diabetes mellitus type 2

Presentatie over: "diabetes mellitus type 2"— Transcript van de presentatie:

1 diabetes mellitus type 2
Insulinetherapie bij diabetes mellitus type 2 Welke behandeldoelen moeten we nastreven en welke therapeutische interventies passen daarbij?

2 Vetweefsel (grote adipocyten)
Hyperinsulinemie INSULINE Vetweefsel (grote adipocyten) pancreas vrije vetzuren (FFA) ontstekingsfactoren (TNF, IL-6, etc) adiponectine inflammatie Insuline gevoeligheid Insuline effect Insuline deficiëntie lipotoxiciteit TG afgifte spierweefsel lever Glucose opname Glucose afgifte Insuline resistentie glucosetoxiciteit Schematische weergave van de processen die een rol spelen bij het ontwikkelen van hyperglycemie bij diabetes mellitus type 2. Door nog onvoldoende verklaarde endocriene en inflammatoire veranderingen uitgaande van het abdominale vetweefsel leidt abdominale obesitas tot insulineresistentie. Het abdominale vet verandert van structuur (grootte van adipocyten) en functie, waardoor het abdominale vetweefsel van een inerte opslagplaats voor energie verandert in een actief endocrien orgaan. De ontstekingsfactoren die hierbij vrijkomen zorgen, tezamen met een verminderde adiponectine productie, voor een verminderde insuline gevoeligheid  insulineresistentie In eerste instantie vangt de pancreas deze insulineresistentie op door een verhoogde insulinesecretie  hyperinsulinemie. Op deze manier wordt de insulineresistentie primair gecompenseerd. Op een gegeven moment is de pancreas niet meer in staat om in de extra vraag naar insuline te voorzien, met als gevolg een geleidelijke (maar onomkeerbare) achteruitgang van de insulinesecretie over de tijd  insulinedeficiëntie. Beide processen (insulineresistentie en insulinedeficiëntie) leiden uiteindelijk tot een verhoging van de bloedglucoseconcentratie  hyperglycemie. Deze verhoogde bloedglucoseconcentratie leidt vervolgens weer tot een verdere verslechtering van de functionaliteit van de bètacellen  glucosetoxiciteit. Hierdoor ontstaat een neerwaartse spiraal die leidt tot een verdere deregulatie van de glucosehomeostase. Hyperglycemie

3 Afname beta-cel functie Ongecontroleerde hyperglycemie
Verstoorde glucose homeostase: diabetes mellitus type 2 DIAGNOSE 350 300 250 200 150 100 50 Post-prandiale glycemie Genetisch:1,2 Insulinedeficiëntie ↓ bèta-cel functie → ↓ insulinesecretie Glucose (mmol/ltr Nuchtere glycemie 250 200 150 100 50 Insulineresistentie Verkregen:1,2 Insulineresistentie ↑ hepatische glucose productie ↓ glucose opname perifere weefsels beta-cel functie (%) Relatieve Insuline level Afname beta-cel functie Obesitas IGT Diabetes Ongecontroleerde hyperglycemie Schematische weergave van de processen die optreden bij diabetes mellitus type 2. De middelste figuur geeft aan wat er gebeurt op het niveau van de pancreas: er is een toename van insulineresistentie (meestal als gevolg van een verhoogd lichaamsgewicht of BMI). Als reactie hierop (om dit te compenseren) gaat de pancreas meer insuline aanmaken: de insulinesecretie neemt toe. Op deze manier wordt de insulineresistentie gecompenseerd, met als gevolg dat de bloedglucose toch goed onder controle blijft (zoals weergegeven in de bovenste figuur). Op een gegeven moment is de pancreas niet meer in staat om in de extra vraag naar insuline te voorzien, met als gevolg een geleidelijke (maar onomkeerbare) achteruitgang van de insulinesecretie. Dit betekent dus dat uiteindelijk ook de type 2 patiënt volledig insulineafhankelijk wordt. De verminderde insulinesecretie leidt tot een verstoring van de glucosehuishouding. Eerst loopt de prandiale bloed/plasma glucosewaarde op, later gevolgd door de nuchtere. Als deze waarden een bepaald punt overschrijden, leidt dit tot klachten en (dus) tot de diagnose diabetes mellitus. Zonder adequate behandeling zullen de glucosewaarden blijven oplopen, met alle gevolgen voor de micro- en macrovasculaire complicaties van dien. Hierbij is het belangrijk te bedenken dat de macrovasculaire complicaties veelal jaren eerder ontstaan en al (te) ver gevorderd kunnen zijn op het moment dat met adequate medicamenteuze interventies wordt gestart. 1. Gerich JE. Contributions of insulin-resistance and insulin-secretory defects to the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Mayo Clin Proc 2003;78:447–56. 2. Weyer C, et al. The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. J Clin Invest 1999;104:787–94. 3. Dailey G. New strategies for basal insulin treatment in type 2 diabetes mellitus. Clin Ther. 2004;26: MACRO ↑ complicaties Klinische MICRO ↑ Jaar 1. Gerich J. Mayo Clin Proc 2003;78:447–56; 2. Weyer C, et al. J Clin Invest 1999;104:787–94 Aangepast naar: Type 2 Diabetes BASICS. Minneapolis, Minn: International Diabetes Center, 2000

4 Intensieve behandeling: UKPDS
Risicoreductie diabetes gerelateerde complicaties Microvasculair 25% p=0,0099 Retinopathie 21% p=0,015 Albuminurie 33% p=0,000054 Myocard- infarct 16% p=0,052 Diabetes gerelateerde eindpunten 12% p=0,029 Intensieve behandeling van nieuw gediagnosticeerde patiënten met diabetes mellitus type 2 geeft een significante risicoreductie op het ontwikkelen van micro- en macrovasculaire complicaties ten opzichte van patiënten die conventioneel behandeld worden. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352: 5 10 15 20 25 30 35 Risicoreductie (%) UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:

5 Effect van intensieve behandeling bij DMT2  HbA1c ≤ 6,5% versus HbA1c gebaseerd op lokale behandelrichtlijnen ADVANCE studie 10.0 9.0 Baseline gegevens: HbA1c 7,5% ; FBG 8,5 mmol/L Macrovasculaire complicaties: 32% Microvasculaire complicaties: 10% Microalbuminurie: 27% Orale medicatie: 91% Insulinetherapie: 1,5% Statine: 28% Antihypertensivum: 75% 8.0 P < 0.001 Standaard controle Gemiddeld HbA1C (%) 7.0 6.0 Intensieve controle 5.0 0.0 In de ADVANCE studie werden patiënten met DMT2 ingesloten die niet optimaal onder controle waren (HbA1c 7,5%), ondanks bloedglucoseverlagende medicatie (91% gebruikte OAD, 1,5% insuline). Bij aanvang van de studie was bij veel patiënten al sprake van micro- en/of macrovasculaire complicaties (32% met ernstige macrovasculaire complicaties, 10% met ernstige microvasculaire complicaties en 27% met microalbuminurie). De patiënten werden gemiddeld 5 jaar behandeld volgens een ‘standaard behandeling’ (HbA1c doel volgens lokale richtlijnen) of een ‘intensieve behandeling’ (HbA1c ≤6,5%). Het primaire eindpunt was het risico op ernstige micro- en/of macrovasculaire events (gecombineerd en apart geanalyseerd). Patel A. et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients in type 2 diabetes. The ADVANCE trial. N Engl J Med 2008; 358: 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Follow-up (mnd) Waarde Standaard Intensief Patel et al.N Engl J Med 2008; 358:

6 Risicoreductie van 10% op micro- of macrovasculaire events
ADVANCE studie Intensieve behandeling geeft een significante risicoreductie van 10% op het krijgen van micro- of macrovasculaire events t.o.v. standaard behandeling (p=0,01). Er is geen verschil tussen de groepen m.b.t. het aantal patiënten dat sterft (t.g.v. welke oorzaak dan ook) of m.b.t. de kans op macrovasculaire events. In de ‘Intensieve’ groep wordt de medicatie geïntensiveerd ten opzichte van de ‘Standaard’ groep  TZD 17% versus 11%, insuline 41% versus 24%. Patel A. et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients in type 2 diabetes. The ADVANCE trial. N Engl J Med 2008; 358: Patel et al.N Engl J Med 2008; 358:

7 Risicoreductie van 21% op (verslechtering) nefropathie
ADVANCE studie Major Macrovascular Events Major Microvascular Events Risicoreductie van 21% op (verslechtering) nefropathie 25 66 Follow-up (mnd) HR 0.86 ( ) P = 0.01 25 20 15 10 5 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 20 HR 0.94 ( ) P = 0.32 Standaard controle Standaard controle 15 Cumulatieve incidentie (%) 10 5 Intensieve controle Intensieve controle De vermindering van het aantal complicaties betreft vooral een reductie van het aantal microvasculaire events  14% risicoreductie (p=0,01) Hierbij zit de winst met name in een reductie van het aantal nieuwe gevallen van of reductie van verslechtering van reeds bestaande nefropathie  21% risicoreductie. Dat er geen winst behaald lijkt te worden wat betreft de macrovasculaire complicaties zou verklaard kunnen worden door het feit dat veel patiënten bij aanvang van de studie al complicaties hadden. Het is blijkbaar moeilijker om in te grijpen in het lopende ziekteproces dan in te grijpen bij nieuw gediagnosticeerde diabetes type 2 patiënten, zoals in de UKPDS studie. Patel A. et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients in type 2 diabetes. The ADVANCE trial. N Engl J Med 2008; 358: 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Patel et al.N Engl J Med 2008; 358: Follow-up (mnd) .

8 ADVANCE studie Macrovasculaire events in voorgeschiedenis:
Risicoreductie met name bij patiënten zonder complicaties ADVANCE studie Macrovasculaire events in voorgeschiedenis: NEE  relatieve risicoreductie 14% (CI [ ]) JA  relatieve risicoreductie 4% (CI [ ]) Microvasculaire events in voorgeschiedenis: NEE  relatieve risicoreductie 11% (CI [2 - 19]) JA  relatieve risicoreductie 4% (CI [ ]) Ingrijpen in het lopende ziekteproces is moeilijker dan corrigeren voordat complicaties zich hebben aangediend, zoals ook blijkt uit een subanalyse van de ADVANCE studie. De winst in risicoreductie wordt met name behaald bij patiënten zonder micro- of macrovasculaire complicaties in de voorgeschiedenis. Hieruit zou geconcludeerd kunnen worden dat niet te lang moet worden gewacht met het nastreven van een goede glycemische controle en dus niet pas in te grijpen op het moment waarop micro- of macrovasculaire complicaties zich reeds hebben gemanifesteerd. Patel A. et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients in type 2 diabetes. The ADVANCE trial. N Engl J Med 2008; 358: Patel et al.N Engl J Med 2008; 358:

9 ACCORD studie Effect van intensieve behandeling bij DMT2  HbA1c ≤ 6,0% versus HbA1c tussen 7,0 en 7,9% 9.0 Jaren 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 1 2 3 4 5 6 Geglyceerd Hemoglobine (%) Intensieve therapie Standaard therapie Baseline: HbA1c 8,1% ; FBG 8,7 mmol/L Macrovasculaire complicaties: 35% Metformine: 60% SU-derivaat: 51% Insulinetherapie: 35% Statine: 62% Antihypertensivum: 85% In de ACCORD studie werden patiënten met DMT2 ingesloten die niet optimaal onder controle waren (HbA1c 8,1%), ondanks bloedglucoseverlagende medicatie (60% gebruikte metformine, 50% een SU derivaat en ongeveer 35% insuline). Veel patiënten hadden al macrovasculaire complicaties (35% had al een cardiovasculair event doorgemaakt) of cardiovasculaire risicofactoren. De patiënten werden behandeld volgens een ‘standaard behandeling’ (HbA1c tussen 7,0 en 7,9%) of een ‘intensieve behandeling’ (HbA1c ≤6,0%). Het primaire eindpunt was het risico op macrovasculaire events (niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte of sterfte door cardiovasculaire oorzaak). Het feit dat er meer sterfte optrad in de ‘Intensieve’ groep heeft ertoe geleid dat de studie voortijdig, na 3,5 jaar, is gestopt. Gerstein H. et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes study group. N Engl J Med 2008; 358: Gerstein et al.N Engl J Med 2008; 358:

10 Risicoreductie van 10% op macrovasculaire events
ACCORD studie Risicoreductie van 10% op macrovasculaire events Patiënten met events (%) 25 20 15 10 5 1 2 3 4 6 Standaard therapie Intensieve therapie Tijd (jaren) HR 0.90 ( ) P = 0.16 Niet fataal infarct  HR 0,76 (CI [0,62-0,92]) Sterfte HR 1,22 (CI [1,01-1,46]) Er waren minder macrovasculaire events (niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte of sterfte door cardiovasculaire oorzaak) in de ‘Intensieve’ groep dan in de ‘Standaard’ groep (6,9% versus 7,2%). Dit verschil was echter niet significant en begon pas op te treden na 3 jaar. Met name de kans op een niet-fataal myocard infarct was lager in de ‘Intensieve’ groep (3,6% versus 4,6%, p=0,004). Daarentegen was er een significant hogere kans op sterfte als gevolg van een cardiovasculaire oorzaak in de ‘Intensieve’ groep ten opzichte van de ‘Standaard’ groep  2,6% versus 1,8%, p=0,02). Dit geldt ook voor het aantal sterfgevallen met elke willekeurige oorzaak (5% versus 4%, p=0,04). Het feit dat er meer sterfte optrad in de ‘Intensieve’ groep heeft ertoe geleid dat de studie voortijdig, na 3,5 jaar, is gestopt. Gerstein H. et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes study group. N Engl J Med 2008; 358: Gerstein et al.N Engl J Med 2008; 358:

11 Risicoreductie en sterfte op basis van complicaties en HbA1c
ACCORD studie Intensive Therapy Better 0.6 1.0 1.4 Primary Endpoint Subgroup Total Previous cardiovascular event No Yes Glycated hemoglobin at baseline ≤ 8.0 > 8.0 Standard Therapy Better Hazard Ratio P value 0.04 0.03 0.8 1.2 1.6 0.53 0.15 Death from any cause Patiënten zonder cardiovasculaire events in de voorgeschiedenis of patiënten met een minder slechte glycemische instelling (HbA1c ≤ 8%) hadden wel een significante vermindering van het risico op het krijgen van een macrovasculair event. Bovendien hadden deze subgroepen geen verhoogde kans op sterfte t.g.v. een willekeurige oorzaak. Deze resultaten duiden erop dat niet voor elke patiënt een zeer strikte glycemische controle (HbA1c ≤ 6%) gunstig is. Bij patiënten met een verhoogd risico (macrovasculaire complicaties reeds aanwezig, slechte glycemische controle met een HbA1c >8%) zijn de huidige behandeldoelen (HbA1c <7%) voldoende. Bij eerder ingrijpen (voordat complicaties ontstaan of voordat het HbA1c % te ver oploopt) kan een striktere instelling (HbA1c <6%) wel zinvol zijn. Gerstein H. et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes study group. N Engl J Med 2008; 358: Gerstein et al.N Engl J Med 2008; 358:

12 Bewerkt naar: Heine et al. BMJ 2006; 333:1200-1204
Onvoldoende tijdige therapeutische intensivering 100 Leefstijl 1 OAD 2 OAD Insuline + OAD 9 ß-cel functie (%) 8 HbA1c (%) 7 6 De traditionele benadering voor verlaging van het bloedglucose bij patiënten met diabetes mellitus type 2 bestaat uit een opeenvolging van leefstijlinterventie, orale medicatie en een combinatie van orale medicatie en insulinetherapie (met of zonder orale bloedglucoseverlagende middelen). Deze strategie resulteert meestal in steeds terugkerende glycemische deregulering, waarbij het wordt getolereerd dat het HbA1c van de patiënt (ver) boven het behandeldoel ligt alvorens de volgende stap wordt genomen. Dit geleidelijk afbuigen van ´de zaagtand´ naar boven, maakt het steeds lastiger of onmogelijk om de bloedglucosewaarde van de patiënt binnen de normo-glycemische range te krijgen. Intensiveren van de behandeling is de regel, niet de uitzondering. Heine RJ et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes. BMJ 2006; 333: 5 Tijd (jaren) diagnose ß-cel functie HbA1c Bewerkt naar: Heine et al. BMJ 2006; 333:

13 Percentage patiënten zonder
Uitstel insulinetherapie 1 2 3 4 5 6 Tijd tot start insulinetherapie (jaren) 20 40 60 80 100 Percentage patiënten zonder insulinetherapie (%) HbA1c ≥ 8% HbA1c ≥ 9% De resultaten van de ADVANCE en ACCORD studie lijken er dus op te wijzen dat eerder moet worden gestreefd naar een goede glycemische controle, nog voordat (macrovasculaire) complicaties zich hebben aangediend en nog voordat het HbA1c te ver is opgelopen (HbA1c >8%). Uit meerdere studies blijkt echter dat tijdig intensiveren van de therapie in de dagelijkse praktijk in veel gevallen niet gebeurt. Zoals deze recente retrospectieve cohortanalyse met behulp van de THIN database (The Health Improvement Network) in de UK. Hierin werd aangetoond dat 50% van de patiënten met diabetes type 2, die onvoldoende onder controle waren op hun bestaande orale bloedglucose verlagende medicatie (bepaald door een HbA1c > 8%), pas na 4,9 jaar startte met insulinetherapie. Zelfs als de definitie van glycemische deregulatie wordt opgerekt naar een HbA1c grens van 9% blijft 50% van de patiënten gemiddeld gedurende 4,2 jaar onvoldoende onder controle voordat insulinetherapie wordt geïnitieerd. Opvallend was dat dit uitstel van insulinetherapie onafhankelijk was van de aan- of afwezigheid van microvasculaire complicaties. De winst in de vermindering van het aantal complicaties zat vooral in een reductie van het aantal microvasculaire events  14% (p=0,01). A. Rubino et al. Delayed initiation of subcutaneous insulin therapy after failure of oral glucose-lowering agents in patients with Type 2 diabetes: a population-based analysis in the UK. Diabetic Medicine 24 (12) , 1412–1418. De resultaten van de ADVANCE en ACCORD studie lijken er dus op te wijzen dat eerder moet worden gestreefd naar een goede glycemische controle. Nog voordat (macrovasculaire) complicaties zich hebben aangediend en nog voordat het HbA1c te ver is opgelopen (HbA1c >8%). Dat tijdig intensiveren van de therapie in de dagelijkse praktijk in veel gevallen niet gebeurt blijkt uit meerdere studies. Zoals deze recente retrospectieve cohort analyse met behulp van de THIN database (The Health Improvement Network) in de UK. Hierin werd aangetoond dat 50% van de patiënten met diabetes type 2 die onvoldoende onder controle waren op hun bestaande orale bloedglucose verlagende medicatie (bepaald door een HbA1c > 8%) pas na 4,9 jaar start met insulinetherapie. Zelfs als de definitie van glycemische deregulatie wordt opgerekt naar een HbA1c grens van 9% blijft 50% van de patiënten gemiddeld gedurende 4,2 jaar onvoldoende onder controle voordat insulinetherapie wordt geïnitieerd. Opvallend was dat dit uitstel van insulinetherapie onafhankelijk was van de aan- of afwezigheid van microvasculaire complicaties. inst in complicaties zit vooral in een reductie van het aantal microvasculaire events  14% (p=0,01) Patel A. et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients in type 2 diabetes. The ADVANCE trial. N Engl J Med 2008; 358: Rubino et al. Diabet Med 2007; 24:

14 Psychologische insulineresistentie
Angst voor hypoglycemieën Angst voor meerdaags injecteren en controleren Angst voor injecteren hoge doseringen insuline Angst voor gewichtstoename Welk insulineregime geeft de beste glycemische controle  verlaging HbA1c met zo min mogelijk bijwerkingen Een mogelijke verklaring voor het uitstellen van insulinetherapie zou een (vermeende) negatieve perceptie van deze behandeling bij patiënt en behandelaar kunnen zijn. Een dergelijke ‘psychologische insulineresistentie’ kan bestaan uit angst voor hypoglycemieën, voor het meerdere keren per dag moeten injecteren van insuline en prikken van bloedglucose voor de controle, het injecteren van hoge doseringen insuline of de angst voor gewichtstoename. Idealiter zoekt men derhalve naar een insulineregime dat zo veel mogelijk aan deze bezwaren tegemoet komt en tegelijkertijd een goede glycemische controle waarborgt (verlaging nuchtere bloedglucose en HbA1c). Korytkowski M. Int J Obes Metab Disord 2002; 26:S18-S24 Peyrot M. et al. Diabetes Care 2005; 28: Korytkowski M. Int J Obes Metab Disord 2002; 26:S18-S24 Peyrot M. et al. Diabetes Care 2005; 28:

15 Consensus statement van ADA en EASD
HbA1c  7% Metformine + bewegen / dieet Toevoegen 10 E middellangwerkend basale insuline ´s avonds of 10 E langwerkend basale insuline ´s ochtends of ´s avonds Toevoegen SU Toevoegen TZD Controleer (dagelijks) nuchter glucose en verhoog de dosering met 2 E per 3 dagen tot titratiedoel van 3,9-7,2 mmol/L Indien hypo´s dan dosering verlagen ‘Insulin analogs with longer, nonpeaking profiles may decrease the risk of hypoglycemia compared with NPH insulin’ Dit overzicht geeft de consensus weer van de Europese en Amerikaanse Diabetes Associaties betreffende de behandeling van type 2 diabetes, gebaseerd op het bereikte HbA1c percentage. Indien na 3 maanden behandeling met metformine en leefstijlinterventie de glycemische controle onvoldoende is (HbA1c >7%), dient de volgende stap in de behandeling gezet te worden. Het toevoegen van een basale insuline is hierbij de meest effectieve therapie om de bloedglucosewaarde te laten dalen. Het toevoegen van een basale insuline aan orale bloedglucoseverlagende middelen bij patiënten met diabetes mellitus type 2 resulteert in een effectieve behandeling van de basale hyperglycemie. Hierdoor wordt niet alleen de nuchtere bloedglucose genormaliseerd maar worden (indirect) ook de postprandiale glucosepieken aangepakt. Bewerkt naar: Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Sherwin R, Zinman B. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2006;29: Bewerkt naar: Nathan et al. Diabetes Care 2006; 29:

16 Werkingsprofiel insuline
Schematische weergave werkingsprofiel basale insulinepreparaten Schematische weergave van de werkingsprofielen van de verschillende humane en analoge insulinepreparaten. De basale insulinepreparaten verschillen substantieel in hun farmacodynamisch profiel: Insuline glargine is relatief piekloos en blijkt de langste en meest stabiele werkingsduur te hebben. Insuline detemir heeft een werkingsduur die toeneemt met hogere doseringen. De werkingsduur en de piek van insuline detemir liggen ergens tussen die van insuline glargine en NPH insuline in. NPH insuline heeft een duidelijke piek in het werkingsprofiel en de farmacokinetiek van NPH insuline kan nogal wisselen. McMahon G. et al. Intention to Treat – Initiating Insulin and the 4-T Study. N Engl J Med 2007; 357: Bewerkt naar: McMahon G. et al. N Engl J Med 2007; 357:

17 Aantal hypoglycemieën bij DMT1 en DMT2
3500 3000 2500 2000 1500 1000 NPH Insulin glargine Hypoglycemie events per 100 patiëntjaren T1DM p=0.004 tussen behandelingen HbA1c (LOCF) 200 150 100 50 Hypoglycemie events per 100 patiëntjaren T2DM p=0.021 tussen behandelingen • Analyse van de data van 5 trials op patiëntniveau waarbij insuline glargine and NPH zijn vergeleken. Hypoglycemie rates zijn geanalyseerd middels negatieve binomiale regressie. • Voor elk HbA1c percentage was het aantal hypoglycemieën lager bij het gebruik van glargine dan bij NPH: 10,1% (p<0,05) lager voor alle symptomatische hypoglycemische events, 25,2% (p<0,05) lager voor hypoglycemische events die bevestigd zijn na glucose bepaling <3,6 mmol/L en 24,1% (p=ns) voor ernstige hypoglycemie. Mullins P, et al. Negative binomial meta-regression analysis of combined glycosylated hemoglobin and hypoglycemia outcomes across eleven Phase III and IV studies of insulin glargine compared with neutral protamine Hagedorn insulin in type 1 and type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2007;29:1607_19 HbA1c (LOCF) Mullins P, et al. Clin Ther 2007;29:1607−19.

18 Psychologische insulineresistentie
Angst voor hypoglycemieën Angst voor meerdaags injecteren en controleren Angst voor injecteren hoge doseringen insuline Angst voor gewichtstoename Een mogelijke verklaring voor het uitstellen van insulinetherapie zou een (vermeende) negatieve perceptie van deze behandeling bij patiënt en behandelaar kunnen zijn. Een belangrijk onderdeel van een dergelijke ‘psychologische insulineresistentie’ bestaat uit angst voor gewichtstoename. Idealiter zoekt men derhalve naar een insulineregime dat zo min mogelijk gewichtstoename geeft en tegelijkertijd een goede glycemische controle waarborgt (verlaging nuchtere bloedglucose en HbA1c). Korytkowski M. Int J Obes Metab Disord 2002; 26:S18-S24 Peyrot M. et al. Diabetes Care 2005; 28: Korytkowski M. Int J Obes Metab Disord 2002; 26:S18-S24 Peyrot M. et al. Diabetes Care 2005; 28:

19 Insulinetherapie en gewichtstoename
Er zijn verschillende mogelijkheden geopperd om de geobserveerde toename in lichaamsgewicht bij insulinetherapie te verklaren, zoals de afname van glucoseverlies in de urine (glucosurie). Bij patiënten met een slechte glycemische controle zal veel glucose via de urine het lichaam verlaten. Per definitie betekent een verbetering van de glycemische controle een vermindering van dit energieverlies. Bij gelijkblijvende calorische inname en lichamelijke inspanning zal dit resulteren in een toename van het lichaamsgewicht.2,3 Een praktische consequentie hiervan is dat een grotere gewichtstoename verwacht mag worden bij patiënten met een grotere mate van hyperglycemie.4,5 Makimattila et al. Diabetologia 1999; 42: Yki-Jarvinen H. et al. Effect of obesity on the response to insulin therapy in noninsulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: Yki-Jarvinen H. et al. Comparison of insulin regimens in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1992; 327: Garvey W. et al. The effect of insulin treatment on insulin secretion and insulin action in type II diabetes mellitus. Diabetes 1985; 34: Taskinen M-R. et al. Insulin therapy induces antiathrogenic changes in serum lipoproteins in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Arteriosclerosis 1988; 8: Makimattila et al. Diabetologia 1999; 42:

20 Insulinetherapie en gewichtstoename
Algemeen wordt aangenomen dat er een duidelijke correlatie bestaat tussen gewichtstoename en een verbeterde glycemische controle (afname HbA1c).1,2,3 Bij benadering gaat elke procentpunt winst in HbA1c tijdens het eerste jaar van insulinetherapie gepaard met een gewichtstoename van 2 kg.4 Omgekeerd betekent dit dat wanneer er geen (of beperkte) verbetering van de glycemische controle is, er geen (of beperkte) toename in lichaamsgewicht valt te verwachten. Sinha A. et al. Effects of insulin on body composition in patients with insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes. Diabet Med 1996; 13:40-46. Makimattila S. et al. Causes of weight gain during insulin therapy with and without metformine in patients with type II diabetes mellitus. Diabetologia 1999; 42: Yki-Jarvinen H. et al. Effect of obesity on the response to insulin therapy in noninsulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: Yki-Jarvinen H. Combination therapies with insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2001; 24: Makimattila et al. Diabetologia 1999; 42:

21 Insulinetherapie en gewichtstoename
Gewichtstoename met insuline is een normaal fysiologisch proces Gewicht voor insulinetherapie Gewicht tijdens insulinetherapie Maximaal gewicht tijdens insulinetherapie 90 85 Gewicht (kg) 80 75 Een toename van het lichaamsgewicht bij slecht gecontroleerde diabetespatiënten is een uiting van herstel van een pathofysiologische situatie. Ten tijde van de glycemische ontregeling, die vele jaren kan duren, zal een geleidelijke afname van het lichaamsgewicht plaatsvinden. Als vervolgens insulinetherapie wordt gestart, zal in een relatief korte periode de glycemische controle sterk verbeteren. Hierdoor kan in een tijdsbestek van een half jaar de glucosurie aanzienlijk verberen, met als gevolg een toename van het lichaamsgewicht.1 In een retrospectieve cohortstudie van 58 patiënten met DMT2 is dit nader onderzocht. Gedurende een periode van minimaal 2 jaar na start van de insulinetherapie werd de toename in lichaamsgewicht vergeleken met het maximale lichaamsgewicht voorafgaand aan de diagnose diabetes.2 Na de start van insulinetherapie nam het HbA1c af van 10,9% tot 8,3% na 3 jaar, bij gelijkblijvende insulinebehoefte. Het lichaamsgewicht nam in deze periode toe met ongeveer 8 kg. Hierbij was de toename in lichaamsgewicht het grootst in de eerste 6 maanden na start van de insulinetherapie (+ 5 kg).2 Het lichaamsgewicht bij aanvang van de insulinetherapie was gemiddeld 12 kg lager dan het maximale lichaamsgewicht voorafgaand aan de diagnose diabetes. Dit betekent dat het maximale lichaamsgewicht gedurende insulinetherapie weliswaar hoger wordt dan op het moment van diagnose, maar nog altijd 2,6 kg lager is dan het maximale gewicht voorafgaand aan insulinetherapie.2 Looker H. et al. Changes in BMI and weight before and after the development of type 2 diabetes. Diabetes Care 2001; 24: Larger E. et al. Insulin therapy does not itself induce weight gain in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2001; 24: diagnose 70 max voor start 6 mnd 1 jaar 2 jaar 3 jaar max na insuline Larger et al. Diabetes Care 2001; 24:

22 A randomised, 52 week, treat-to-target trial
comparing insuline detemir with insuline glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insuline-naive people with type 2 diabetes Rosenstock J. et al. Diabetologia 2008; 51:

23 glargine 1dd (´s avonds) + OAD
Opzet van de studie 582 TYPE 2 Onvoldoende onder controle (HbA1c 7,5-10%) HbA1c gemiddeld 8,6% op: Metformine (11%) SU (14%) Metformine + SU (73%) detemir 1 of 2dd + OAD of glargine 1dd (´s avonds) + OAD 52 weken Bij patiënten met DMT2 (n=582) onvoldoende onder controle (HbA1c tussen 7,5 en 10%, gemiddeld 8,6%) met orale bloedglucoseverlagende medicatie (merendeels metformine + SU), werd gedurende 1 jaar insuline glargine of insuline detemir aan de bestaande medicatie toegevoegd. Hierbij werd insuline glargine in alle gevallen eenmaal daags gegeven, terwijl insuline detemir 1 of 2dd gegeven werd. Insuline glargine werd toegediend met behulp van de OptiPen Pro 1 in Europa en een injectiespuit in de VS. Insuline detemir werd in alle gevallen toegediend met de Flexpen. In de detemir groep werd overgestapt naar een 2dd regime indien de glycemische controle onvoldoende was (pre-diner plasmaglucose > 7,0 mmol/L, met FPG < 7 mmol/L of aanwezigheid nachtelijke hypoglycemieën). Rosenstock et al. Diabetologia 2008; 51: Startdosering: 12 E Titratiedoel: FPG  6 mmol/L (en pre diner  6 mmol/L) Detemir 2dd indien ‘prediner’ PG >7 mmol/L én FPG <7 mmol/L of nachtelijke hypo’s Rosenstock et al. Diabetologia 2008; 51:

24 Insulinedosering (U/kg)
Insulinedosering en frequentie Merendeel van de patienten injecteert insuline detemir tweemaal daags Waarvan 80% binnen 12 weken 120 100 Percentage (%) 100 80 60 55 40 45 20 glargine 1dd detemir 1dd detemir 2dd 0,44 0,78 1,00 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 glargine 1dd detemir 1dd detemir 2dd Insulinedosering (U/kg) Na 1 jaar is de gemiddelde dosering insuline detemir 1,5x de dosering insuline glargine Van de patiënten in de insuline detemir groep voltooide 45% de studie op een eenmaal daags regime, terwijl het merendeel van de patiënten (55%) een tweede injectie insuline detemir in de ochtend nodig had. Van deze patiënten op een tweemaal daags insuline detemir regime moest het merendeel (80%) binnen 12 weken over naar een tweemaal daagse doseringsfrequentie. Na 52 weken was de gemiddelde dagdosering van insuline detemir 0,78 eenheden/kg voor patiënten op een eenmaal daags regime en 1,00 eenheden/kg voor patiënten op een tweemaal daags regime. De gemiddelde dagdosering insuline glargine was ongeveer anderhalf keer zo laag, met 0,44 eenheden/kg. Rosenstock et al. Diabetologia 2008; 51: Rosenstock et al. Diabetologia 2008; 51:

25 Glycemische controle Detemir Glargine 12 10 8 6 4
Plasma glucose (mmol/L) Ontbijt + 90 min Lunch +90 min Diner Bedtijd 2:00h 4:00h volgende dag Detemir Glargine Tijd per dag Na 52 weken was het HbA1c percentage gelijk tussen de groepen: Insuline glargine  7,1% Insuline detemir  7,2% De kans op hypoglycemieën was laag en vergelijkbaar in beide groepen Geen verschil in inter-individuele variabiliteit Insuline glargine  100% 1dd; insuline detemir 45% 1dd Beide groepen behaalden na 52 weken een HbA1c reductie van 1,5%. Het HbA1c in de insuline glargine groep was aan het eind van de studieperiode 7,1%, in de insuline detemir groep 7,2%, waarmee ‘non-inferiority’ voor insuline detemir ten opzichte van insuline glargine kon worden aangetoond. Ook de zelfgemeten plasmaglucoseprofielen gedurende de laatste week van de behandelperiode waren vergelijkbaar voor beide groepen, ongeacht het behandelregime. Het risico op een hypoglycemie was laag en vergelijkbaar voor insuline glargine en insuline detemir (6,2 respectievelijk 5,8 episodes per patiëntjaar voor alle hypoglycemieën en 1,3 episodes per patiëntjaar voor nachtelijke hypoglycemieën). Er was geen verschil in intra-individuele variabiliteit in nuchter plasmaglucose, noch in pre-diner plasmaglucose voor gebruikers van insuline glargine en insuline detemir. Rosenstock et al. Diabetologia 2008; 51: Rosenstock et al. Diabetologia 2008; 51:

26 Toename lichaamsgewicht (kg)
Gewichtstoename p<0,001 Toename lichaamsgewicht (kg) 5 p<0,001 p<0,012 4 3 2 1 Gemiddelde gewichtstoename van baseline tot einde van de observatieperiode (52 weken) bij patiënten behandeld met eenmaal daags insuline glargine of eenmaal daags (45% van de patiëntengroep) dan wel tweemaal daags (55% van de patiëntengroep) insuline detemir. Beide groepen vertonen een toename in lichaamsgewicht. De toename in lichaamsgewicht was 0,9 kg lager in de insuline detemir groep, p=0,01. Bij het merendeel van de patiënten op insuline determir (55%) is er geen significant verschil in gewichtstoename vergeleken met glargine gebruikers. Rosenstock et al. Diabetologia 2008; 51: detemir 1dd (45%) detemir 2dd (55%) detemir totaal glargine totaal Rosenstock et al. Diabetologia 2008; 51:

27 Injectieplaatsreacties
Bijwerkingen Injectieplaatsreacties Allergische reacties Huidafwijkingen 5 10 15 detemir glargine Aantal patiënten Er bestaan verschillen in ‘adverse events’, mogelijk gerelateerd aan de studiemedicatie, tussen insuline glargine en insuline detemir op het gebied van: Injectieplaatsreacties: 13 patiënten (4,5%) in de insuline detemir groep versus 4 (1,4%) in de insuline glargine groep. Allergische reacties: 3 patiënten in de insuline detemir groep versus 1 patiënt in de insuline glargine groep. Huidafwijkingen (inclusief pruritus en roodheid): 6 patiënten in de insuline detemir groep versus 1 patiënt in de insuline glargine groep. Dit grotere aantal ‘adverse events’ zou een mogelijke verklaring kunnen zijn voor het hogere uitvalspercentage in de insuline detemir groep (21%) versus de insuline glargine groep (13%). Rosenstock et al. Diabetologia 2008; 51: Rosenstock et al. Diabetologia 2008; 51:

28 Na 32 maanden insuline glargine
HbA1c en gewicht in de praktijk Na 32 maanden insuline glargine Baseline 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 HbA1c Gewicht 80 81 82 83 84 85 HbA1c (%) Gewicht (kg) Δ -1,6% (p<0,0001) Δ -0,8 kg (p=0,0012) Observationele studies waarbij de effectiviteit en veiligheid van insulineanalogen worden onderzocht, suggereren dat gewichtstoename bij insulinetherapie in de dagelijkse praktijk een minder ernstig probleem is dan op basis van gecontroleerde klinische studies verwacht zou mogen worden.1,2 In een ‘real life’ studie waarbij insuline glargine werd gestart bij DMT2 patiënten die onvoldoende onder controle waren op bestaande orale bloedglucoseverlagende middelen, werd gedurende 32 maanden de glycemische controle en de gewichtsverandering geregistreerd.1 In deze observatieperiode nam het HbA1c af van 8,6% naar 7,0%, zonder dat dit gepaard ging met een toename van het lichaamsgewicht. Het lichaamsgewicht nam zelf significant af met 0,8 kg.1 Een mogelijke verklaring voor deze bevinding zou kunnen zijn dat initiatie van insuline glargine tot een verbetering van de kwaliteit van leven leidt, met name op het gebied van vermoeidheid.3 Dit zou kunnen resulteren in een toename van de lichamelijke activiteit met een afname van het lichaamsgewicht tot gevolg. Schreiber et al. Diabetes Thechnology & Therapeutics 2008; 10: Meneghini et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9: Fischer et al. Curr Med Res Opin 2004; 20: Schreiber et al. Diabetes Technology & Therapeutics 2008; 10:

29 Conclusies Tijdig intensiveren van therapie is nodig om (het verslechteren van) micro- en macrovasculaire complicaties te helpen voorkomen Bij patiënten met een verhoogd risico is het huidige behandeldoel (HbA1c < 7%) voldoende Toevoegen van basale insuline met een lange werking, zonder pieken, wordt aanbevolen in de ADA/EASD behandelrichtlijnen Gewichtstoename na start insulinetherapie is een normaal fysiologisch proces Er bestaan geen grote verschillen in gewichtstoename tussen de basale insulineanalogen insuline glargine en insuline detemir Insuline glargine en insuline detemir verschillen wel ten aanzien van benodigde insulinedosering en doseringsfrequentie Tijdige intensivering van therapie, voordat micro- en/of macrovasculaire complicaties aanwezig zijn of voordat het HbA1c boven de 8% is, is nodig om (het verslechteren van) complicaties te helpen voorkomen. Bij patiënten met een verhoogd risico (macrovasculaire complicaties reeds aanwezig en/of slechte glycemische controle met een HbA1c > 8%) is het huidige behandeldoel (HbA1c < 7%) voldoende. Toevoegen van basale insuline met een lange werking, zonder pieken, wordt aanbevolen in de ADA/EASD behandelrichtlijnen. Gewichtstoename na start insulinetherapie is een normaal fysiologisch proces. In de dagelijkse praktijk kan deze gewichtstoename mogelijk gecompenseerd worden door een verbeterde kwaliteit van leven en daaraan gerelateerde verminderde vermoeidheid. Er bestaan geen grote verschillen in gewichtstoename tussen de basale insuline-analogen insuline glargine en insuline detemir. Insuline glargine en insuline detemir verschillen wel ten aanzien van benodigde insulinedosering en doseringsfrequentie.