn zeer frequente bijwerkingen bij chemotherapie. Als dit een gekende bijwerking is van een bepaald schema dienen vooraf anti-emetica te worden gegeven: domperidone metoclopramide ondansetron gravisetron Glucocorticoïden aprepitant

14 Alkylerende stoffen De meeste hiervan bevatten een bis(chloroethyl)amine, ethylenimine of nitrosourea. - Bischloroethylamines: cyclofosfamide, mechlorethamine, melphalan, chlorambucil. Nitrosoureas: BCNU, CCNU, methyl-CCNU. Alkylerende stoffen werken cytotoxisch door transfer van hun alkylgroepen op de verschillende cellulaire componenten. Alkylering van het kern-DNA is waarschijnlijk het belangrijkste effect dat tot celdood leidt.

15 Alkylerende stoffen Toxiciteit cyclofosfamide: hemorrhagische cystitis (evt mesna) late verwikkeling: ovarieel en testiculair (bijna altijd) falen verhoogde incidentie van acute leukemie (“secundair”) lokale weefselschade op de plaats van inspuiting (opletten voor extravasatie) nausea en braken beenmergdepressie met leukopenie en thrombocytopenie

16 Antimetabolieten Deze farmaca werken in op het intermediair metabolisme van kankercellen. Neoplastische cellen hebben een aantal kwantitatieve verschillen in hun metabolisme met normale cellen, waardoor ze gevoeliger zijn aan een aantal antimetabolieten en structurele analogen.

17 Antimetabolieten:Methotrexaat
is een foliumzuurantagonist en bindt aan de actieve katalytische zijde van het dihydrofoliumzuurreductase. Op die manier interfereert MTX met de synthese van de gereduceerde vorm van foliumzuur die C1-eenheden accepteert, en zo met de synthese van DNA, RNA en proteïnen. Intracellulaire vorming van polyglutamaten zou belangrijk zijn in de werking van MTX. resistentie kan te wijten zijn aan verminderd drugtransport, gewijzigd dihydrofoliumzuurreductase met lagere affiniteit voor MTX, toename van de synthese van DHFR, verminderde vorming van polyglutamaten.

18

19 Antimetabolieten:Methotrexaat
Gebruik: ALL Lymfoom Verschillende vastweefseltumoren

20 Antimetabolieten:anti-pyrimidines
Fluorouracil wordt omgezet in fluorodeoxyuridylaat ↓− deoxyuridylaat → thymidylaat DNA synthese wordt tegengegaan doordat er minder thymidylaat is. thymidylaat synthetase

21 Antimetabolieten:Purine-antagonisten
Mercaptopurine (p.o.): cave als combinatie met allopurinol dat bij veel hematologische kankers wordt gegeven om hyperuricemie door tumorcelafbraak te voorkomen. De dosis mercaptopurine moet dan gereduceerd worden met 25 à 30%. Thioguanine (p.o.): inhibeert verschillende enzymen in de purine nucleotide pathway.

22 Plantalkaloïden Vinblastine
bindt specifiek aan de dimere vorm van tubuline, en veroorzaakt depolymerisatie van de microtubuli (belangrijk in het cytoskeleton van de mitotische spoel) Toxiciteit: nausea, braken, beenmergdepressie, alopecie Indicatie: Hodgkin en andere lymfomata, testiculaire teratomata

23 Plantalkaloïden Vincristine
heeft hetzelfde werkingsmechanisme als vinblastine heeft toch heel ander spectrum van klinische activiteit en heeft verschillende toxiciteit Toxiciteit: neurotoxiciteit, soms beenmergdepressie Indicatie: acute leukemie bij kinderen en andere snel groeiende tumoren

24 Plantalkaloïden Podophyllotoxines: etoposide, teniposide
zijn semisynthetisch blokkeren cel in de late S-G2-fase van de celcyclus werken door inhibitie van topoisomerase II (DNA-beschadiging door breken van DNA-streng) zijn wateronoplosbaar en er is dus een solubiliserend vehikel nodig voor toediening na i.v.-toediening verdelen ze zich over ganse lichaam tenzij de hersenen  Toxiciteit: nausea, braken, alopecie, onderdrukking hematopoietisch en lymfoïd weefsel  Indicaties van etoposide: monocytaire leukemie, testiskanker, oat-cell tumor van de long  Indicaties van teniposide: lymfomata

25 Plantalkaloïden Irinotecan (Campto®) en topotecan (Hycamtin®)
werken door inhibitie van topoisomerase I  Toxiciteit: diarrhee, reversiebele BM- suppressie  Indicaties van irinotecan: gemetastaseerde colorectale kanker  Indicaties van topotecan: gemetastaseerd ovariumcarcinoom

26 Plantalkaloïden Paclitaxel (uit Taxus): Taxol®
werkt als gift op de mitotische spoel (op tubuline-polymerisatie) Indicaties: ovariumcarcinoom, gevorderd borstcarcinoom Toxiciteit: neutropenie, thrombocytopenie, perifere neuropathie Ook: docetaxel Taxotere®

27 Antibiotica Velen hiervan binden aan DNA door intercalatie tussen specifieke basen en blokkeren zo de synthese van nieuw DNA of RNA, veroorzaken een splitsing van het DNA en interfereren met de celvermenigvuldiging. De nu gebruikte produkten zijn afkomstig van verschillende stammen Streptomyces: de anthracyclines (doxorubicine en daunorubicine): cardiale toxiciteit bleomycine: longfibrose, fatale anafylaxis epirubicine dactinomycine mitomycine

28 Antibiotica Anthracyclines
hoge affiniteitsbinding aan DNA door intercalatie met blokkering van DNA- en RNA-synthese binding aan membranen met wijziging van fluiditeit en ionentransport ontstaan van vrije radikalen en zuurstofradikalen, wat mogelijk een rol speelt in de cardiotoxiciteit i.v.-toediening wordt in veel combinatieschemata gebruikt doxorubicine (vb. Caelyx®) is één van de belangrijkste chemotherapeutica Toxische effecten: beenmergdepressie met snel herstel; cardiotoxiciteit die afhankelijk is van de cumulatieve dosis en eventueel irreversibel is; alopecie

29 Hormonale stoffen Er bestaan hormoonafhankelijke tumoren. Geslachtshormonen kunnen bepaalde tumoren stimuleren of hun proliferatie onder controle houden. Effecten Steroïdhormonen binden aan receptoren op tumorale cellen, en hoge concentraties aan dergelijke receptoren zijn bepalend voor het antwoord van de tumor aan endocriene therapie (vb. op resectiestuk van borsttumor wordt de aanwezigheid van oestrogeen- en progesteronreceptoren opgezocht). De meeste steroïdgevoelige tumoren hebben specifieke receptoren vb. voor corticosteroïden, oestrogenen of androgenen.

30 Borstkanker, prostaatkanker, endometriumcarcinoom.
Hormonale stoffen Klinisch gebruik Borstkanker, prostaatkanker, endometriumcarcinoom. Ook nog nuttig bij ver gevorderde inoperabele carcinomen van borst, prostaat, endometrium.

31 Hormonale stoffen Oestrogenen aan substitutiedosis: kan groei van borst of endometrium-kanker stimuleren terwijl hoge dosis therapeutisch kan werken. anti-oestrogenen

32 Hormonale stoffen Bij prostaatkanker stimuleren androgenen de groei, maar oestrogenen verminderen de androgeenproduktie. Ook blokkering van androgeenreceptoren of de blokkering van de omzetting van testosterone naar dihydrotestosterone kan hier nuttig zijn.

33 Hormonale stoffen Toxiciteit Androgenen, oestrogenen en glucocorticoïden veroorzaken allemaal water- en zoutretentie. Langdurig gebruik van androgenen: masculinizatie. Langdurig gebruik van oestrogenen: feminizatie. Glucocorticoïden: hypertensie, diabetes, Cushing, meer kans op infectie.

34 Hormonale stoffen Tamoxifen
is nuttig bij de behandeling van borstkanker, vnl. bij oestrogeenreceptorpositieve tumoren werkt als competitieve partiële agonist-inhibitor van oestrogenen en bindt aan oestrogeen-receptoren heeft 10 x minder affiniteit voor oestrogeenreceptoren dan oestradiol, dus voor een optimaal effect moet de endogene oestrogeenproductie geëlimineerd worden: ovariëctomie of postmenopauzaal.

35 Hormonale stoffen Tamoxifen actief per os goed verdragen: warmteopwellingen, soms nausea, soms vochtretentie zeer licht verhoogde kans op endometriumcarcinoom

36 Aminoglutethimide Orimeten ®
Hormonale stoffen Aminoglutethimide Orimeten ® inhibeert omzetting van cholesterol in pregnenolone in de bijnierschors-hormoonsynthese inhibeert ook de omzetting van androsteendion in oestron die in het lichaamsvet kan gebeuren Indicatie: metastatisch borstkanker (estrogeenreceptorpositieve of progesteronreceptor-positieve borsttumoren); hydrocortisone bijgeven om symptomen van bijnierschors-insufficiëntie te voorkomen

37 Hormonale stoffen Aromatase-inhibitoren Anastrozol Arimidex®
Exemestan Aromasin ® Letrozol Femara ® inhiberen of inactiveren het aromatase en zo de oestrogeensynthese tweedelijnsbehandeling van bepaalde mammacarcinomen geen verhoogde kans op endometriumcarcinoom geen effect op mineralo- en glucocorticoïdensythese wel osteoporose en gewrichtsklachten

38 Hormonale stoffen: prostaatcarcinoom
Flutamide Antiandrogeen, gebruikt bij prostaatkanker, om residuele androgene effecten na orchidectomie te antagoneren. Gonadotropine-releasing-hormone-agonisten Gosereline (Zoladex) (subcutaan depotpreparaat 1x per maand toe te dienen) is een synthetisch peptideanaloog van natuurlijk GnRH. Het functioneert als een GnRH agonist op de hypofyse (paradoxaal effect): eerst stimulatie, daarna inhibitie van vrijzetting van FSH en LH. Daardoor is er een verminderde androgeensynthese in de testes en is gosereline effectief in gemetastaseerd prostaatcarcinoom.

39 Nieuwe kanker-behandelingen
Specifieke, moleculaire aanpak waarbij basismechanisme van maligne proces wordt getargeted. Toxiciteit voor andere lichaamscellen minder groot. Prijs!!!

40 Imatinib (Glivec®) Indicatie: Philadelphia chromosoom positieve CML 1) in chronische fase na falen van IFN- of in acceleratie- of blastfase 2) nieuw gediagnosticeerde waar BM-TX niet als 1e lijn beschouwd GIST (gastrointestinale stromale tumoren)

41 Imatinib (Glivec®) In CML-cellen werd het BCR-ABL fusie-gen ontdekt (aanwezig in alle CML-cellen→pathogenetisch) ABL codeert voor een tyrosine kinase BCR-ABL codeert voor een proteïne met een ontregelde tyrosine kinase activiteit, en insertie van dit gen in muisstamcellen induceert een soort leukemie bij muizen. Imatinib is een BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor

42 Imatinib (Glivec®) Prijs: 2707,00 €/120 caps. X 100 mg
Mechanisms of Disease: Tyrosine Kinases as Targets for Cancer Therapy Krause D. S., Van Etten R. A. N Engl J Med 2005; 353: , Jul 14, Review Prijs: 2707,00 €/120 caps. X 100 mg Dagprijs van 50,00 à 90,00 € Is een continue/levenslange therapie!

43 Inhibitoren van histone-deacetylase (Nature Reviews in Drug Discovery 2002, 1, 287-299)
Histone acetyltransferasen en histone deacetylasen spelen een belangrijke rol in remodellering van chromatine en daardoor in de regulatie van genexpressie. Een fout in de transcriptie (door gewijzigde expressie of mutatie van genen) van deze enzymen kan de basis vormen voor het ontstaan of de progressie van een maligne tumor. Inhibitoren van histone deacetylasen kunnen genexpressie reactiveren en de groei en overleving van tumorcellen inhiberen. Het grote voordeel van deze stoffen lijkt hun tumorspecificiteit. Met een aantal van deze producten zijn klinische trials bezig.

44 Monoclonale antistoffen
vb. Herceptin® trastuzumab gehumaniseerd muizen-antistof tegen Her2:neu. deze receptor wordt bij een deel van borstkanker-patiënten overgeëxprimeerd.

45 Monoclonale antistoffen: Herceptin® trastuzumab
Eerste indicatie: gemetastaseerde borstkanker met tumoren die een overexpressie van HER2 vertonen Herceptin verbetert bij deze groep patiënten de overleving. 150 mg= 693,46 € onderhoudsdosering is 2 mg/kg/week toe te dienen tot progressie optreedt

46 Monoclonale antistoffen: Herceptin® trastuzumab in adjuvante setting
Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer Piccart-Gebhart M. J., Procter M., Leyland-Jones B., Goldhirsch A., Untch M., Smith I., Gianni L., Baselga J., Bell R., Jackisch C., Cameron D., Dowsett M., Barrios C. H., Steger G., Huang C.-S., Andersson M., Inbar M., Lichinitser M., Láng I., Nitz U., Iwata H., Thomssen C., Lohrisch C., Suter T. M., Rüschoff J., Süt T., Greatorex V., Ward C., Straehle C., McFadden E., Dolci M. S., Gelber R. D., the Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team N Engl J Med 2005; 353: , Oct 20, 2005. Trastuzumab plus Adjuvant Chemotherapy for Operable HER2-Positive Breast Cancer Romond E. H., Perez E. A., Bryant J., Suman V. J., Geyer C. E. Jr., Davidson N. E., Tan-Chiu E., Martino S., Paik S., Kaufman P. A., Swain S. M., Pisansky T. M., Fehrenbacher L., Kutteh L. A., Vogel V. G., Visscher D. W., Yothers G., Jenkins R. B., Brown A. M., Dakhil S. R., Mamounas E. P., Lingle W. L., Klein P. M., Ingle J. N., Wolmark N. N Engl J Med 2005; 353: , Oct 20, 2005.

47 terminology (in breast cancer)
Adjuvant treatment for cancer - This is a local and/or systemic therapy given to patients with a high risk of disease recurrence (either in close proximity to the primary lesion or more distant in the body) following primary treatment, which typically is surgery. Adjuvant treatment may include cytotoxic chemotherapy, with or without radiation therapy, and aims to eradicate any potential micrometastases. Patients with hormone responsive tumours may also receive adjuvant endocrine therapies. ‘Early breast cancer’ – Node positive, irrespective of pathological tumour size, or Node negative if on pathological examination the tumour size was larger than 1 cm (NEJM 353; 16, 2005 Piccart); Node positive irrespective of pathological tumour size or Node negative high risk (defined as tumour that was >2 cm in diameter and positive for oestrogen and/or progesterone receptors (ER and/or PgR), or as a tumour that was >1 cm in diameter and negative for both ER and/or PgR) [taken from: Romond NEJM 353; 16, 2005]. ‘Advanced breast cancer’ – Inoperable locally advanced and metastatic breast cancer (Stage IIIb and Stage IV disease). ‘First‑line advanced setting’ – The first anticancer treatment for previously untreated advanced or metastatic disease. ‘Refractory’ (advanced breast cancer) – Advanced breast cancer which no longer responds to cytotoxic chemotherapy agents, due to primary or secondary resistance. The cytotoxic agents include taxanes, anthracyclines or capecitabine. ‘Time to Progression (TTP)’ – The time from ………… until either the date of documented disease progression, or the date of death due to the cancer under study. ‘Progression-Free Survival (PFS)’ - The time from ……….. until the date of objective disease progression or death due to any cause as a first event. ‘Disease-Free Survival (DFS)’ - The time from …………. to the first recurrence of breast cancer at any site or any second primary cancer or death from any cause as a first event. ‘Overall Survival (OS)’ – The time from ………. until death from any cause. ‘Time to (disease) Recurrence (TTR)’ – The time from randomisation to study treatment until breast cancer recurrence, ignoring second primary cancers, and counting deaths without recurrence as censoring events. ‘Time to Distant Recurrence (TTDR)’ – The time from randomisation to study treatment until first distant breast cancer recurrence, ignoring locoregional recurrences and second primary cancers, and counting deaths without recurrence as censoring events.

48 Monoclonale antistoffen en specifieke moleculaire therapie
belang neemt toe van: juiste moleculaire diagnose bepalen van specifieke receptoren op resectiestukken/biopten beschikbaarheid van juiste diagnostiek op vers weefsel Met het oog op een optimale aanpak van patiënt hoort diagnose en therapie van oncologie thuis in groot centrum, met multidisciplinaire aanpak

49 inhibitoren van angiogenese
Bevacizumab Eerste als GM geregistreerd monoclonaal antibody tegen VGEF Indicatie: eerstelijnstherapie van gemetastaseerd colorectaal ca

50 Bevacizumab Angiogenese= ontwikkeling van nieuwe bloedvaten uit vooraf bestaande vasculatuur Essentieel -in normale ontwikkeling -ook in kanker: een tumor heeft een bloedvaten-netwerk nodig om een bepaald volume te overstijgen VEGF: activeert receptor tyrosine kinasen op het opp. van endotheelcellen en is een belangrijke regulator van nl. en pathol. vaatgroei

51 inhibitoren van angiogenese

52 Bevacizumab Bindt VEGF, waardoor interactie met de VEGF receptor kinasen wordt voorkomen Inhibeert de groei van humane tumorcellen in muizen Gebruik: Bevacizumab+ iv 5-FU als eerste lijn bij gemetastaseerd carcinoma of the colon or rectum Sales predicted worldwide: $1 billion for 2005

53 Bevacizumab Median overall survival was significantly increased from
15.6 months in the bolus-IFL + placebo arm to 20.3 months in the bolus-IFL + bevacizumab arm progression-free survival (6.4 versus 10.6 months) overall response rate (35 % versus 45%) duration of response (7.1 months versus 10.4 months)

54 Bevacizumab Bevacizumab was generally well tolerated in these clinical trials; however, some serious and unusual toxicities were noted: gastrointestinal perforations wound healing complications in 2% of patients thromboembolic complications hypertension bleeding proteinuria

55

56

57